生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公表特許公報(A)_抗ＣＤ１９抗体による多発性硬化症の治療 |
| 出願番号： | 2015500495 |
| 年次： | 2015 |
| IPC分類： | A61K 39/395,A61P 25/00,A61P 43/00,A61K 38/21,A61K 38/00,A61K 31/58,A61K 45/00,A61K 31/52,A61K 31/436,A61K 31/352,A61K 31/519,A61K 31/136,C07K 16/28 |
特許情報キャッシュ
ハーブスト，ロナルド クナッパーツ，フォルカー，アーミン カーター，ローラ，リー ワン，ユ JP 2015515456 公表特許公報(A) 20150528 2015500495 20130311 抗ＣＤ１９抗体による多発性硬化症の治療 メディミューン，エルエルシー 504333972 平木 祐輔 100091096 藤田 節 100118773 新井 栄一 100122389 田中 夏夫 100111741 菊田 尚子 100169971 鶴田 聡子 100194618 ハーブスト，ロナルド クナッパーツ，フォルカー，アーミン カーター，ローラ，リー ワン，ユ US 61/609,704 20120312 A61K 39/395 20060101AFI20150501BHJP A61P 25/00 20060101ALI20150501BHJP A61P 43/00 20060101ALI20150501BHJP A61K 38/21 20060101ALI20150501BHJP A61K 38/00 20060101ALI20150501BHJP A61K 31/58 20060101ALI20150501BHJP A61K 45/00 20060101ALI20150501BHJP A61K 31/52 20060101ALI20150501BHJP A61K 31/436 20060101ALI20150501BHJP A61K 31/352 20060101ALI20150501BHJP A61K 31/519 20060101ALI20150501BHJP A61K 31/136 20060101ALI20150501BHJP C07K 16/28 20060101ALN20150501BHJP JPA61K39/395 DA61P25/00A61P43/00 121A61K39/395 NA61K39/395 CA61K39/395 LA61K37/66 GA61K37/02A61K31/58A61K45/00A61K31/52A61K31/436A61K31/352A61K31/519A61K31/136C07K16/28 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KM,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC US2013030247 20130311 WO2013138244 20130919 52 20140925 4C084 4C085 4C086 4C206 4H045 4C084AA02 4C084AA19 4C084BA04 4C084BA22 4C084BA44 4C084DA11 4C084DA24 4C084MA02 4C084MA17 4C084MA44 4C084MA65 4C084MA66 4C084NA14 4C084ZA021 4C084ZA022 4C084ZC751 4C085AA13 4C085AA14 4C085AA16 4C085AA21 4C085BB36 4C085BB42 4C085DD62 4C085DD84 4C085EE01 4C085GG01 4C085GG02 4C085GG04 4C086AA01 4C086AA02 4C086BA06 4C086CB07 4C086CB09 4C086CB22 4C086DA08 4C086GA02 4C086GA12 4C086MA01 4C086MA02 4C086MA04 4C086NA14 4C086ZA02 4C086ZC75 4C206AA01 4C206AA02 4C206FA31 4C206MA01 4C206MA02 4C206MA04 4C206NA14 4C206ZA02 4C206ZC75 4H045DA76 4H045EA20 多発性硬化症（「ＭＳ」）は、中枢神経系の慢性炎症性疾患である。特徴的な病理学的特徴およびＭＳの診断のための主要な基準としてなお使用されている特徴は、中枢神経系におけるニューロンのミエリン鞘の脱髄である。アメリカにおいて４００，０００人もの人々が、そして、世界中でおよそ１００万人の人々が、ＭＳに冒されている。典型的に、ＭＳは、関連する症状（たとえば様々な形態の神経炎）の周期的なエピソードを伴う再発寛解型疾患（ＲＲＭＳ）として始まる。多くの場合、ＲＲＭＳは、より消耗性の症状をもたらす、より多くのＣＮＳ組織損傷によって特徴付けられる疾患の進行性の過程である二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）に最終的に転じる。しかしながら、１０〜２０％の個人において、疾患は、一次性進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）という進行型の形態で最初に発症する。そのうえ、疾患のよりまれな形態である、進行再発型（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ−ｒｅｌａｐｓｉｎｇ）（ＰＲ）ＭＳがある。 現在の仮説は、Ｔ細胞が、多発性硬化症（ＭＳ）の病因において中心的な役割を果たすという概念を支持しており、これは、最初、Ｔ細胞がＭＳ病変中に存在する主なリンパ球の種類であるという観察に基づくものであった（Ｗｉｎｄｈａｇｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｍｙｅｌｉｎ ｂａｓｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，９１：１−９，１９９８；Ｈａｆｌｅｒ，Ｄ． Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｙｅｌｉｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＴＧＦ−ｂｅｔａ １ ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ，８３５：１２０−１３１，１９９７；Ｌｏｖｅｔｔ−Ｒａｃｋｅ，Ａ． Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｏｆ ｍｙｅｌｉｎ ｂａｓｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｏｎ ＣＤ２８−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｏ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１０１：７２５−７３０，１９９８）。これは、疾患の基本的な特徴であり続けており、多くの観察によって支持されている。たとえば、抗ミエリンＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を持つ活性ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、ＭＳを有する患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中に存在する。そのうえ、Ｔｈ１様サイトカインのレベルの上昇は、ＭＳを有する患者のＣＳＦにおいて検出されており、いくつかの症例における疾患の悪化と相関した（Ｃａｌａｂｒｅｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｅｌｌｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ＣＳＦ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８９：１９８−２０５，１９９８）。 （１）ＭＳ患者のＣＳＦにおける免疫グロブリンレベルの上昇（Ｌｉｎｋ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２５：３２６−３４４，１９７１；Ｌｉｎｋ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｃｌａｓｓ ａｎｄ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ ｔｙｐｅ ｏｆ ｏｌｉｇｏｃｌｏｎａｌ ｂａｎｄｓ ｉｎ ＣＳＦ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ａｇａｒｏｓｅ ｇｅｌ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｆｉｘａｔｉｏｎ． Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ，６（２）：１０７−１１０，１９７９；Ｐｅｒｅｚ，Ｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｂ ｃｅｌｌｓ ｃａｐａｂｌｅ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ＩｇＧ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ ｏｎ ｌｏｃａｌ ＩＬ−６ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０１：４４９−４５２，１９９５）、（２）ＭＳ患者のＣＳＦにおけるオリゴクローナルバンド（Ｌｉｎｋ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｃｌａｓｓ ａｎｄ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ ｔｙｐｅ ｏｆ ｏｌｉｇｏｃｌｏｎａｌ ｂａｎｄｓ ｉｎ ＣＳＦ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ａｇａｒｏｓｅ ｇｅｌ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｆｉｘａｔｉｏｎ． Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ，６（２）：１０７−１１０，１９７９）、（３）ＭＳ患者のＣＳＦにおける抗ミエリン抗体の存在（Ｓｕｎ，Ｊ． Ｈ．，ｅｔ ａｌ，Ｂ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｍｙｅｌｉｎ−ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１４６：１４９０−１４９５，１９９１）、（４）ＭＳ患者のＣＳＦ由来の抗体が、これらの患者における全範囲の組織傷害の一因となり得るという実証（Ｌａｓｓｍａｎｎ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ：ｔｈｅ ｂａｌａｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｇｅｎｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ ｓｉｚｅ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｅｄ ｌｅｓｉｏｎｓ． Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，７５：５６６−５７６，１９８８）、ならびに（５）ＭＳ患者のＣＳＦにおけるＣＤ１９＋Ｂ細胞およびＣＤ１９＋１３８＋形質芽細胞の存在（Ｗｉｎｇｅｓ，ＫＭ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ ｏｆ ｃｌｏｎａｌｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ ｐｌａｓｍａ ｂｌａｓｔｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９２：２２６−２３４，２００７，Ｃｅｐｏｋ Ｓ ｅｔ ａｌ．（２００５）． Ｂｒａｉｎ１２８（Ｐｔ ７）：１６６７−７６）を含めて、Ｂ細胞が、ＭＳ疾患プロセスの発症および永続化に関与し得るという証拠がある。 そのため、個人において、特に疾患状態を有する個人において、形質芽球／形質細胞を含むＢ細胞を標的にすることによって、ＭＳを治療的に処理するために使用されてもよい方法の必要性が存在する。 一態様において、本開示は、多発性硬化症を治療するための方法であって、治療有効量の抗体を、その必要がある対象に対して投与するステップを含み、抗体が、ＣＤ１９抗原に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントである、方法を提供する。 ある実施形態において、多発性硬化症疾患が、再発寛解型（ＲＲ）ＭＳ、一次性進行型（ＰＰ）ＭＳ、二次性進行型（ＳＰ）ＭＳ、再発進行型（ｒｅｌａｐｓｉｎｇ−ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ）（ＲＰ）ＭＳ、および進行再発型（ＰＲ）ＭＳからなる群から選択される。一実施形態において、多発性硬化症疾患が、ＲＲＭＳである。他の実施形態において、多発性硬化症疾患が、ＰＰＭＳ、ＳＰＭＳ、およびＰＲ ＭＳから選択されるＭＳの進行型の形態である。 ある実施形態において、抗体が、ＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨが、配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。 ある実施形態において、抗体が、ＶＨおよびＶＬを含み、ＶＬが、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。 他の実施形態において、ＶＨが、配列番号７のアミノ酸配列を含む。ある実施形態において、ＶＬが、配列番号８のアミノ酸配列を含む。 他の実施形態において、抗体が、Ｆｃ変異体を含み、Ｆｃ変異体が、Ｃ１ｑ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、およびＦｃγＲＩＩＩＡからなる群から選択される１つまたは複数のＦｃリガンドに対して、改変された親和性を有する。ある実施形態において、Ｆｃ変異体が、同等の分子の少なくとも約５分の１の、Ｆｃ受容体ＦｃγＲＩＩＩＡに対する親和性を有し、前記Ｆｃ変異体が、対応する非変異体Ｆｃ分子の約２倍の範囲内の、Ｆｃ受容体ＦｃγＲＩＩＢに対する親和性を有する。 いくつかの実施形態において、抗体が、増強されたＡＤＣＣ活性を有する。 ある実施形態において、多発性硬化症を治療するための方法が、循環Ｂ細胞、血液Ｂ細胞、脾臓Ｂ細胞、辺縁層Ｂ細胞、濾胞Ｂ細胞、腹腔Ｂ細胞、および骨髄Ｂ細胞からなる群から選択されるＢ細胞の枯渇を含む。ある実施形態において、方法が、前駆体Ｂ細胞、早期プロＢ細胞、後期プロＢ細胞、大型プレＢ細胞、小型プレＢ細胞、未成熟Ｂ細胞、成熟Ｂ細胞、抗原刺激Ｂ細胞、形質芽球、および形質細胞からなる群から選択されるＢ細胞の枯渇を含む。 いくつかの実施形態において、枯渇が、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％、Ｂ細胞レベルを低下させる。 他の実施形態において、枯渇が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、または少なくとも１２か月からなる群から選択される期間、存続する。 いくつかの実施形態において、抗体が、細胞傷害性剤に対してコンジュゲートされる。いくつかの実施形態において、抗体が、抗ＣＤ２０、抗ＣＤ５２、または抗ＣＤ２２抗体と同時投与される。いくつかの実施形態において、抗体が、インターフェロン−ベータ、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（商標）、コルチコステロイド、シクロスポリン、カルシニューリン阻害剤、アザチオプリン、Ｒａｐａｍｕｎｅ（商標）、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（商標）、メトトレキサート、またはミトキサントロンと同時投与される。 本開示はまた、ヒトにおける多発性硬化症を治療するための方法であって、ＣＤ１９抗原に結合する複数のモノクローナル抗体を含む組成物を、その必要がある患者に対して投与するステップを含み、抗体の８０〜１００％が、非フコシル化されている（ａｆｕｃｏｓｙｌａｔｅｄ）方法を提供する。 いくつかの実施形態において、抗体が、ＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨが、配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。 他の実施形態において、抗体が、ＶＨおよびＶＬを含み、ＶＬが、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。 他の実施形態において、ＶＨが、配列番号７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＬが、配列番号８のアミノ酸配列を含む。 本開示は、前述の態様および実施形態のいずれかの組み合わせならびに詳細な説明および実施例において述べられる実施形態のいずれかとの組み合わせをすべて企図する。ヒトＣＤ１９トランスジェニック（ｈｕＣＤ１９Ｔｇ）マウス由来の形質細胞上のＣＤ１９の発現を示す図である。オバルブミン（ｏｖａ）免疫化ヒトＣＤ１９トランスジェニック（ｈｕＣＤ１９Ｔｇ）マウスにおける抗体力価および形質細胞数に対する１６Ｃ４−ａＦｕｃの効果を示す図である。１６Ｃ４−ａＦｕｃによるＳＬＥ１ｘｈｕＣＤ１９Ｔｇマウスの治療−血液および組織Ｂ細胞に対する効果を示す図である。１６Ｃ４−ａＦｕｃによるＳＬＥ１ｘｈｕＣＤ１９Ｔｇマウスの治療−血液および組織Ｂ細胞に対する効果を示す図である。１６Ｃ４−ａＦｕｃによるＳＬＥ１ｘｈｕＣＤ１９Ｔｇマウスの治療−脾臓および骨髄形質細胞に対する効果を示す図である。１６Ｃ４−ａＦｕｃによるＳＬＥ１ｘｈｕＣＤ１９Ｔｇマウスの治療−抗ｄｓＤＮＡ自己抗体に対する効果を示す図である。１６Ｃ４−ａＦｕｃによるＳＬＥ１ｘｈｕＣＤ１９Ｔｇマウスの治療−ある期間にわたる血清免疫グロブリンに対する効果を示す図である。１６Ｃ４−ａＦｕｃによるＳＬＥ１ｘｈｕＣＤ１９Ｔｇマウスの治療−血清における自己抗体の低下を示す図である。ＣＤ１９についてポジティブなＣＤ２７＋ＣＤ３８ｈｉｇｈ細胞が、形質細胞表現型を有し、ＩｇＧを分泌することを示す図である（８Ａ：ＦＡＣＳパネル）。ＣＤ１９についてポジティブなＣＤ２７＋ＣＤ３８ｈｉｇｈ細胞が、形質細胞表現型を有し、ＩｇＧを分泌することを示す図である（８Ｂ：形態）。ＣＤ１９についてポジティブなＣＤ２７＋ＣＤ３８ｈｉｇｈ細胞が、形質細胞表現型を有し、ＩｇＧを分泌することを示す図である（８Ｃ：全ＩｇＧ ＥＬＩＳｐｏｔ）。様々なヒト組織におけるＣＤ１９（左のカラム）およびＣＤ２０（右のカラム）表面発現レベルを示す図である。ＢＭ由来のＣＤ１９ネガティブＡＳＣ集団は、ワクチン抗原に対するほとんどの体液性記憶を含有することを示す図である。１６Ｃ４ａｆｕｃ治療後の全血における形質細胞サインの阻害を示す図である（８５日目まで）。ＰＣサインの転写物レベルは、１６Ｃ４ａｆｕｃまたはプラセボによる治療後、３、２９、および８５日目に、全ゲノムアレイによって強皮症患者由来のＷＢにおいて評価した。ＷＢにおけるベースラインと比較した中央倍数変化値を、評価したそれぞれの時点ですべての患者について示す。エラーバーは、中央値絶対偏差である。＊は、ベースラインおよび投与後の値の間の統計的有意差を示す（ｐ＜０．０１；Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定）。１６Ｃ４ａｆｕｃ治療後の皮膚における形質細胞サインの阻害を示す図である。皮膚におけるＰＣサインの転写物レベルは、療法前におよび１６Ｃ４ａｆｕｃまたはプラセボ治療後２９日目にＴａｑＭａｎ ｑＰＣＲによって評価した。倍数変化値は、ハウスキーピング遺伝子の発現レベルを使用して、次いで、ＰＣサインのそれぞれの患者のベースライン発現に対する比較によって計算した。点線は、ベースライン倍数変化値（１にセット）を示す。黒色のバーは、中央値倍数変化値を示す。＊は、ベースラインおよび治療後の値の間の統計的有意差を示す（ｐ＜０．０５）。ＣＰ２００患者由来の血液および皮膚の間の形質細胞サインの合致する阻害を示す図である。記載されるように、血液および皮膚の両方における１６Ｃ４ａｆｕｃ治療後２９日目のＰＣサインについての中央値倍数変化値を計算した。ＣＰ２００に登録された強皮症を有する対象における皮膚（ｙ軸）および全血（ｘ軸）の間のＰＣサインの阻害の相関性散布図を示す。ｒ＝Ｓｐｅａｒｍａｎの順位相関係数。ｐ＜０．０５は、有意な相関性を示す。インビトロ分化ＰＣの１６Ｃ４ａｆｕｃ依存性の死滅を示す図である。Ａ．培養の６．５日後の、非分化またはＰＣ分化条件下のＰＣ（ＣＤ２７ ｈｉｇｈ ＣＤ３８ ｈｉｇｈ）の相対的な欠乏または十分量を示す代表的なデータである。Ｂ．培養の６．５日後の、インビトロ分化ＰＣのＣＤ１９およびＣＤ２０発現。Ｃ．ＡＤＣＣアッセイ後のウェル当たりの生形質細胞の平均数。それぞれの個々のドナーについてグラフ表示し、平均（±Ｓ．Ｄ． 試験条件についてｎ＝６の反復実験および抗体なしコントロールについてｎ＝１０の反復実験）をそれぞれの群について示す。＊＊＊は、抗体なしコントロールとのペアワイズ比較におけるｐ−値≦０．００１を示す。同日に送られた骨髄から新たに単離されたヒト形質細胞の１６Ｃ４ａｆｕｃ依存性の死滅を示す図である。Ａ．Ｂ細胞濃縮後のＰＣ（ＣＤ２７ ｈｉｇｈ ＣＤ３８ ｈｉｇｈ）の同定を示す代表的なデータ。Ｂ．それぞれのドナー由来のＰＣのＣＤ１９およびＣＤ２０発現。Ｃ．ＡＤＣＣアッセイ後のウェル当たりの生形質細胞の平均数。それぞれの個々のドナーについてグラフ表示し、平均（±Ｓ．Ｄ． ｎ＝６の反復実験）をそれぞれの群について示す。＊＊＊は、抗体なしコントロールとのペアワイズ比較におけるｐ−値≦０．００１を示す。ＣＤ１９＋ＣＤ２０−形質芽球および形質細胞が、ＲＲＭＳ患者のＣＳＦにおいて豊富であることを示す結果を示す図である。図１７は、３つの代表的なフローサイトメトリープロットを示す。 本開示は、ヒトＣＤ１９抗原に対して結合する、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＣＤ１９抗体に関する。本開示はまたは、１つまたは複数の以下のものを媒介し得るヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＣＤ１９抗体を含む組成物にも関する。補体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗原依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、およびプログラム細胞死（アポトーシス）。本開示はまた、ヒトＡＤＣＣ、ＣＤＣ、またはアポトーシスを媒介し得る、ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ３ヒトアイソタイプのヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＣＤ１９抗体を含む組成物ならびにＩｇＧ２および／またはＩｇＧ４ヒトアイソタイプのヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＣＤ１９抗体を含む組成物にも関する。本開示は、ＭＳの治療のために、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＣＤ１９抗体を使用するための方法にさらに関する。 「多発性硬化症」は、ミエリンの進行性の破壊によって特徴付けられる中枢神経系の慢性の、多くの場合、身体障害者にしてしまう疾患を指す。上記に議論されるように、ＭＳには４つの国際的に認識されている形態、すなわち一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、および進行再発型多発性硬化症（ＰＲＭＳ）がある。 「再発寛解型多発性硬化症」または「ＲＲＭＳ」は、明らかに特定される疾患再発（増悪としても知られている）によって特徴付けられ、疾患進行がないことによって特徴付けられる、疾患再発の間の回復期間に、完全に回復するまたは後遺症および後遺障害が残る。ＲＲＭＳを特定する要素は、発作の間に安定性の経過を伴う、多様な程度の回復が後続する、神経機能の急性悪化のエピソードである（Ｌｕｂｌｉｎ，Ｆ．Ｄ． ＆ Ｒｅｉｎｇｏｌｄ，Ｓ．Ｃ（１９９６）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（４６）９０７−９１１）。再発は、数日、数週間、または数か月続き得、回復は、遅く緩やかまたはほとんど同時となり得る。ＭＳの症状を示す人々の大部分は、まず、ＲＲＭＳと診断される。より若い時または年をとってから診断されることも知られているが、診断は典型的には彼らが２０代または３０代である時である。男性の２倍の女性が、ＭＳのこの亜型の症状を示す。再発の間に、中枢神経系（ＣＮＳ）の白質領域における神経線維（ニューロン）のまわりの保護的で絶縁性の鞘であるミエリンは、身体自身の免疫系による炎症応答で損傷を受け得る。これは、ＣＮＳのどのエリアが損傷を受けるかにかなり依存して変動する、種々様々の神経症状を引き起こす。再発直後に、炎症応答は消失し、ＣＮＳにおける特殊なタイプのグリア細胞（乏突起膠細胞と呼ばれる）が、再ミエリン化−−軸索のまわりのミエリン鞘が修復され得るプロセスを支援する。寛解を担い得るのはこの再ミエリン化である。ＲＲＭＳを有する患者のおよそ５０％は、疾患発病の１０年以内にＳＰＭＳに転換する。３０年後、この数字は、９０％まで上昇する。どの時点においても、疾患の再発寛解型形態は、ＭＳを有するすべての人々のおよそ５５％を占める。 一次性進行型多発性硬化症またはＰＰＭＳは、時々、安定期に達すること、また、時として神経学的機能において小さな改善が見込まれる、発病から神経機能の容赦ない増悪を伴う疾患進行によって特徴付けられる。ＰＰＭＳにおける本質的な要素は、小さな変動が見込まれるが、はっきりした再発を伴わない、緩やかで、ほとんど絶え間なく悪化する機能である（Ｌｕｂｌｉｎ，Ｆ．Ｄ． ＆ Ｒｅｉｎｇｏｌｄ，Ｓ．Ｃ（１９９６））。ＰＰＭＳは、発病が、ＲＲＭＳよりも、平均して約１０年遅い、典型的に３０代後半または４０代前半であるという点で、男性が女性と同じくらい頻繁に冒されるという点で、ならびに初期の疾患活性が、脳中ではなく、多くの場合、脊髄中であるという点で、ＲＲＭＳおよびＳＰＭＳと異なる。ＰＰＭＳは、多くの場合、脳に移動するが、ＲＲＭＳまたはＳＰＭＳほど、脳のエリアに損傷を受けそうにない。たとえば、ＰＰＭＳを有する人々は、ＲＲＭＳまたはＳＰＭＳを有する人々ほど、認知性の問題を発症しそうにない。ＰＰＭＳは、ＭＲＩスキャンで、炎症（ガドリニウム増強）病変を示す可能性が最も少ないＭＳの亜型であるが、最近の治験は、これらが起こることを実証した（Ｈａｗｋｅｒ Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２００９）。疾患の一次性進行型形態は、多発性硬化症を有するすべての人々の１０〜１５％が冒されている。ＰＰＭＳは、ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ． Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ５０：１２１−７（２００１）における判定基準に従って定義され得る（Ｐｏｌｍａｎ ｅｔ ａｌ． ２０１０ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：２０１０ Ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ ｔｏ ｔｈｅ ＭｃＤｏｎａｌｄ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ＡＮＮ ＮＥＵＲＯＬ ２０１１；６９：２９２−３０２）。本明細書において治療されるＰＰＭＳを有する対象は、普通、ＰＰＭＳについてかなり有力なまたは明確な診断を有する対象である。 「二次性進行型多発性硬化症」または「ＳＰＭＳ」は、時々の再発、小さな寛解、および停滞もしくは安定期の期間を伴うまたは伴わない、進行を伴う初期のＲＲＭＳ疾患経過を経過観察することによって特徴付けられる。ＳＰＭＳは、ほとんどのＳＰＭＳ患者が、最初、本明細書において定義されるようなＲＲ疾患から始まるという点で、ＲＲＭＳの長期的なアウトカムと見なされ得る。しかしながら、一度、再発の間のベースラインが次第に悪化し始めると、患者は、ＲＲＭＳからＳＰＭＳに切り替わった（Ｌｕｂｌｉｎ，Ｆ．Ｄ． ＆ Ｒｅｉｎｇｏｌｄ，Ｓ．Ｃ（１９９６））。ＳＰＭＳを発症する人々は、２〜４０年またはそれ以上、いくらか続いたＲＲＭＳの期間を有していてもよい。疾患の二次性進行型期の発病から、能力障害が、始まり、進行は何人かの個人において、なお、かなり遅くなり得るが、ＲＲＭＳの間よりもずっと速く進む。１０年後、ＲＲＭＳを有する人々の５０％は、ＳＰＭＳを発症するであろう。ＳＰＭＳは、ＲＲＭＳよりも低いレベルの炎症性病変形成と関連する傾向があるが、疾患の全体的な負担は、進行し続ける。どの時点においても、ＳＰＭＳは、多発性硬化症を有するすべての人々のおよそ３０％を占める。 「進行再発型多発性硬化症」は、「ＰＲＭＳ」を指し、明らかな急性再発を伴う、完全な回復；継続的な進行によって特徴付けられる再発の間の期間を伴うまたは伴わない、発病からの進行性の疾患によって特徴付けられる。ＰＲＭＳは、まれであるとはいえ、さらなる臨床経過である（Ｌｕｂｌｉｎ，Ｆ．Ｄ． ＆ Ｒｅｉｎｇｏｌｄ，Ｓ．Ｃ（１９９６）。ＰＲＭＳは、多発性硬化症を有するすべての人々の約５％が冒されている。何人かの神経学者は、ＰＲＭＳが、ＰＰＭＳの異型であると考えており、ＰＲＭＳを有する患者は、ＰＰＭＳを有する患者と同じ予後を有すると多くの場合考えられる。 多発性硬化症はまた、「良性ＭＳ」または「悪性ＭＳ」と定義され得る。良性ＭＳは、患者が、すべての神経系において完全に機能的なままである疾患状態によって定義され得る。典型的に、これは、疾患発病後、約１５年間続き得る。悪性ＭＳは、複数の神経系における深刻な能力障害または疾患発病経過後、比較的短時間で死亡に至る、急速な進行性の経過によって特徴付けられる疾患状態として定義され得る（Ｌｕｂｌｉｎ，Ｆ．Ｄ． ＆ Ｒｅｉｎｇｏｌｄ，Ｓ．Ｃ（１９９６））。 ＭＳは、長い間、Ｔ細胞媒介性の疾患と考えられてきたが、ＭＳにおけるＢ細胞の役割についてますます重要視され、かつ理解されつつある。ＲＲＭＳ患者におけるオープンラベル対照臨床研究において、抗ＣＤ２０ ＭＡｂ（つまりリツキシマブおよびオクレリズマブ）によるＢ細胞の枯渇は、炎症性病変および再発率の有意な減少をもたらした（Ｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｂａｒ−Ｏｒ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｋａｐｐｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。Ｂ細胞を枯渇させるＭＡｂによるこれらの臨床研究において実証された効能は、ＭＳの病因におけるＢ細胞の重要性を確認した。リツキシマブおよびオクレリズマブは、ＣＤ２０を発現するＢ細胞を枯渇させるが、本発明に従う使用のための抗体は、ＣＤ１９を発現するＢ細胞を標的にする。しかしながら、代替の治療について未だ対処されていない臨床上の必要性が残っている。本発明は、多発性硬化症の治療における抗ＣＤ１９抗体の使用を提供する。概念的に、ＣＤ１９が、ＣＤ２０を発現するすべてのＢ細胞上で発現されることを考慮すれば、Ｂ細胞を枯渇させることができる抗ＣＤ１９抗体は、ＭＳの治療について当技術分野において知られている抗ＣＤ２０抗体の利点をすべて有するであろうということが期待されるが、ＣＤ１９のターゲティングは、それがまた、ＣＤ２０を発現しないまたは実質的なレベルのＣＤ２０を発現しないＢ細胞上でも発現されるので、さらなる利点を与えそうである。ＣＤ１９を発現するさら広い範囲のＢ細胞サブセットは、形質芽球および抗体産生の主な供給源であるいくつかの形質細胞を含む、早期段階の前駆細胞および後期段階の分化細胞を含む（Ｄａｌａｋａｓ，２００８；Ｔｅｄｄｅｒ，２００９）。 機構的に、Ｂ細胞が、ＭＳにおける抗体依存性および抗体非依存性の役割の両方を有しているように思われるので、このさらに広い範囲のＢ細胞上でのＣＤ１９の発現は、ＭＳの治療との関連において重要である。これは、ＭＳを有する患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）および中枢神経系（ＣＮＳ）におけるＢ細胞、抗体分泌形質細胞、およびＣＮＳ構成成分に対する自己抗体の観察に基づくものであり、ＭＳ患者の＞９０％が、彼らのＣＳＦ中の免疫グロブリンのオリゴクローナルバンドを有する。そのため、このさらに広い範囲のＢ細胞を標的にすることによって、Ｂ細胞を枯渇させる抗ＣＤ１９抗体は、それがまた、形質芽球およびＭＳにおけるより直接的な抗体産生細胞である形質細胞をも死滅させるので、ＭＳの治療においてより大きな影響を有しそうである。そのうえ、ＣＤ２０−、ＣＤ１９およびＣＤ１３８＋である形質芽球は、ＭＳを有する患者における進行中の活性な炎症に関与する主なエフェクターＢ細胞集団であることが示唆された（Ｃｅｐｏｋ Ｓ ｅｔ ａｌ．（２００５）． Ｂｒａｉｎ１２８（Ｐｔ ７）：１６６７−７６）。 そのうえ、Ｂ細胞は、ＭＳ疾患プロセスの一部として、ＣＮＳにおける抗原提示およびナイーブＣＮＳ反応性Ｔ細胞の初回抗原刺激において役割を果たし得る（Ｓｅｌｌｅｂｊｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。ＣＮＳにおけるＢ細胞の抗原提示細胞機能の証拠は、ＣＮＳ中のＢ細胞および形質細胞が、急速で大規模なＴ細胞媒介性で抗原駆動性のクローン増殖および体細胞超突然変異を受けたことを示す研究に由来する（Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｍｏｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。重要なことには、ＣＤ１９＋ＣＤ２０−短命形質芽球は、ＭＳを有する患者における進行中の活性な炎症に関与する主なエフェクターＢ細胞集団であるとして示唆された（Ｃｅｐｏｋ ｅｔ ａｌ．，２００５）。そのうえ、ＣＮＳ常在性Ｂ細胞もまた、他の破壊性免疫細胞を誘引し、その生存を支持する炎症促進性サイトカインの産生の一因となる。Ｋｒｚｙｓｉｅｋおよび共同研究者（Ｋｒｚｙｓｉｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９９９）は、Ｂ細胞受容体シグナル伝達が、ナイーブ、記憶、および胚中心Ｂ細胞による２つのＴ細胞ケモカイン、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１ａおよびＭＩＰ−１ｂの発現を誘発することを観察した。最近の研究は、ＭＳにおける脳の髄膜および髄膜下の層において観察されるリンパの新生が、隣接する微小環境においてサイトカインおよびケモカインによって駆動されていそうであることを示唆した。Ｃｏｒｃｉｏｎｅおよび共同研究者（Ｃｏｒｃｉｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００４）は、ＭＳ患者のＣＳＦおよびＣＮＳ組織において、リンホトキシン−α、ＣＸＣＬ１２、およびＣＸＣＬ１３を同定した。そのうえ、腫瘍壊死因子ファミリーのＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）の発現は、ＭＳ脳病変において有意にアップレギュレートされている（Ｋｒｕｍｂｈｏｌｚ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＭＳにおけるエプスタインバーウイルスの役割は、議論の余地が残っているが、白質病変において検出可能な潜伏感染Ｂ細胞の報告がある。潜伏タンパク質ＬＭＰ−１およびＬＭＰ−２Ａの発現は、Ｂ細胞の生存および分化を促し、ＭＳにおけるこれらの細胞の調節異常の一因となり、抗体産生ならびにＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞に対する抗原提示を増強することによって疾患プロセスの増幅をもたらし得る（Ｓｅｒａｆｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。 実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ＣＮＳ特異的な免疫応答の生成をもたらす、病気の動物由来のミエリン構成成分または脊髄ホモジネートによる免疫化によって誘発されたＭＳの動物モデルである。ＥＡＥモデルにおいて、抗ＣＤ２０ ＭＡｂによる、活動的な疾患の間のＢ細胞の枯渇は、５０％〜１００％、ＥＡＥ症状を劇的に抑制することが示された（Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｍｏｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。これらのげっ歯動物データは、ヒトミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質誘発性のＥＡＥのマーモセットモデルにおける疾患の臨床症状および病理所見の両方を予防するＢ細胞枯渇によって支持された（Ｋａｐ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。現在、臨床試験からのＣＤ２０ Ｂ細胞枯渇によるヒトについての知識は、ＭＳにおけるＢ細胞の重要性およびアウトカムを改善するためのこれらの細胞を標的にすることの実用性について最良の証拠を提供する（Ｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｂａｒ−Ｏｒ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｋａｐｐｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。 神経障害の再発および寛解または進行の存在または非存在に基づいて、ＭＳ患者は、４つの臨床タイプのうちの１つに分類され得る。一次性進行型（ＰＰ）ＭＳは、「時々の安定期および一時的な小さな改善を伴う、発病からの疾患進行」を示すが、その経過の間に再発も寛解も伴わない。二次性進行型（ＳＰ）ＭＳ患者は、その後重なる再発を伴うまたは伴わない進行性の経過に移行される、再発寛解型（ＲＲ）ＭＳのパターンから始まる。ＰＰ患者は、それらの臨床的、遺伝的、検査、画像処理、および病理学的特徴ならびに治療剤に対する彼らの応答において、ＲＲおよびＳＰ ＭＳを有する患者と異なることが報告されている。ＰＰタイプの発生率が、ＭＳを有する患者の間で８〜３７％であることが報告されている。ＰＰＭＳは、年がいってから年齢（４０歳以降）で示す患者において比較的より一般的であり、男性においてより一般的である。ＰＰ疾患において最も一般的な症状は、慢性進行性ミエロパシーである。病理学的に、ＰＰＭＳは、ＳＰＭＳと比較して、血管周囲細胞浸潤（ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ ｃｕｆｆｉｎｇ）および実質細胞浸潤をそれほど有していない。ＰＰＭＳは、深刻で重度の能力障害の予後を有し、その容赦なく進行性の経過を阻止するまたは遅らせることが証明されている治療的介入はない。 最近の病理学的研究は、形質細胞および形質芽球の役割の可能性ならびにそのようなＣＤ１９ポジティブであるがＣＤ２０ネガティブであるＢ細胞系列由来細胞の役割の可能性に重要な洞察を与える。 Ｆｒｉｓｃｈｅｒの研究（Ｂｒａｉｎ ２００９）において、ＴおよびＢ細胞浸潤物の両方が、脱髄病変の活動性と相関したが、明らかに、形質細胞（ＣＤ１９＋およびＣＤ２０−）浸潤物が、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）および一次性進行型多発性硬化症を有する患者において非常に目立っていた。年齢が一致するコントロールにおいて観察されたレベルまでＴおよびＢ細胞浸潤物が次第に減少した場合でも、これらの形質細胞浸潤物は存続していた。炎症および軸索傷害の間の有意な関連性は、全多発性硬化症集団および多発性硬化症の進行型の形態において見られた。 手短かに言えば、Ｂ細胞およびＭＳの病態生理におけるそれらの役割の理解における進歩は、Ｂ細胞標的療法について強力な論理的根拠を提供し、抗ＣＤ１９は、二次性進行型ＭＳの定着に対するさらなる効果を有し得、ＰＰＭＳに関与するＣＤ１９＋ＣＤ２０−Ｂ細胞を標的にする特有の能力を有し得る。 本開示は、それに罹患する対象における多発性硬化症を治療するための方法であって、ＣＤ１９抗原に対して結合する、有効量のヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＣＤ１９抗体を対象に対して投与するステップを含む方法を提供する。ヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＣＤ１９抗体は、循環Ｂ細胞を枯渇させるのに十分な量で、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、および／またはアポトーシスを媒介してもよい。用語 本開示のさらに詳細な説明を続ける前に、本開示が、特定の組成物またはプロセスステップに限定されず、そのため、変更されてもよいことが理解されたい。本明細書および添付の請求項において使用されるように、文脈が明らかに指示しない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、複数形の指示物を含むことに注意されなければならない。 特に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語はすべて、本開示が関係する当技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。たとえばＣｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ−Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；およびＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、本開示において使用される用語の多くの一般的な辞書を当業者に提供する。 アミノ酸は、それらのよく知られている３文字記号によってまたはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎによって推奨される１文字記号によって本明細書において参照され得る。ヌクレオチドは、同様に、それらのよく認められている単一文字コードによって参照され得る。 本明細書において使用されるように、用語「抗体」（複数可）（免疫グロブリン）は、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの完全な抗体から形成される多重特異性抗体（ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）（たとえば二重特異性抗体）、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ科の動物の抗体、キメラ抗体、単鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、所望の生物学的活性を示す抗体断片、ジスルフィド連結Ｆｖｓ（ｓｄＦｖ）、および抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（たとえば、本開示の抗体に対する抗Ｉｄ抗体を含む）、細胞内抗体、ならびに上記のもののいずれかのエピトープ結合フラグメントを包含する。特に、抗体は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性なフラグメント、つまり抗原結合部位を含有する分子を含む。免疫グロブリン分子は、任意のタイプ（たとえばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）、クラス（たとえばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）、またはサブクラスとすることができる。 天然の抗体は、普通、２つの同一の軽（Ｌ）鎖および２つの同一の重（Ｈ）鎖からなる約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。それぞれの軽鎖は、１つの共有結合性ジスルフィド結合によって重鎖に連結されているが、ジスルフィド連結の数は、様々な免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の間で異なっている。それぞれの重鎖および軽鎖はまた、規則的に間隔が置かれた鎖内ジスルフィドブリッジをも有する。それぞれの重鎖は、一方の末端部に、多くの定常ドメインが後続する可変ドメイン（ＶＨ）を有する。それぞれの軽鎖は、一方の末端部に可変ドメイン（ＶＬ）およびその他方の末端部に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと並び、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと並んでいる。軽鎖は、軽鎖定常領域のアミノ酸配列に基づいてラムダ鎖またはカッパ鎖として分類される。カッパ軽鎖の可変ドメインはまた、ＶＫとして本明細書において示されることがある。用語「可変領域」はまた、重鎖または軽鎖の可変ドメインを示すために使用され得る。特定のアミノ酸残基は、軽鎖および重鎖可変ドメインの間の境界面を形成すると考えられる。そのような抗体は、ヒト、サル、ブタ、ウマ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウスなどを含むが、これらに限定されない任意の哺乳動物に由来してもよい。 用語「可変」は、可変ドメインのある部分が、抗体の間で広範囲に配列が異なり、その特定の抗原に対するそれぞれの特定の抗体の結合特異性を担うという事実を指す。しかしながら、変異性は、抗体の可変ドメインを通して均一に分布しているわけではない。それは、軽鎖および重鎖可変ドメインの両方における相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれるセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＷ）と呼ばれる。天然の重鎖および軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、４つのＦＷ領域を含み、大部分が、β−シート構造を接続し、いくつかの場合、その一部を形成するループを形成する３つのＣＤＲによって接続されるβ−シート立体配置を取っている。それぞれの鎖におけるＣＤＲは、他方の鎖由来のＣＤＲと、ＦＷ領域によってすぐ近くに共に保持されており、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、一般に、抗原結合に直接関係しないが、抗原結合親和性に影響を及ぼし得、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、および／またはアポトーシスへの抗体の参加などのような、様々なエフェクター機能を示し得る。 本明細書において使用される用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均質の抗体の集団から得られる抗体を指す、つまり、集団を含む個々の抗体は、少量で存在し得る可能性のある天然に存在する突然変異を除いて、同一である。モノクローナル抗体は、非常に特異的であり、単一の抗原部位に対して向けられる。さらに、典型的に様々な決定基（エピトープ）に対して向けられる様々な抗体を含む、従来の（ポリクローナル）抗体調製物とは対照的に、それぞれのモノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して向けられる。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の免疫グロブリン産生細胞が混入していないハイブリドーマ細胞によってそれらを合成することができるという点で、有利である。代替の産生方法は、当業者らに知られており、たとえば、モノクローナル抗体は、モノクローナル抗体をコードする重鎖および軽鎖遺伝子により永続的にまたは一時的にトランスフェクトされた細胞によって産生され得る。 用語「キメラ」抗体は、重鎖および／または軽鎖の少なくとも１つの部分が、特定の種に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一でありまたは相同的であり、かつ鎖（複数可）の少なくとも１つの他の部分が、他の種に由来するまたは他の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるまたは相同的である抗体ならびにそれらが所望の生物学的活性を示す限り、そのような抗体のフラグメントを含む（米国特許第４，８１６，５６７号明細書；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４））。本明細書において関心のあるキメラ抗体は、非ヒト霊長動物（たとえばヒヒ、アカゲザル、またはカニクイザルなどのような旧世界ザル）に由来する可変ドメイン抗原結合配列およびヒト定常領域配列を含む「霊長動物化（ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ）」抗体を含む（米国特許第５，６９３，７８０号明細書）。 非ヒト（たとえばマウス）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有するキメラ抗体である。大部分は、ヒト化抗体は、天然のＣＤＲ残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有する、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長動物などのような非ヒト種（ドナー抗体）の対応するＣＤＲ由来の残基と交換されたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの場合において、ヒト免疫グロブリンのＦＷ領域残基は、対応する非ヒト残基と交換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体において見つけられない残基を含んでいてもよい。これらの修飾は、抗体の性能をさらに改良するためになされる。一般に、ヒト化抗体重鎖または軽鎖は、すべてまたは実質的にすべてのＣＤＲが非ヒト免疫グロブリンのものに相当し、すべてまたは実質的にすべてのＦＷがヒト免疫グロブリン配列のものである、実質的にすべての、少なくとも１つまたは複数の可変ドメインを含むであろう。ある実施形態において、ヒト化抗体が、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも１つの部分を含むであろう。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３−３２９（１９８８）；およびＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ． Ｏｐ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｂｉｏｌ．，２：５９３−５９６（１９９２）を参照されたい。 「ヒト抗体」は、ヒトに由来する抗体または抗原のチャレンジに応じて特異的なヒト抗体を産生するように「遺伝子操作された」トランスジェニック生物から得られる抗体とすることができ、当技術分野において知られている任意の方法によって産生することができる。ある技術において、ヒト重鎖および軽鎖遺伝子座の要素は、内因性の重鎖および軽鎖遺伝子座の標的破壊を含有する胚性幹細胞系に由来する生物の株に導入される。トランスジェニック生物は、ヒト抗原に対して特異的なヒト抗体を合成することができ、その生物は、ヒト抗体分泌ハイブリドーマを産生するために使用することができる。ヒト抗体はまた、重鎖および軽鎖が、ヒトＤＮＡの１つまたは複数の供給源に由来するヌクレオチド配列によってコードされる抗体とすることもできる。完全ヒト抗体もまた、遺伝子もしくは染色体トランスフェクション方法およびファージディスプレー技術、またはインビトロ活性化Ｂ細胞によって、構築することができ、これらはすべて、当技術分野において知られている。 用語「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に対して結合する受容体を示すために使用される。一実施形態において、ＦｃＲが、天然配列ヒトＦｃＲである。さらに、ある実施形態において、ＦｃＲが、ＩｇＧ抗体に結合するもの（ガンマ受容体）であり、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、およびＦｃγＲＩＶサブクラスの受容体を含み、これらの受容体の対立遺伝子変異体および選択的スプライス形態を含む。ＦｃγＲＩＩ受容体は、主としてその細胞質内ドメインが異なる同様のアミノ酸配列を有するＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）およびＦｃγＲＩＩＢ（「抑制性受容体」）を含む。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質内ドメインに免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。抑制性受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質内ドメインに免疫受容抑制性チロシンモチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する（Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５：２０３−２３４（１９９７）を参照されたい）。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，９：４５７−９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ，４：２５−３４（１９９４）；およびｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ．，１２６：３３０−４１（１９９５）において概説される。今後同定されるものを含めて、他のＦｃＲが、本明細書において用語「ＦｃＲ」によって包含される。用語はまた、胎児への母のＩｇＧの移動が原因である新生児受容体、ＦｃＲｎをも含む（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１１７：５８７（１９７６）およびＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２４：２４９（１９９４））。 「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」および「ＡＤＣＣ」は、非特異的細胞傷害性細胞（たとえばナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、およびマクロファージ）が、標的細胞上の結合した抗体を認識し、続いて、標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介性反応を指す。一実施形態において、そのような細胞が、ヒト細胞である。あらゆる特定の作用メカニズムに限定されるのを望むものではないが、ＡＤＣＣを媒介するこれらの細胞傷害性細胞は、一般に、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）を発現する。ＡＤＣＣを媒介する主要な細胞、ＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩを発現するのに対して、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、および／またはＦｃγＲＩＶを発現する。造血細胞上でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，９：４５７−９２（１９９１）において概説される。分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号明細書または米国特許第５，８２１，３３７号明細書において記載されるものなどのようなインビトロＡＤＣＣアッセイが実行されてもよい。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞は、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。その代わりにまたはそのうえ、興味のある分子のＡＤＣＣ活性は、インビボにおいて、たとえば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），９５：６５２−６５６（１９９８）において開示されるものなどのような動物モデルにおいて、評価されてもよい。 「エフェクター細胞」は、１つまたは複数のＦｃＲを発現し、エフェクター機能を実行する白血球である。細胞は、少なくともＦｃγＲＩ、ＦＣγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、および／またはＦｃγＲＩＶを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能を実行する。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例は、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞障害性Ｔ細胞、および好中球を含む。 「補体依存性細胞傷害」および「ＣＤＣ」は、補体の存在下における標的細胞の溶解を指す。補体活性化経路は、分子、たとえば、関連する抗原と複合体を形成した抗体に対する補体系の第１の構成成分（Ｃ１ｑ）の結合によって開始される。補体活性化を評価するために、たとえばＧａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０２：１６３において記載されるＣＤＣアッセイが、実行されてもよい。抗ＣＤ１９抗体 本開示は、ヒトＣＤ１９抗原に対して結合する、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＣＤ１９抗体およびそのような抗体を含む組成物に関する。ある実施形態において、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＣＤ１９抗体が、抗原依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介してもよい。他の実施形態において、本開示は、ヒトＡＤＣＣ、ＣＤＣ、および／またはアポトーシスを媒介してもよい、ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ３ヒトアイソタイプのヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＣＤ１９抗体ならびにＩｇＧ２および／またはＩｇＧ４ヒトアイソタイプのヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＣＤ１９抗体を含む組成物に関する。さらなる実施形態において、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＣＤ１９抗体が、抗ＩｇＭ／ＣｐＧ刺激Ｂ細胞増殖を阻害してもよい。 例として、ＣＤ１９に対して特異的に結合する例示的なヒト化抗体が、本明細書において提供される。ある例示的な実施形態において、抗ＣＤ１９抗体が、配列番号１、配列番号２、および配列番号３からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ＶＨを含む。ある実施形態において、ＶＨが、配列番号１のアミノの配列を含むＣＤＲ１配列、配列番号２のアミノの配列を含むＣＤＲ２配列、および配列番号３のアミノの配列を含むＣＤＲ３配列を含む。さらなる実施形態において、抗ＣＤ１９抗体が、配列番号４、配列番号５、および配列番号６からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ＶＬを含む。いくつかの実施形態において、ＶＬが、配列番号４のアミノの配列を含むＣＤＲ１配列、配列番号５のアミノの配列を含むＣＤＲ２配列、および配列番号６のアミノの配列を含むＣＤＲ３配列を含む。 いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１９抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。 ある例示的な実施形態において、抗ＣＤ１９抗体が、配列番号９、配列番号１０、および配列番号１１からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ＶＨを含む。ある実施形態において、ＶＨが、配列番号９のアミノの配列を含むＣＤＲ１配列、配列番号１０のアミノの配列を含むＣＤＲ２配列、および配列番号１１のアミノの配列を含むＣＤＲ３配列を含む。さらなる実施形態において、抗ＣＤ１９抗体が、配列番号１２、配列番号１３、および配列番号１４からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ＶＬを含む。いくつかの実施形態において、ＶＬが、配列番号１２のアミノの配列を含むＣＤＲ１配列、配列番号１３のアミノの配列を含むＣＤＲ２配列、および配列番号１４のアミノの配列を含むＣＤＲ３配列を含む。 いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１９抗体が、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。変異体Ｆｃ領域 Ｆｃ領域の変異体（たとえばアミノ酸置換および／または追加および／または欠失）が、抗体のエフェクター機能を増強しまたは小さくし（たとえば米国特許第５，６２４，８２１号明細書；米国特許第５，８８５，５７３号明細書；米国特許第６，５３８，１２４号明細書；米国特許第７，３１７，０９１号明細書；米国特許第５，６４８，２６０号明細書；米国特許第６，５３８，１２４号明細書；国際公開第０３／０７４６７９号パンフレット；国際公開第０４／０２９２０７号パンフレット；国際公開第０４／０９９２４９号パンフレット；国際公開第９９／５８５７２号パンフレット；米国特許出願公開第２００６／０１３４１０５号明細書；米国特許出願公開第２００４／０１３２１０１号明細書；米国特許出願公開第２００６／０００８８８３号明細書を参照されたい）、抗体の薬物動態学的特性（たとえば半減期）を改変し得る（米国特許第６，２７７，３７５号明細書および米国特許第７，０８３，７８４号明細書を参照されたい）ことが知られている。したがって、ある実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体が、抗体の機能的および／または薬物動態学的特性を変化させるために、１つまたは複数の改変が、Ｆｃ領域においてなされた改変Ｆｃ領域を含む（本明細書において「変異体Ｆｃ領域」とも呼ばれる）。そのような改変は、Ｃ１ｑ結合および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）またはＩｇＧに対するＦｃγＲ結合および抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）または抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）の減少または増加をもたらし得る。本開示は、エフェクター機能を微調整するために変化がなされ、所望のエフェクター機能を提供する変異体Ｆｃ領域を有する、本明細書において記載される抗体を包含する。したがって、本開示のある実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体が、変異体Ｆｃ領域（つまり下記に議論されるように改変されたＦｃ領域）を含む。変異体Ｆｃ領域を含む本開示の抗ＣＤ１９抗体はまた、本明細書で「Ｆｃ変異体抗体」とも呼ばれる。本明細書において使用されるように、天然は、未修飾親配列を指し、天然のＦｃ領域を含む抗体は、「天然のＦｃ抗体」と本明細書において呼ばれる。Ｆｃ変異体抗体は、当業者によく知られている多数の方法によって生成することができる。非限定的な例は、抗体コード領域を単離すること（たとえばハイブリドーマから）および単離された抗体コード領域のＦｃ領域において１つまたは複数の所望される置換をなすことを含む。その代わりに、抗ＣＤ１９抗体の抗原結合部分（たとえば可変領域）は、変異体Ｆｃ領域をコードするベクターの中にサブクローニングされてもよい。ある実施形態において、変異体Ｆｃ領域が、天然のＦｃ領域と比較して、エフェクター機能を誘発する同様のレベルを示す。他の実施形態において、変異体Ｆｃ領域が、天然のＦｃと比較して、エフェクター機能のより高度な誘発を示す。変異体Ｆｃ領域のいくつかの特定の実施形態は、本明細書において詳述される。エフェクター機能を測定するための方法は、当技術分野においてよく知られている。 本明細書において使用されるＦｃ領域が、第１の定常領域免疫グロブリンドメイン以外の抗体の定常領域を含むポリペプチドを含むことが理解される。したがって、Ｆｃは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＧの最後の２つの定常領域免疫グロブリンドメインならびにＩｇＥおよびＩｇＭの最後の３つの定常領域免疫グロブリンドメインならびにこれらのドメインに対してＮ−末端の可動性のヒンジを指す。ＩｇＡおよびＩｇＭについては、Ｆｃは、Ｊ鎖を含んでいてもよい。ＩｇＧについては、Ｆｃは、免疫グロブリンドメインＣガンマ２およびＣガンマ３（Ｃγ２およびＣγ３）ならびにＣガンマ１（Ｃγ１）およびＣガンマ２（Ｃγ２）の間のヒンジを含む。Ｆｃ領域の境界は変更されてもよいが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、そのカルボキシル末端に対して残基Ｃ２２６またはＰ２３０を含むよう普通定義され、そのナンバリングは、Ｋａｂａｔにおいて述べられるＥＵインデックスに従う。Ｆｃは、独立してこの領域を指してもよいまたは抗体、抗体フラグメント、もしくはＦｃ融合タンパク質との関連においてこの領域を指してもよい。多型は、ＥＵインデックスによってナンバリングされる位置２７０、２７２、３１２、３１５、３５６、および３５８を含むが、これらに限定されない、多くの様々なＦｃ位置で観察されており、したがって、提示される配列および先行技術における配列の間のわずかな差異が存在してもよい。 本開示は、同等の分子（たとえば野生型Ｆｃ配列を有する分子または非変異体Ｆｃ配列を有する分子）に比べて、Ｆｃリガンド（たとえばＦｃ受容体、Ｃ１ｑ）に対する結合特性が改変されたＦｃ変異体タンパク質を包含する。結合特性の例は、結合特異性、平衡解離定数（ＫＤ）、解離および結合速度（それぞれｋｏｆｆおよびｋｏｎ）、結合親和性、ならびに／または結合活性を含むが、これらに限定されない。低いＫＤを有する結合分子（たとえば抗体などのようなＦｃ変異体タンパク質）が、高度なＫＤを有する結合分子より好ましいものとなり得ることが一般に理解される。しかしながら、いくつかの場合において、ｋｏｎまたはｋｏｆｆの値は、ＫＤの値よりも重要となり得る。当業者は、どの動態学的パラメーターが所定の抗体の適用に非常に重要であるかを決定することができる。 Ｆｃドメインのそのリガンドに対する親和性および結合特性は、平衡法（たとえば酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）もしくはラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ））を含むが、これらに限定されない、Ｆｃ−ＦｃγＲ相互作用、つまり、ＦｃγＲに対するＦｃ領域の特異的な結合または反応速度（たとえばＢＩＡＣＯＲＥ（商標）ＴＭ分析）を決定するための、当技術分野において知られている様々なインビトロアッセイ方法（生化学または免疫学ベースのアッセイ）ならびに間接的結合アッセイ、競合的阻害アッセイ、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）、ゲル電気泳動、およびクロマトグラフィー（たとえばゲルろ過）などのような他の方法によって、決定され得る。これらのおよび他の方法は、検査されている１つもしくは複数の構成成分上の標識を利用してもよいおよび／または発色性、蛍光、発光性、もしくはアイソトープ標識を含むが、これらに限定されない様々な検出方法を用いてもよい。結合親和性および反応速度についての詳細な説明は、抗体免疫原相互作用に着目するＰａｕｌ，Ｗ． Ｅ．，ｅｄ．，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９９９）において見つけることができる。 いくつかの実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、同等の分子に比べて、１つまたは複数のＦｃリガンドに対する結合が増強している。他の実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、同等の分子よりも、少なくとも２倍または少なくとも３倍または少なくとも５倍または少なくとも７倍または少なくとも１０倍または少なくとも２０倍または少なくとも３０倍または少なくとも４０倍または少なくとも５０倍または少なくとも６０倍または少なくとも７０倍または少なくとも８０倍または少なくとも９０倍または少なくとも１００倍または少なくとも２００倍大きな、Ｆｃリガンドに対する親和性を有する。特定の実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、Ｆｃ受容体に対する結合が増強している。他の特定の実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、Ｆｃ受容体ＦｃγＲＩＩＩＡに対する結合が増強している。さらに特定の実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、Ｆｃ受容体ＦｃγＲＩＩＢに対する結合が増強している。他の特定の実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、Ｆｃ受容体ＦｃＲｎに対する結合が増強している。他の特定の実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、同等の分子に比べて、Ｃ１ｑに対する結合が増強している。 いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体が、変異体Ｆｃドメインを含み、前記変異体Ｆｃドメインが、同等の非変異体Ｆｃドメインに比べて、Ｆｃガンマ受容体ＩＩＢに対する結合親和性が増強している。さらなる実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体が、変異体Ｆｃドメインを含み、前記変異体Ｆｃドメインが、同等の非変異体Ｆｃドメインよりも、少なくとも２倍または少なくとも３倍または少なくとも５倍または少なくとも７倍または少なくとも１０倍または少なくとも２０倍または少なくとも３０倍または少なくとも４０倍または少なくとも５０倍または少なくとも６０倍または少なくとも７０倍または少なくとも８０倍または少なくとも９０倍または少なくとも１００倍または少なくとも２００倍大きな、Ｆｃガンマ受容体ＩＩＢに対する親和性を有する。 いくつかの実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、同等の分子に比べて、１つまたは複数のＦｃリガンドに対する結合が低下している。他の実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、同等の分子の、少なくとも２分の１または少なくとも３分の１または少なくとも５分の１または少なくとも７分の１または少なくとも１０分の１または少なくとも２０分の１または少なくとも３０分の１または少なくとも４０分の１または少なくとも５０分の１または少なくとも６０分の１または少なくとも７０分の１または少なくとも８０分の１または少なくとも９０分の１または少なくとも１００分の１または少なくとも２００分の１の、Ｆｃリガンドに対する親和性を有する。特定の実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、Ｆｃ受容体に対する結合が低下している。他の特定の実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、Ｆｃ受容体ＦｃγＲＩＩＩＡに対する結合が低下している。さらなる特定の実施形態において、本明細書において記載されるＦｃ変異体が、同等の分子の少なくとも約５分の１の、Ｆｃ受容体ＦｃγＲＩＩＩＡに対する親和性を有し、前記Ｆｃ変異体が、同等の分子の約２倍の範囲内の、Ｆｃ受容体ＦｃγＲＩＩＢに対する親和性を有する。他の特定の実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、Ｆｃ受容体ＦｃＲｎに対する結合が低下している。他の特定の実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、同等の分子に比べて、Ｃ１ｑに対する結合が低下している。 ＡＤＣＣによる標的細胞の溶解を媒介するための任意の特定のＦｃ変異体タンパク質の能力は、アッセイすることができる。ＡＤＣＣ活性を評価するために、関心のあるＦｃ変異体タンパク質は、抗原抗体複合体によって活性化され得る免疫エフェクター細胞と組み合わせて標的細胞に追加され、標的細胞の細胞溶解がもたらされる。細胞溶解は、溶解された細胞からの標識（たとえば放射性基質、蛍光色素、または天然の細胞内タンパク質）の放出によって一般に検出される。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞は、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。インビトロＡＤＣＣアッセイの特定の例は、Ｗｉｓｅｃａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８５ ７９：２７７−２８２；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １６６：１３５１−１３６１；Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２５８：１８３−１９１；Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９９５ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １８４：２９−３８において記載される。興味のあるＦｃ変異体タンパク質のＡＤＣＣ活性はまた、インビボにおいて、たとえば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９５：６５２−６５６において開示されるものなどのような動物モデルにおいて、評価されてもよい。 いくつかの実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、同等の分子に比べて、ＡＤＣＣ活性が増強されている。特定の実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、同等の分子よりも、少なくとも２倍または少なくとも３倍または少なくとも５倍または少なくとも１０倍または少なくとも５０倍または少なくとも１００倍大きなＡＤＣＣ活性を有する。他の特定の実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、Ｆｃ受容体ＦｃγＲＩＩＩＡに対する結合が増強しており、同等の分子に比べてＡＤＣＣ活性が増強している。他の実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、同等の分子に比べて、ＡＤＣＣ活性の増強および血清半減期の増強の両方を有する。 いくつかの実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、同等の分子に比べて、ＡＤＣＣ活性が低下している。特定の実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、同等の分子の、少なくとも２分の１または少なくとも３分の１または少なくとも５分の１または少なくとも１０分の１または少なくとも５０分の１または少なくとも１００分の１のＡＤＣＣ活性を有する。他の特定の実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、Ｆｃ受容体ＦｃγＲＩＩＩＡに対する結合が低下しており、同等の分子に比べてＡＤＣＣ活性が低下している。他の実施形態において、Ｆｃ変異体タンパク質が、同等の分子に比べて、ＡＤＣＣ活性の低下および血清半減期の低下の両方を有する。 いくつかの実施形態において、本開示が、Ｆｃ変異体を提供し、Ｆｃ領域が、Ｋａｂａｔにおいて述べられるＥＵインデックスによってナンバリングされる２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４３、２４４、２４５、２４７、２５１、２５２、２５４、２５５、２５６、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７９、２８０、２８４、２９２、２９６、２９７、２９８、２９９、３０５、３１３、３１６、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３９、３４１、３４３、３７０、３７３、３７８、３９２、４１６、４１９、４２１、４４０、および４４３からなる群から選択される１つまたは複数の位置に、天然に存在しないアミノ酸残基を含む。任意選択で、Ｆｃ領域は、当業者に知られているさらなるおよび／または代替の位置に、天然に存在しないアミノ酸残基を含んでいてもよい（たとえば米国特許第５，６２４，８２１号明細書；米国特許第６，２７７，３７５号明細書；米国特許第６，７３７，０５６号明細書；国際公開第０１／５８９５７号パンフレット；国際公開第０２／０６９１９号パンフレット；国際公開第０４／０１６７５０号パンフレット；国際公開第０４／０２９２０７号パンフレット；国際公開第０４／０３５７５２号パンフレット；国際公開第０４／０７４４５５号パンフレット；国際公開第０４／０９９２４９号パンフレット；国際公開第０４／０６３３５１号パンフレット；国際公開第０５／０７０９６３号パンフレット；国際公開第０５／０４０２１７号パンフレット、国際公開第０５／０９２９２５号パンフレット、および国際公開第０６／０２０１１４号パンフレットを参照されたい）。 ある実施形態において、本開示が、Ｆｃ変異体を提供し、Ｆｃ領域が、Ｋａｂａｔにおいて述べられるＥＵインデックスによってナンバリングされる２３４Ｄ、２３４Ｅ、２３４Ｎ、２３４Ｑ、２３４Ｔ、２３４Ｈ、２３４Ｙ、２３４Ｉ、２３４Ｖ、２３４Ｆ、２３５Ａ、２３５Ｄ、２３５Ｒ、２３５Ｗ、２３５Ｐ、２３５Ｓ、２３５Ｎ、２３５Ｑ、２３５Ｔ、２３５Ｈ、２３５Ｙ、２３５Ｉ、２３５Ｖ、２３５Ｆ、２３６Ｅ、２３９Ｄ、２３９Ｅ、２３９Ｎ、２３９Ｑ、２３９Ｆ、２３９Ｔ、２３９Ｈ、２３９Ｙ、２４０Ｉ、２４０Ａ、２４０Ｔ、２４０Ｍ、２４１Ｗ、２４１Ｌ、２４１Ｙ、２４１Ｅ、２４１Ｒ、２４３Ｗ、２４３Ｌ、２４３Ｙ、２４３Ｒ、２４３Ｑ、２４４Ｈ、２４５Ａ、２４７Ｌ、２４７Ｖ、２４７Ｇ、２５１Ｆ、２５２Ｙ、２５４Ｔ、２５５Ｌ、２５６Ｅ、２５６Ｍ、２６２Ｉ、２６２Ａ、２６２Ｔ、２６２Ｅ、２６３Ｉ、２６３Ａ、２６３Ｔ、２６３Ｍ、２６４Ｌ、２６４Ｉ、２６４Ｗ、２６４Ｔ、２６４Ｒ、２６４Ｆ、２６４Ｍ、２６４Ｙ、２６４Ｅ、２６５Ｇ、２６５Ｎ、２６５Ｑ、２６５Ｙ、２６５Ｆ、２６５Ｖ、２６５Ｉ、２６５Ｌ、２６５Ｈ、２６５Ｔ、２６６Ｉ、２６６Ａ、２６６Ｔ、２６６Ｍ、２６７Ｑ、２６７Ｌ、２６８Ｅ、２６９Ｈ、２６９Ｙ、２６９Ｆ、２６９Ｒ、２７０Ｅ、２８０Ａ、２８４Ｍ、２９２Ｐ、２９２Ｌ、２９６Ｅ、２９６Ｑ、２９６Ｄ、２９６Ｎ、２９６Ｓ、２９６Ｔ、２９６Ｌ、２９６Ｉ、２９６Ｈ、２６９Ｇ、２９７Ｓ、２９７Ｄ、２９７Ｅ、２９８Ｈ、２９８Ｉ、２９８Ｔ、２９８Ｆ、２９９Ｉ、２９９Ｌ、２９９Ａ、２９９Ｓ、２９９Ｖ、２９９Ｈ、２９９Ｆ、２９９Ｅ、３０５Ｉ、３１３Ｆ、３１６Ｄ、３２５Ｑ、３２５Ｌ、３２５Ｉ、３２５Ｄ、３２５Ｅ、３２５Ａ、３２５Ｔ、３２５Ｖ、３２５Ｈ、３２７Ｇ、３２７Ｗ、３２７Ｎ、３２７Ｌ、３２８Ｓ、３２８Ｍ、３２８Ｄ、３２８Ｅ、３２８Ｎ、３２８Ｑ、３２８Ｆ、３２８Ｉ、３２８Ｖ、３２８Ｔ、３２８Ｈ、３２８Ａ、３２９Ｆ、３２９Ｈ、３２９Ｑ、３３０Ｋ、３３０Ｇ、３３０Ｔ、３３０Ｃ、３３０Ｌ、３３０Ｙ、３３０Ｖ、３３０Ｉ、３３０Ｆ、３３０Ｒ、３３０Ｈ、３３１Ｇ、３３１Ａ、３３１Ｌ、３３１Ｍ、３３１Ｆ、３３１Ｗ、３３１Ｋ、３３１Ｑ、３３１Ｅ、３３１Ｓ、３３１Ｖ、３３１Ｉ、３３１Ｃ、３３１Ｙ、３３１Ｈ、３３１Ｒ、３３１Ｎ、３３１Ｄ、３３１Ｔ、３３２Ｄ、３３２Ｓ、３３２Ｗ、３３２Ｆ、３３２Ｅ、３３２Ｎ、３３２Ｑ、３３２Ｔ、３３２Ｈ、３３２Ｙ、３３２Ａ、３３９Ｔ、３７０Ｅ、３７０Ｎ、３７８Ｄ、３９２Ｔ、３９６Ｌ、４１６Ｇ、４１９Ｈ、４２１Ｋ、４４０Ｙ、および４３４Ｗからなる群から選択される、少なくとも１つの天然に存在しないアミノ酸残基を含む。任意選択で、Ｆｃ領域は、当業者に知られている、さらなるおよび／または代替の天然に存在しないアミノ酸残基を含んでいてもよい（たとえば米国特許第５，６２４，８２１号明細書；米国特許第６，２７７，３７５号明細書；米国特許第６，７３７，０５６号明細書；国際公開第０１／５８９５７号パンフレット；国際公開第０２／０６９１９号パンフレット；国際公開第０４／０１６７５０号パンフレット；国際公開第０４／０２９２０７号パンフレット；国際公開第０４／０３５７５２号パンフレット、および国際公開第０５／０４０２１７号パンフレットを参照されたい）。抗体のグリコシル化 抗体を含む多くのポリペプチドは、オリゴ糖によるグリコシル化などのような、炭水化物成分を伴う様々な翻訳後修飾にかけられる。グリコシル化に影響を及ぼし得るいくつかの因子がある。種、組織、および細胞型はすべて、グリコシル化が起こる点で重要であることが示された。そのうえ、細胞外環境は、血清濃度などのような培養条件の改変を通して、グリコシル化に対して直接的な効果を有し得る（Ｌｉｆｅｌｙ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ ５（８）：８１３−８２２）。 抗体はすべて、重鎖の定常領域における保存された位置に炭水化物を含有する。それぞれの抗体アイソタイプは、別個の様々なＮ結合型炭水化物構造を有する。ＩｇＧは、ＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に単一のＮ結合型二分岐炭水化物を有する。血清由来またはハイブリドーマもしくは遺伝子操作された細胞においてエクスビボにおいて産生されたＩｇＧについて、ＩｇＧは、Ａｓｎ２９７連結炭水化物に関して異質性である（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ． １６３：５９−７６；Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ １５：２６−３２、共に、参照によって全体が組み込まれる）。ヒトＩｇＧについて、コアオリゴ糖は、通常、様々な数の外側の残基と共に、ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃからなる。 本開示の炭水化物成分は、オリゴ糖の説明のためによく使用される命名法を基準として記載する。この命名法を使用する炭水化物化学についての概説は、全体が参照によって組み込まれるＨｕｂｂａｒｄ ｅｔ ａｌ． １９８１，Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ５０：５５５−５８３において見つけられる。この命名法は、たとえば、マンノースを示すＭａｎ；２−Ｎアセチルグルコサミンを示すＧｌｃＮＡｃ；ガラクトースを示すＧａｌ；フコースについてのＦｕｃ；およびグルコースを示すＧｌｃを含む。シアル酸は、略記法、５−Ｎ−アセチルノイラミン酸についてのＮｅｕＮＡｃおよび５−グルコイルノイラミンについてのＮｅｕＮＧｃによって記載される。 本開示は、修飾グリコフォームまたは遺伝子操作グリコフォームを含む抗体を企図する。本明細書において使用される「修飾グリコフォーム」または「遺伝子操作グリコフォーム」によって、タンパク質、たとえば抗体に共有結合された炭水化物組成物を意味し、前記炭水化物組成物が、親タンパク質と化学的に異なる。遺伝子操作グリコフォームは、ＦｃγＲ媒介性のエフェクター機能を増強するまたは低下させることを含むが、これらに限定されない、様々な目的に有用であり得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗体が、Ｆｃ領域に共有結合されるフコシル化オリゴ糖のレベルを低下させるように修飾される。Ｆｃ領域に共有結合されるフコシル化オリゴ糖のレベルが低下した抗体は、ＡＤＣＣ活性が増加していることが実証された。 修飾グリコフォームを生成するための様々な方法が、当技術分野においてよく知られている（Ｓｈｉｎｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７８：３４６６−３４７３）；（国際公開第０１／２９２４６Ａ１号パンフレット；国際公開第０２／３１１４０Ａ１号パンフレット；国際公開第０２／３０９５４Ａ１号パンフレット）；Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ８７（５）：６１４−６２１；（Ｐｏｔｅｌｌｉｇｅｎｔ（商標）技術［Ｂｉｏｗａ，Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．］；すべて、参照によって明確に組み込まれる）。これらの技術は、たとえば、遺伝子操作された、様々な生物または細胞系または他（たとえばＬｅｃ−１３ ＣＨＯ細胞もしくはラットハイブリドーマＹＢ２／０細胞）においてＩｇＧを発現することによってまたはグリコシル化経路に関与する酵素（たとえば、ＦＵＴ８［α１，６−フコシルトランスフェラーゼ］を調節することによって、Ｆｃ領域に共有結合されるフコシル化オリゴ糖のレベルをコントロールする。 本開示は、Ｆｃ領域を有する、複数のグリコシル化モノクローナル抗ＣＤ１９抗体を含む組成物を提供し、グリコシル化抗ＣＤ１９抗体の約５１〜１００％が、ＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に非フコシル化コア炭水化物構造、たとえば、フコースを欠くコア炭水化物構造を含む。いくつかの実施形態において、グリコシル化抗体の約８０〜１００％または約９０〜９９％または約１００％が、ＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に非フコシル化コア炭水化物構造を含む。 前述のものは、本開示の方法で使用される抗ＣＤ１９抗体の例である。さらなる例示的な抗体は、米国特許出願公開第２００８−０１３８３３６号明細書において提供され、その開示は、参照によってこれによってその全体が組み込まれる。 本明細書において記載される抗ＣＤ１９抗体は、ｈＣＤ１９トランスジェニックマウスモデル系において組換えヒトＣＤ１９分子を発現するＢ細胞を効率的に枯渇させ得る（たとえばＹａｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ． １０２（４２）：１５１７８−８３（２００５）およびＨｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ．，３３５（１）：２１３−２２（２０１０）を参照されたい）。ある実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体が、循環Ｂ細胞、血液Ｂ細胞、脾臓Ｂ細胞、辺縁層Ｂ細胞、濾胞Ｂ細胞、腹腔Ｂ細胞、および／または骨髄Ｂ細胞を枯渇させ得る。ある実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体が、前駆体Ｂ細胞、早期プロＢ細胞、後期プロＢ細胞、大型プレＢ細胞、小型プレＢ細胞、未成熟Ｂ細胞、成熟Ｂ細胞、抗原刺激Ｂ細胞、および／または形質細胞の枯渇を達成し得る。ある実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体によるＢ細胞枯渇が、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１５日、少なくとも２０日、少なくとも２５日、または少なくとも３０日、存続し得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体によるＢ細胞枯渇が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、または少なくとも１０週間、存続し得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体によるＢ細胞枯渇が、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、または少なくとも１２か月、存続し得る。 本明細書において記載される抗ＣＤ１９抗体はまた、ヒト対象におけるＢ細胞を効率的に枯渇させ得る。ある実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体が、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％のＢ細胞枯渇を達成し得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体が、ヒト対象におけるＢ細胞サブセットを枯渇させ得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体が、循環Ｂ細胞、血液Ｂ細胞、脾臓Ｂ細胞、辺縁層Ｂ細胞、濾胞Ｂ細胞、腹腔Ｂ細胞、および／または骨髄Ｂ細胞を枯渇させ得る。ＣＤ１９は、すべての発生段階のＢ細胞の表面上に存在する。そのため、抗ＣＤ１９抗体は、すべての発生段階のＢ細胞を枯渇させ得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体が、前駆体Ｂ細胞、早期プロＢ細胞、後期プロＢ細胞、大型プレＢ細胞、小型プレＢ細胞、未成熟Ｂ細胞、成熟Ｂ細胞、抗原刺激Ｂ細胞、および／または形質細胞の枯渇を達成し得る。Ｂ細胞の枯渇は、長期間、存続し得る。ある実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体によるＢ細胞枯渇が、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１５日、少なくとも２０日、少なくとも２５日、または少なくとも３０日、存続し得る。ある実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体によるＢ細胞枯渇が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、または少なくとも１０週間、存続し得る。ある実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体によるＢ細胞枯渇が、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、または少なくとも１２か月、存続し得る。 いくつかの実施形態において、本明細書において記載される抗ＣＤ１９抗体が、循環Ｂ細胞、血液Ｂ細胞、脾臓Ｂ細胞、辺縁層Ｂ細胞、濾胞Ｂ細胞、腹腔Ｂ細胞、骨髄Ｂ細胞、前駆体Ｂ細胞、早期プロＢ細胞、後期プロＢ細胞、大型プレＢ細胞、小型プレＢ細胞、未成熟Ｂ細胞、成熟Ｂ細胞、抗原刺激Ｂ細胞、および／または形質細胞の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％を枯渇させる。 Ｂ細胞の枯渇は、長期間、存続し得る。ある実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体によるＢ細胞枯渇が、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１５日、少なくとも２０日、少なくとも２５日、または少なくとも３０日、存続し得る。他の実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体によるＢ細胞枯渇が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、または少なくとも１０週間、存続し得る。さらなる実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体によるＢ細胞枯渇が、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、または少なくとも１２か月、存続し得る。 ある実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体が、抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＣＤＣ）、および／またはアポトーシスを媒介する。ある実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体が、抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および／またはアポトーシスを媒介する。ある実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体が、抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）が増強されている。ある実施形態において、本発明の抗ＣＤ１９抗体が、増強された抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する変異体Ｆｃ領域を含む。ある実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体が、フコースが還元末端部においてＮ−アセチルグルコサミンに対して結合していない、Ａｓｎ２９７に連結された、複合型Ｎ−グリコシド連結糖鎖を有するＦｃ領域を含み、前記Ｆｃ領域が、増強された抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する。免疫複合体および融合タンパク質 本開示のある態様によれば、治療剤または毒素が、本開示の組成物および方法で使用されるキメラ化、ヒト、またはヒト化抗ＣＤ１９抗体に対してコンジュゲートすることができる。ある実施形態において、これらのコンジュゲートが、融合タンパク質として生成することができる。治療剤および毒素の例は、カリチアマイシンおよびエスペラミシンなどのような分子のエンジインファミリーのメンバーを含むが、これらに限定されない。化学的毒素もまた、デュオカルマイシン（たとえば米国特許第５，７０３，０８０号明細書および米国特許第４，９２３，９９０号明細書を参照されたい）、メトトレキサート、ドキソルビシン、メルファラン、クロラムブチル、ＡＲＡ−Ｃ、ビンデシン、マイトマイシンＣ、シスプラチン、エトポシド、ブレオマイシン、および５−フルオロウラシルからなる群から得ることができる。化学療法剤の例はまた、アドリアマイシン、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）、シクロホスファミド、チオテパ、タキソテール（ドセタキセル）、ブスルファン、サイトキシン（Ｃｙｔｏｘｉｎ）、タキソル、メトトレキサート、シスプラチン、メルファラン、ビンブラスチン、ブレオマイシン、エトポシド、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、カルボプラチン、テニポシド、ダウノマイシン、カルミノマイシン、アミノプテリン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、エスペラミシン（米国特許第４，６７５，１８７号明細書）、メルファラン、および他の関連するナイトロジェンマスタードをも含む。 ある実施形態において、抗ＣＤ１９抗体が、細胞増殖抑制、細胞傷害性、または免疫抑制剤に対してコンジュゲートされ、細胞傷害性剤が、エンジイン、レキシトロプシン（ｌｅｘｉｔｒｏｐｓｉｎ）、デュオカルマイシン、タキサン、プロマイシン、ドラスチン、マイタンシノイド、およびビンカアルカロイドからなる群から選択される。ある、より特定の実施形態において、細胞傷害性剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ＣＣ−１０６５、ＳＮ−３８、トポテカン、モルホリノ−ドキソルビシン、リゾキシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、ドラスチン−１０、エキノマイシン、コンブレタスタチン、カリチアマイシン、メイタンシン、ＤＭ−１、オーリスタチンＥ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢ、ＡＥＦＰ、ＭＭＡＥ（米国特許出願第１０／９８３，３４０号明細書）、またはネトロプシンである。 ある実施形態において、本開示の抗ＣＤ１９抗体細胞傷害性剤コンジュゲートの細胞傷害性剤が、抗チューブリン剤である。特定の実施形態において、細胞傷害性剤が、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシン、タキサン、バッカチン誘導体、クリプトフィシン、マイタンシノイド、コンブレタスタチン、およびドラスチンからなる群から選択される。他の実施形態において、細胞傷害性剤が、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ＶＰ−１６、カンプトセシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、ノコダゾール、コルヒチン、コルセミド、エストラムスチン、セマドチン、ディスコデルモリド、メイタンシン、ＤＭ−１、ＡＥＦＰ、オーリスタチンＥ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢ、ＡＥＦＰ、ＭＭＡＥ、またはエリュテロビンである。 ある実施形態において、抗ＣＤ１９抗体が、リンカーを介して細胞傷害性剤に対してコンジュゲートされ、リンカーが、ペプチドリンカーである。他の実施形態において、抗ＣＤ１９抗体が、リンカーを介して細胞傷害性剤に対してコンジュゲートされ、リンカーが、ｖａｌ−ｃｉｔリンカー、ｐｈｅ−ｌｙｓリンカー、ヒドラゾンリンカー、またはジスルフィドリンカーである。 ある実施形態において、抗ＣＤ１９抗体細胞傷害性剤コンジュゲートの抗ＣＤ１９抗体が、リンカーを介して細胞傷害性剤に対してコンジュゲートされ、リンカーが、５．５未満のｐＨで加水分解性となる。特定の実施形態において、リンカーが、５．０未満のｐＨで加水分解可能である。 ある実施形態において、抗ＣＤ１９抗体細胞傷害性剤コンジュゲートの抗ＣＤ１９抗体が、リンカーを介して細胞傷害性剤に対してコンジュゲートされ、リンカーが、プロテアーゼによって切断可能である。特定の実施形態において、プロテアーゼが、リソソームプロテアーゼである。他の実施形態において、プロテアーゼが、とりわけ、膜結合プロテアーゼ、細胞内プロテアーゼ、またはエンドソームプロテアーゼである。 ある実施形態において、抗ＣＤ１９抗体細胞傷害性剤コンジュゲートの細胞傷害性剤が、チロシンキナーゼ阻害剤である。例示的なチロシンキナーゼ阻害剤化合物は、ＡＢＴ−８６９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｓｕｔｅｎｔ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＫＩ−２０２２７（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ）、ＣＹＣ−１０２６８（Ｃｙｔｏｐｉａ）、ＹＭ−３５９４４５（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ）、ＰＬＸ−６４７（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ Ｃｏｒｐ．／Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＪＮＪ−２７３０１９３７（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、およびＧＷ−２５８０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を含む。 他の実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤が、Ｓｙｋ阻害剤である。例示的なＳｙｋ阻害剤は、フォスタマチニブ（Ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤が、Ｌｙｎ阻害剤である。例示的なＬｙｎ阻害剤は、バフェチニブを含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤が、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤である。例示的なＢｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−３２７６５（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）を含むが、これに限定されない。 本開示の免疫複合体において使用することができる他の毒素は、有毒レクチン、リシンなどのような植物毒素、アブリン、モデシン、ボツリヌス、およびジフテリア毒素を含む。もちろん、様々な毒素の組み合わせを、１つの抗体分子にカップルし、それによって、多様な細胞傷害が提供され得る。本開示の併用療法において適切に用いられる例証となる毒素は、リシン、アブリン、リボヌクレアーゼ、ＤＮアーゼ Ｉ、ブドウ球菌エンテロトキシン−Ａ、アメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ゲロニン、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素、およびシュードモナス内毒素である。たとえばＰａｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，４７：６４１（１９８６）およびＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ，４４：４３（１９９４）を参照されたい。使用することができる酵素的に活性な毒素およびそのフラグメントは、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性フラグメント、外毒素Ａ鎖（緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、シナアブラギリタンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ−Ｓ）、ニガウリ阻害剤、クルシン、クロチン、サボンソウ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レストリクトシン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン（ｐｈｅｎｏｍｙｃｉｎ）、エノマイシン（ｅｎｏｍｙｃｉｎ）、ならびにトリコテセンを含む。たとえば、１９９３年１０月２８日に公開された国際公開第９３／２１２３２号パンフレットを参照されたい。 適した毒素および化学療法剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ． １９９５）およびＧｏｏｄｍａｎ Ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，７ｔｈ Ｅｄ．（ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ． １９８５）において記載される。他の適した毒素および／または化学療法剤は、当業者らに知られている。併用療法 本明細書において記載される抗ＣＤ１９免疫療法は、抗ＣＤ２０ ＭＡｂ、抗ＣＤ５２ ＭＡｂ、抗ＣＤ２２抗体、およびＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（Ｃ２Ｂ８；ＲＩＴＵＸＩＭＡＢ（商標）；ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などのような抗ＣＤ２０抗体を含む、他のＢ細胞表面受容体抗体と組み合わせて同時投与されてもよい。 本明細書において記載される抗ＣＤ１９免疫療法は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、および／またはＦｃγＲＩＩＩからなる群から選択されるＦｃ受容体に対して特異的な抗体と組み合わせて同時投与されてもよい。ある実施形態において、本明細書において記載される抗ＣＤ１９免疫療法が、ＦｃγＲＩＩＢに対して特異的な抗体と組み合わせて投与されてもよい。この目的に適した抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体は、米国特許出願公開第２００４１８５０４５号明細書、国際公開第０５０５１９９９Ａ号パンフレット、国際公開第０５０１８６６９号パンフレット、および国際公開第０４０１６７５０号パンフレットにおいて記載される。 ある実施形態において、抗ＣＤ１９および抗ＣＤ２０および／または抗ＣＤ２２ ｍＡｂおよび／または抗ＣＤ５２ ｍＡｂが、任意選択で、同じ医薬組成物中で、任意の適した比で、同時投与することができる。例証するために、抗ＣＤ１９および抗ＣＤ２０抗体の比は、約１０００：１、５００：１、２５０：１、１００：１、９０：１、８０：１、７０：１、６０：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１９：１、１８：１、１７：１、１６：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、１：２０、１：３０、１：４０、１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０、１：１００、１：２５０、１：５００、もしくは１：１０００またはそれ以上の比とすることができる。同様に、抗ＣＤ１９および抗ＣＤ２２抗体の比は、約１０００：１、５００：１、２５０：１、１００：１、９０：１、８０：１、７０：１、６０：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１９：１、１８：１、１７：１、１６：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、１：２０、１：３０、１：４０、１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０、１：１００、１：２５０、１：５００、もしくは１：１０００またはそれ以上の比とすることができる。同じく、抗ＣＤ１９および抗ＣＤ５２抗体の比は、約１０００：１、５００：１、２５０：１、１００：１、９０：１、８０：１、７０：１、６０：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１９：１、１８：１、１７：１、１６：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、１：２０、１：３０、１：４０、１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０、１：１００、１：２５０、１：５００、もしくは１：１０００またはそれ以上の比とすることができる。 本明細書において記載されるＭＳの治療のための抗ＣＤ１９免疫療法はまた、多発性硬化症を治療するのに活性であってもよい１つまたは複数のさらなる薬剤と組み合わせて同時投与されてもよい。これらは、Ａｖｏｎｅｘ（商標）およびＲｅｂｉｆ（商標）などのようなインターフェロン−ベータを含む。多発性硬化症を治療するのに活性であってもよいさらなる薬剤は、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（商標）；プレドニゾンまたはメチルプレドニソロンなどのようなコルチコステロイド；シクロスポリンなどのような免疫抑制剤（またはＰｒｏｇｒａｆ（商標）などのような他のカルシニューリン阻害剤）；アザチオプリン、Ｒａｐａｍｕｎｅ（商標）、およびＣｅｌｌｃｅｐｔ（商標）；メトトレキサートなどのような抗代謝物質；ならびにミトキサントロンなどのような抗腫瘍薬を含む。医薬製剤 抗ＣＤ１９抗体組成物は、薬学的に許容できるキャリヤと共に製剤されてもよい。用語「薬学的に許容できる」は、活性成分の生物学的活性の有効性に干渉しない、１つまたは複数の無毒性の物質を意味する。そのような調製物は、塩、緩衝剤、保存剤、適合性のキャリヤ、および任意選択で他の治療剤を慣例的に含有してもよい。そのような薬学的に許容できる調製物はまた、ヒトへの投与に適した、適合性の固体または液体の増量剤、希釈剤、またはカプセル化物質を慣例的に含有してもよい。医薬中で使用される場合、塩は、薬学的に許容できるものであるべきであるが、薬学的に許容できない塩は、その薬学的に許容できる塩を調製するために、好都合に使用されてもよく、本開示の範囲から除外されない。そのような薬理学的におよび薬学的に許容できる塩は、以下の酸から調製されるものを含むが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、ホウ酸、蟻酸、マロン酸、コハク酸、およびその他同種のもの。また、薬学的に許容できる塩は、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩などのような、アルカリ金属またはアルカリ土類塩として調製することができる。用語「キャリヤ」は、天然または合成の有機または無機材料を示し、活性成分は、適用を容易にするためにこれと組み合わせられる。医薬組成物の構成成分はまた、所望の医薬の効能を実質的に損なう相互作用がないような方法で、互いに、本開示の抗体と混合することができる。 本開示のある態様によれば、抗ＣＤ１９抗体組成物は、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、任意選択の生理学的に許容できるキャリヤ、賦形剤、または安定剤と、所望の程度の純度を有する抗体または免疫複合体を混合することによって、保存のために調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ． Ｅｄ．（１９９９））。許容できるキャリヤ、賦形剤、または安定剤は、用いられる投薬量および濃度で、レシピエントに対して無毒であり、リン酸、クエン酸、および他の有機酸などのようなバッファー；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；保存剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのようなアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０未満の残基）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンなどのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシンなどのようなアミノ酸；単糖、二糖、およびグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのようなキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどのような糖；ナトリウムなどのような塩を形成する対イオン；金属複合体（たとえばＺｎタンパク質複合体）；および／またはＴＷＥＥＮ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのような非イオン性界面活性剤を含む。 抗ＣＤ１９抗体は、非経口、頭蓋内、局所、皮下、腹腔内、肺内、鼻内、および／または病巣内投与を含む、任意の適した手段によって投与されてもよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、または腹腔内を含む。そのうえ、抗体は、たとえば抗体の用量を減少させると共に、パルス注入によって適切に投与されてもよい。好ましくは、抗体は、静脈内に、頭蓋内に、皮下に、または鞘内に、最も好ましくは静脈内にまたは皮下に投与されてもよい。 医薬製剤のいくつかは、 （ａ）１０ｍｇ／ｍｌの濃度でまたは１００ｍｇ（１０ｍＬ）もしくは５００ｍｇ（５０ｍＬ）の使い捨てのバイアルにおいて供給される、抗ＣＤ１９抗体の静脈内（ｉ．ｖ．）投与のための滅菌保存剤なし液体濃縮物。産物は、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、ポリソルベート、および注射用滅菌水を使用するｉ．ｖ．投与のために製剤することができる。たとえば、産物は、９．０ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウム、７．３５ｍｇ／ｍＬクエン酸ナトリウム二水和物、０．７ｍｇ／ｍＬポリソルベート８０、および注射用滅菌水中で製剤することができる。ｐＨは、６．５に調節される。（ｂ）皮下（ｓ．ｃ．）注射のための使い捨てのガラスバイアル中の滅菌凍結乾燥粉末。産物は、スクロース、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩一水和物、Ｌ−ヒスチジン、およびポリソルベート２０と共に製剤することができる。たとえば、それぞれの使い捨てのバイアルは、１５０ｍｇ抗ＣＤ１９抗体、１２３．２ｍｇスクロース、６．８ｍｇ Ｌ−ヒスチジン塩酸塩一水和物、４．３ｍｇ Ｌ−ヒスチジン、および３ｍｇポリソルベート２０を含有することができる。１．３ｍｌ滅菌注射用水による使い捨てのバイアルの還元により、１．２５ｍｌ当たり１２５ｍｇ（１００ｍｇ／ｍｌ）の抗体を送達するための、およそ１．５ｍｌの溶液がもたらされる。（ｃ）静脈内（ｉ．ｖ．）投与のための滅菌保存剤なし凍結乾燥粉末。産物は、α，α−トレハロース二水和物、Ｌ−ヒスチジンＨＣｌ、ヒスチジン、およびポリソルベート２０ ＵＳＰと共に製剤することができる。たとえば、それぞれのバイアルは、４４０ｍｇ抗ＣＤ１９抗体、４００ｍｇ α，α−トレハロース二水和物、９．９ｍｇ Ｌ−ヒスチジンＨＣｌ、６．４ｍｇ Ｌ−ヒスチジン、および１．８ｍｇポリソルベート２０、ＵＳＰを含有することができる。保存剤として１．１％ベンジルアルコールを含有する２０ｍｌの静菌性注射用水（ＢＷＦＩ）、ＵＳＰによる還元により、およそ６のｐＨの、２１ｍｇ／ｍｌ抗体を含有する複数回用量の溶液がもたらされる。（ｄ）抗ＣＤ１９抗体が、スクロース、ポリソルベート、第一リン酸ナトリウム一水和物、および第二リン酸ナトリウム二水和物と共に製剤される静脈内注入のための滅菌凍結乾燥粉末。たとえば、それぞれの使い捨てのバイアルは、１００ｍｇ抗ＣＤ１９抗体、５００ｍｇスクロース、０．５ｍｇポリソルベート８０、２．２ｍｇ第一リン酸ナトリウム一水和物、および６．１ｍｇ第二リン酸ナトリウム二水和物を含有することができる。保存剤は存在しない。１０ｍｌの滅菌注射用水、ＵＳＰによる還元後、結果として生じるｐＨは、およそ７．２である。（ｅ）使い捨ての、１ｍｌのあらかじめ充填された注射器または自己注射器において供給される皮下投与のための滅菌保存剤なし溶液。産物は、塩化ナトリウム、第一リン酸ナトリウム二水和物、第二リン酸ナトリウム二水和物、クエン酸ナトリウム、クエン酸一水和物、マンニトール、ポリソルベート８０、および注射用水、ＵＳＰと共に製剤することができる。水酸化ナトリウムは、約５．２にｐＨを調節するために追加されてもよい。 たとえば、それぞれの注射器は、０．８ｍｌ（４０ｍｇ）の薬剤産物を送達するために製剤することができる。それぞれの０．８ｍｌは、４０ｍｇ抗ＣＤ１９抗体、４．９３ｍｇ塩化ナトリウム、０．６９ｍｇ第一リン酸ナトリウム二水和物、１．２２ｍｇ第二リン酸ナトリウム二水和物、０．２４ｍｇクエン酸ナトリウム、１．０４ クエン酸一水和物、９．６ｍｇマンニトール、０．８ｍｇポリソルベート８０、および注射用水、ＵＳＰを含有する。（ｆ）滅菌注射用水（ＳＷＦＩ）、ＵＳＰにより還元され、皮下（ｓ．ｃ．）注射として投与される、使い捨てのバイアル中に含有される滅菌保存剤なし凍結乾燥粉末。産物は、スクロース、ヒスチジン塩酸塩一水和物、Ｌ−ヒスチジン、およびポリソルベートと共に製剤することができる。たとえば、７５ｍｇバイアルは、１２９．６ｍｇまたは１１２．５ｍｇの抗ＣＤ１９抗体、９３．１ｍｇスクロース、１．８ｍｇ Ｌ−ヒスチジン塩酸塩一水和物、１．２ｍｇ Ｌ−ヒスチジン、および０．３ｍｇポリソルベート２０を含有することができ、０．９ｍｌ ＳＷＦＩ、ＵＳＰによる還元後に、０．６ｍｌ中７５ｍｇの抗体を送達するように設計される。１５０ｍｇバイアルは、２０２．５ｍｇまたは１７５ｍｇ抗ＣＤ１９抗体、１４５．５ｍｇスクロース、２．８ｍｇ Ｌ−ヒスチジン塩酸塩一水和物、１．８ｍｇ Ｌ−ヒスチジン、および０．５ｍｇポリソルベート２０を含有することができ、１．４ｍｌ ＳＷＦＩ、ＵＳＰによる還元後に、１．２ｍｌ中１５０ｍｇの抗体を送達するように設計される。（ｇ）滅菌注射用水による還元のための滅菌凍結乾燥産物。産物は、マンニトール、ヒスチジン、およびグリシンを使用して、筋肉内（ＩＭ）注射のための使い捨てのバイアルとして製剤することができる。たとえば、それぞれの使い捨てのバイアルは、１００ｍｇ抗ＣＤ１９抗体、６７．５ｍｇのマンニトール、８．７ｍｇヒスチジン、および０．３ｍｇグリシンを含有することができ、１．０ｍｌ滅菌注射用水により還元される場合、１．０ｍｌ中の１００ｍｇ抗体を送達するように設計される。他の例として、それぞれの使い捨てのバイアルは、５０ｍｇ抗ＣＤ１９抗体、４０．５ｍｇマンニトール、５．２ｍｇヒスチジン、および０．２ｍｇグリシンを含有することができ、０．６ｍｌ滅菌注射用水により還元される場合、５０ｍｇの抗体を送達するように設計される。（ｈ）１００ｍｇ／ｍｌの濃度で供給される、筋肉内（ＩＭ）注射のための滅菌保存剤なし溶液。産物は、ヒスチジン、グリシン、および滅菌注射用水と共に、使い捨てのバイアル中で製剤することができる。たとえば、それぞれの使い捨てのバイアルは、１．２ｍｌの容積において、１００ｍｇ抗ＣＤ１９抗体、４．７ｍｇヒスチジン、および０．１ｍｇグリシンと共に製剤し、１ｍｌ中１００ｍｇの抗体を送達するように設計することができる。他の例として、それぞれの使い捨てのバイアルは、０．７ｍｌまたは０．５ｍｌの容積において、５０ｍｇ抗体、２．７ｍｇヒスチジン、および０．０８ｍｇグリシンと共に製剤し、０．５ｍｌ中５０ｍｇの抗体を送達するように設計することができる。投薬 当業者らは、投薬量および治療レジメンが、対象の年齢、性別、人種、ならびに疾患状態（たとえばＭＳの段階および／または形態）を含む多くの因子に基づいて選択することができることを十分に理解するであろう。たとえば、適切な投薬量および治療レジメンは、患者または患者集団におけるＭＳの特定の段階および／または形態に対して当業者によって決定することができる。用量応答曲線は、ＭＳの様々な段階および／または形態を有する患者を治療するための有効量の本開示の組成物を決定するために、当技術分野において標準的なプロトコールを使用して生成することができる。たとえば、本開示の組成物の有効量は、インビトロ試験系または動物モデル（たとえばコットンラットもしくはサル）試験系から誘導される用量−応答曲線から推定されてもよい。抗体の効果の評価のためのモデルおよび方法は、当技術分野において知られている（参照によって本明細書においてその全体が組み込まれるＷｏｏｌｄｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，８９（８）：２９９４−２９９８（１９９７））。一般に、ＭＳのより進んだ段階および／またはより重度の形態を有する患者は、ＭＳのそれほど進んでいない段階および／または形態を有する患者と比較して、より長い期間にわたって投与され得る、より高度な用量および／またはより頻繁な用量を必要とするであろう。ある実施形態において、抗体療法のための当技術分野における標準的な治療レジメンが、本開示の組成物および方法と共に使用することができる。 ＣＤ１９密度測定（たとえば患者のＢ細胞の表面上のＣＤ１９の密度）もまた、対象の適切な治療レジメンおよび投薬量を決定するのを支援し得る。細胞に対して結合する抗体の密度を決定するための方法は、当業者らに知られている（たとえば、特異的なＣＤ抗原の細胞面密度を評価するための方法を開示するＳａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６５：６６３５−６６４３（２０００）を参照されたい）。他の標準的な方法は、スキャッチャード分析を含む。たとえば、抗体またはフラグメントは、単離し、放射標識し、放射標識された抗体の比活性を決定することができる。次いで、抗体を、ＣＤ１９を発現する標的細胞と接触させる。細胞と関連する放射活性を測定し、比活性に基づいて、細胞に対して結合した抗体または抗体フラグメントの量を決定することができる。 ＣＤ１９密度をアッセイするための他の適した方法は、蛍光活性化フローサイトメトリーを用いる。一般に、抗体または抗体フラグメントは、ＣＤ１９を発現する標的細胞に対して結合する。次いで、抗体に対して結合する第２の試薬、たとえば蛍光色素標識抗免疫グロブリン抗体が、追加される。次いで、蛍光色素染色は、測定され、細胞に対して結合する抗体または抗体フラグメントの密度を決定するために使用することができる。 ある実施形態において、抗ＣＤ１９抗体を含む組成物の用量が、ｍｇ／患者体重ｋｇの単位で測定される。他の実施形態において、抗ＣＤ１９抗体を含む組成物の用量が、ｍｇ／患者除脂肪体重（つまり体重マイナス体脂肪含有量）ｋｇの単位で測定される。他の実施形態において、抗ＣＤ１９抗体を含む組成物の用量が、ｍｇ／患者体表面積ｍ２の単位で測定される。他の実施形態において、抗ＣＤ１９抗体を含む組成物の用量が、患者に対して投与される用量当たりのｍｇの単位で測定される。用量の任意の測定値は、本開示の組成物および方法と共に使用することができ、投薬単位は、当技術分野において標準的な手段によって変換することができる。 本開示のいくつかの実施形態において、抗ＣＤ１９抗体は、Ｂ細胞に対して結合し、Ｂ細胞（本明細書において記載されるような）の効率的な（つまり低用量での）枯渇をもたらし得る。患者のＢ細胞の表面上のヒトＣＤ１９の密度が高度である場合、より高度な程度の結合が達成され得る。ある実施形態において、抗体の投薬量（任意選択で、医薬組成物の一部として、薬学的に許容できるキャリヤ中の）が、少なくとも約０．０００５、０．００１、０．０５、０．０７５、０．１、０．２５、０．３７５、０．５、１、２．５、５、１０、２０、３７．５、もしくは５０ｍｇ／ｍ２および／または約５００、４７５、４５０、４２５、４００、３７５、３５０、３２５、３００、２７５、２５０、２２５、２００、１７５、１５０、１２５、１００、７５、６０、５０、３７．５、２０、１５、１０、５、２．５、１、０．５、０．３７５、０．１、０．０７５、もしくは０．０１ｍｇ／ｍ２未満である。ある実施形態において、投薬量が、約０．０００５〜約２００ｍｇ／ｍ２、約０．００１〜１５０ｍｇ／ｍ２、約０．０７５〜１２５ｍｇ／ｍ２、約０．３７５〜１００ｍｇ／ｍ２、約２．５〜７５ｍｇ／ｍ２、約１０〜７５ｍｇ／ｍ２、および約２０〜５０ｍｇ／ｍ２である。関連する実施形態において、使用される抗ＣＤ１９抗体の投薬量が、少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５ｍｇ／患者の体重ｋｇである。ある実施形態において、使用される抗ＣＤ１９抗体の用量が、少なくとも約０．１〜１、１〜５、１〜１０、５〜１５、１０〜２０、または１５〜２５ｍｇ／患者の体重ｋｇである。ある実施形態において、使用される抗ＣＤ１９抗体の用量が、少なくとも約０．１〜１、１〜５、１〜２０、３〜１５、または５〜１０ｍｇ／患者の体重ｋｇである。他の実施形態において、使用される抗ＣＤ１９抗体の用量が、少なくとも約５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／患者の体重ｋｇである。ある実施形態において、抗体の単一投薬量単位（任意選択で、医薬組成物の一部として、薬学的に許容できるキャリヤ中の）が、少なくとも約０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２４、２２６、２２８、２３０、２３２、２３４、２３６、２３８、２４０、２４２、２４４、２４６、２４８、または２５０ｍｇ／ｍ２である。他の実施形態において、抗ＣＤ１９抗体の投薬量が、単一投薬量単位当たり１ｇまでである。他の実施形態において、抗ＣＤ１９抗体の投薬量が、単一投薬量単位当たり１０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にわたる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１９抗体の投薬量が、単一投薬量単位当たり１０ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜２００ｍｇ、１５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、２００ｍｇ〜３００ｍｇ、２５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、３００ｍｇ〜４００ｍｇ、３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、４００ｍｇ〜５００ｍｇ、４５０ｍｇ〜５５０ｍｇ、５００ｍｇ〜６００ｍｇ、５５０ｍｇ〜６５０ｍｇ、６００ｍｇ〜７００ｍｇ、６５０ｍｇ〜７５０ｍｇ、７００ｍｇ〜８００ｍｇ、７５０ｍｇ〜８５０ｍｇ、８００ｍｇ〜９００ｍｇ、８５０ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９００ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にわたる。 上記の用量はすべて、例示的なものであり、本開示の組成物および方法と共に使用することができる。しかしながら、抗ＣＤ１９抗体が毒素または放射線治療剤と共に使用される場合、上記に記載されるより低い用量が、好まれることもある。ある実施形態において、患者が低レベルのＣＤ１９密度を有する場合、上記に記載されるより低い用量が、好まれることもある。 本開示の方法のいくつかの実施形態において、本開示の抗体および／または組成物が、約３７５ｍｇ／ｍ２よりも低い用量で、約３７．５ｍｇ／ｍ２よりも低い用量で、約０．３７５ｍｇ／ｍ２よりも低い用量で、および／または約０．０７５ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２の用量で、投与することができる。本開示の方法のある実施形態において、投薬量レジメンが、低用量を含み、繰り返し間隔を置いて投与される。たとえば、一実施形態において、本開示の組成物が、およそ１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、または２００日ごとに間隔を置いて、約３７５ｍｇ／ｍ２よりも低い用量で投与することができる。 特定の投薬量は、本開示の組成物および方法を使用して治療されるヒトにおいて、少なくとも約１、２、３、５、７、１０、１４、２０、３０、４５、６０、７５、９０、１２０、１５０、もしくは１８０日またはそれ以上の期間、Ｂ細胞枯渇をもたらすことができる。ある実施形態において、プレＢ細胞（表面免疫グロブリンを発現しない）が、枯渇する。ある実施形態において、成熟Ｂ細胞（表面免疫グロブリンを発現する）が、枯渇する。他の実施形態において、すべての非悪性のタイプのＢ細胞が、枯渇を示すことができる。Ｂ細胞のこれらのタイプのいずれも、Ｂ細胞枯渇を測定するために使用することができる。Ｂ細胞枯渇は、血清などのような体液においてまたは骨髄などのような組織において測定することができる。本開示の方法のある実施形態において、Ｂ細胞が、本開示の組成物および方法の使用前の、治療されている患者におけるＢ細胞レベルと比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％、枯渇する。本開示の方法の他の実施形態において、Ｂ細胞が、ヒトについての典型的で標準的なＢ細胞レベルと比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％、枯渇する。関連する実施形態において、ヒトについての典型的で標準的なＢ細胞レベルが、年齢、性別、体重、および他の因子に関して、治療されている患者と同等の患者を使用して決定される。 本開示のある実施形態において、用量が、血液またはこれに限定されないが、骨髄などのような組織において一定の用量を維持するために、増やすまたは減少させることができる。関連する実施形態において、用量が、本開示の組成物および方法の所望のレベルの抗体を維持するために、約２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、および９５％、増やされるまたは減少させられる。 ある実施形態において、本開示の組成物および方法に対する患者の免疫原性の応答に基づいて、投薬量を調整することができるおよび／または注入速度を低下させることができる。 ある実施形態によれば、投薬プロトコール（たとえば治療レジメン）が、０．１〜１、１〜５、１〜１０、５〜１５、１０〜２０、または１５〜２５ｍｇ／患者の体重ｋｇの最初の抗体曝露量、その後に続く、０．１〜１、１〜５、１〜１０、５〜１５、１０〜２０、または１５〜２５ｍｇ／患者の体重ｋｇの第２のＣＤ１９抗体曝露量を提供するために、有効量のＣＤ１９抗体をＭＳ対象に対して投与するステップを含み、第２のＣＤ１９抗体曝露量が、最初の抗体曝露量から約１５〜６０週間まで提供されない。いくつかの実施形態において、投薬プロトコールが、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜２００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、２００ｍｇ〜４００ｍｇ、３００ｍｇ〜５００ｍｇ、４００ｍｇ〜６００ｍｇ、５００ｍｇ〜７００ｍｇ、６００ｍｇ〜８００ｍｇ、７００ｍｇ〜９００ｍｇ、または８００ｍｇ〜１０００ｍｇのＣＤ１９抗体の最初の抗体曝露量、その後に続く、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜２００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、２００ｍｇ〜４００ｍｇ、３００ｍｇ〜５００ｍｇ、４００ｍｇ〜６００ｍｇ、５００ｍｇ〜７００ｍｇ、６００ｍｇ〜８００ｍｇ、７００ｍｇ〜９００ｍｇ、または８００ｍｇ〜１０００ｍｇのＣＤ１９抗体の第２の抗体曝露量をＭＳ対象に対して投与するステップを含み、第２のＣＤ１９抗体曝露量が、最初の抗体曝露量から約１５〜６０週間まで提供されない。いくつかの実施形態において、第２の曝露量が、最初の曝露量から約１５〜２０週間、約１７〜２３週間、約２０〜２５週間、約２３〜２７週間、約２５〜３０週間、約２７〜３３週間、約３０〜３５週間、約３３〜３７週間、約３５〜４０週間、約３７〜４３週間、約４０〜４５週間、約４３〜４７週間、約４５〜５０週間、約４７〜５３週間、約５０〜５５週間、約５３〜５７週間、または約５５〜６０週間まで投与されない。本開示の目的のために、第２のＣＤ１９抗体曝露量は、対象が、最初の抗体曝露量の後、次にＣＤ１９抗体により治療される時のものであり、その間のＣＤ１９抗体治療も、最初のおよび第２の曝露量の間の曝露量もない。 いくつかの実施形態において、第２のＣＤ１９抗体曝露量が、最初の曝露量から約２０〜３０週間まで提供されず、任意選択で、約１〜１０、５〜１５、１０〜２０、または１５〜２５ｍｇ／患者の体重ｋｇの第３のＣＤ１９抗体曝露量が後続し得る。いくつかの実施形態において、第３のＣＤ１９抗体曝露量が、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜２００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、２００ｍｇ〜４００ｍｇ、３００ｍｇ〜５００ｍｇ、４００ｍｇ〜６００ｍｇ、５００ｍｇ〜７００ｍｇ、６００ｍｇ〜８００ｍｇ、７００ｍｇ〜９００ｍｇ、または８００ｍｇ〜１０００ｍｇを含む。第３の曝露量が投与される実施形態において、第３の曝露量が、最初の曝露量から約４０〜６０週間または約４０〜４６週間または約４３〜４７週間または約４５〜５０週間または約４７〜５３週間または約５０〜５５週間または約５３〜５７週間または約５５〜６０週間まで投与されない。ある実施形態において、さらなるＣＤ１９抗体曝露量が、最初の曝露量から少なくとも約７０〜７５週間まで提供されない。 任意の１つまたは複数の、本明細書において記載される抗体曝露量が、抗体の単一用量としてまたは抗体の２つの別々の用量として（つまり第１および第２の用量を構成する）、患者に対して提供されてもよい。たとえば、それぞれの抗体曝露量について用いられる用量の特定の数（１回であろうと２回であろうと）は、治療されるＭＳのタイプ、用いられる抗体のタイプ、第２の医薬が用いられるかどうかおよびどのタイプの第２の医薬が用いられるか、ならびに投与の方法および頻度に依存する。２つの別々の用量が投与される場合、第２の用量は、第１の用量が投与された時から、約３〜１７日、約６〜１６日、約１３〜１６日、または１５日で好ましくは投与される。２つの別々の用量が投与される場合、抗体の第１および第２の用量は、好ましくは、約１〜１０、５〜１５、１０〜２０、または１５〜２５ｍｇ／患者の体重ｋｇである。いくつかの実施形態において、第１および第２の用量が、ＭＳ対象に対する１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜２００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、２００ｍｇ〜４００ｍｇ、３００ｍｇ〜５００ｍｇ、４００ｍｇ〜６００ｍｇ、５００ｍｇ〜７００ｍｇ、６００ｍｇ〜８００ｍｇ、７００ｍｇ〜９００ｍｇ、または８００ｍｇ〜１０００ｍｇのＣＤ１９抗体を含む。製造品 ある実施形態において、上記に記載される多発性硬化症の治療に有用な物質を含有する製造品が、提供される。いくつかの実施形態において、製造品が、（ａ）容器内に、ＣＤ１９に対して結合する抗体および薬学的に許容できるキャリヤまたは希釈剤を含む組成物を含む容器ならびに（ｂ）約１〜１０、５〜１５、１０〜２０、または１５〜２５ｍｇ／対象の体重ｋｇの最初の抗体曝露量、その後に続く、約１〜１０、５〜１５、１０〜２０、または１５〜２５ｍｇ／対象の体重ｋｇの少なくとも１つの第２の抗体曝露量を提供し、少なくとも１つの第２の曝露量が、最初の曝露量から約１６〜６０週間まで提供されない、多発性硬化症に罹患している対象に対して組成物を投与するための指示を有する添付文書を含む。 製造品は、容器および容器上のまたはそれと関連した標識または添付文書を含む。適した容器は、たとえばボトル、バイアル、注射器などを含む。容器は、ガラスまたはプラスチックなどのような様々な物質から形成されてもよい。容器は、多発性硬化症の治療に有効な組成物を保持しまたは含有し、滅菌出入り口を有していてもよい（たとえば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射溶液バッグまたはバイアルであってもよい）。組成物における少なくとも１つの活性剤は、抗体である。標識または添付文書は、組成物が、抗体および提供されている任意の他の薬剤の投薬の量および間隔に関する詳細な案内に基づいて、多発性硬化症に罹患している対象において多発性硬化症を治療するために使用されることを示す。製造品は、静菌性注射用水、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、およびデキストロース溶液などのような、薬学的に許容できる希釈剤バッファーを含む第２の容器をさらに含んでいてもよい。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、および注射器を含む、営利的なおよび使用者の見地から望ましい他の物質をさらに含んでいてもよい。実施例１．３００Ｂ４−ＣＤ１９結合アッセイ キメラ、ヒト化、またはヒト抗ＣＤ１９抗体がｈＣＤ１９に対して結合する能力は、捕捉剤として、組換え細胞表面ヒトＣＤ１９を発現する３００Ｂ４細胞を利用する、細胞ベースのＣＤ１９結合アッセイにおいて評価することができる。３００Ｂ４細胞を、１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８の存在下において、Ｌ−グルタミンを含有し、１０％ウシ胎仔血清、β−メルカプトエタノールを補足したＲＰＭＩ １６４０培地において、標準的なプロトコールに従って培養する。標準的なＥＬＩＳＡプロトコールを、細胞ベースのＣＤ１９結合アッセイに使用することができる。たとえば、９６ウェルＵ底プレートの個々のウェルに、１×１０５ ３００Ｂ４細胞を接種し、一晩インキュベートする。細胞は、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＣＤ１９抗体との氷上でのインキュベーション前に、ＥＬＩＳＡバッファーにより一度洗浄する。結合反応は、試験するそれぞれの抗体濃度について三通り実行する。特異性が無関係の、アイソタイプが一致する抗体を使用するネガティブコントロールウェルが、アッセイに含まれるべきである。抗体とのインキュベーション後に、３００Ｂ４細胞を、２００マイクロリットルのＥＬＩＳＡバッファーにより３回洗浄する。３００Ｂ４細胞に対して結合したキメラ、ヒト化、またはヒト抗ＣＤ１９抗体の量は、標準的なプロトコールに従って、ホースラディシュペルオキシダーゼとコンジュゲートしたヤギ抗ヒトカッパ抗体を使用して検出することができる。実施例２．インビトロＡＤＣＣアッセイ ＣｙｔｏＴｏｘ ９６（商標）非放射性細胞傷害アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）は、５１Ｃｒ放出細胞傷害アッセイに対する熱量測定の代替手段である。ＣｙｔｏＴｏｘ ９６（商標）アッセイは、細胞溶解と同時に放出される安定性の細胞質酵素である乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を定量的に測定する。培養上清中に放出されたＬＤＨは、３０分間の共役酵素アッセイにより測定され、これにより、テトラゾリウム塩（ＩＮＴ）の赤色ホルマザン産物への変換がもたらされる。形成された色の量は、溶解された細胞の数に比例する。 アッセイは、メーカーの指示に従って実行される。手短かに言えば、標的細胞をＰＢＳにより洗浄し、０．４×１０６／ｍｌの細胞密度でＲＰＭＩ−５フェノールフリー培地中で再懸濁する。ＮＫエフェクター細胞をＰＢＳ中で一度洗浄し、細胞密度１×１０６／ｍｌでＲＰＭＩ−５フェノールフリー培地中で再懸濁する。アッセイは、Ｕ底９６ウェルプレートにおいて実行する。それぞれのアッセイプレートは、実験およびコントロールウェルの組み合わせを含む。実験ウェルは、５０μｌの適切な抗体希釈液、５０μｌの標的細胞浮遊液、および５０μｌのエフェクター細胞浮遊液を組み合わせることによって準備する。上記に記載される細胞密度は、１：２．５の標的対エフェクター細胞比をもたらし、異なる標的対エフェクター比が所望される場合、エフェクター細胞のストックは、さらに希釈または濃縮されてもよい。いくつかの異なるタイプのコントロールウェルは、（ｉ）標的細胞からの自発的なＬＤＨ放出（標的自発的）、（ｉｉ）エフェクター細胞からの自発的なＬＤＨ放出（エフェクター自発的）、（ｉｉｉ）標的細胞からの最大のＬＤＨ放出（標的最大）、および（ｉｖ）培養培地における混入物の存在（バックグラウンド）を説明するために使用される。９６ウェルプレートで使用されるウェルはすべて、同じ最終容積を含有する。反応は、三通り準備する。準備の後に、プレートは、細胞をペレットにするために３分間、１２０ｘｇで回転させる。４時間、３７℃および５％ ＣＯ２でプレートをインキュベートする。インキュベーションの終了の４５分前に、１５μｌのメーカー提供の溶解バッファーを、標的細胞最大放出コントロールウェルに追加する。インキュベーション後、プレートを４分間１２０ｘｇで遠心分離する。それぞれのウェル由来の５０μｌの上清を、新しい平底９６ウェルプレートに移す。５０μｌの還元基質ミックス（メーカー提供の構成成分から構築）を追加し、プレートを、光から保護して、室温で１０〜２０分間インキュベートする。５０μｌのメーカー提供の停止バッファーを追加し、４９０または４９２ｎｍでの吸光度を、プレート読み取り装置で測定する。細胞傷害％＝（実験−エフェクター自発的−標的自発的）／（標的最大−標的自発的）。細胞傷害％を計算する前に、他のすべての値からバックグラウンドを引く。実施例３．インビトロＦｃγＲＩＩＩＡ受容体結合アッセイ ヒトＦｃγＲＩＩＩＡ受容体（ＣＤ１６）に対する様々なヒト化抗ＣＤ１９抗体調製物の相対的結合親和性は、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して確認され得る。マイクロタイタープレートを、一晩４℃で、５０μｌ抗体調製物（５０μｇ／ｍｌ）によりコーティングする。あらゆる残りの結合部位は、３７℃で１時間、ＰＢＳバッファー（遮断バッファー）中４％スキムミルクにより遮断する。ウェルを洗浄した後、５０μｌの段階希釈単量体ＦｃγＲＩＩＩＡ−ｆｌａｇタンパク質をそれぞれのウェルに追加し、３７℃で６０分間、インキュベートする。５０μｌの２．５μｇ／ｍｌ抗ｆｌａｇ−ＭＥ−ビオチン（Ｓｉｇｍａ）をそれぞれのウェルに追加し、３７℃で３０分間、インキュベートする。ウェルを、以下の試薬のそれぞれにより、インキュベーションの間に洗浄する。５０μｌの０．１μｇ／ｍｌアビジンコンジュゲートＨＲＰ（ＰＩＥＲＣＥ）を、それぞれのウェルに追加し、３７℃で３０分間、インキュベートする。検出は、３０μｌのテトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を追加することによって実行し、その後、３０μｌの０．２Ｍ Ｈ２ＳＯ４による中和を続ける。吸光度は、４５０ｎｍで読み取る。 様々なヒトおよびマウスＦｃγＲに対する様々なヒト化抗ＣＤ１９抗体調製物の相対的結合親和性はまた、ＢＩＡｃｏｒｅ ３０００器機（ＢＩＡｃｏｒｅ ＡＢ、 Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）で確認され得る。手短かに言えば、ＩｇＧ１ヒト化ＣＤ１９ ｍＡｂのフコシル化および非フコシル化形態を、器機のメーカーによって概説されるように、標準的なアミノカップリング化学を使用して、ＣＭ５センサーチップ上の別々のフローセル上に固定した。ｍＡｂを有していない参照フローセルもまた、それぞれのセンサーチップ上に調製した。ＦｃγＲのストック溶液（Ｏｇａｎｅｓｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）を、器機バッファー（０．０１Ｍ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、および０．００５％ Ｐ−２０洗浄剤を含有するＨＢＳ−ＥＰバッファー）を使用して、段階希釈した。ＦｃγＲを、５μｌ／分の流速で、ＩｇＧおよび参照セル表面の両方に対してインジェクトした。結合データは、５０分間収集し、その後、ＩｇＧ表面から、結合したＦｃγＲを除去するために、インジェクションの間に５ｍＭ ＨＣｌの６０秒間の振動（ｐｕｌｓｅ）を続けた。すべての結合データを収集した後、個々のデータセットをそれぞれの濃度での結合（平衡時の応答）について平均し、次いで、１：１結合等温線（平衡時の応答対濃度）プロットにフィットさせた。これから、ＫＤ値を誘導した。そのような計算は、ＢＩＡｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェア、バージョン４．１（ＢＩＡｃｏｒｅ ＡＢ）により実行した。実施例４：ヒトＣＤ１９トランスジェニック（ｈｕＣＤ１９Ｔｇ）マウス由来の形質細胞上のＣＤ１９の発現 ＢＬＩＭＰ ｇｆｐマウスにおいて、形質細胞を、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現するように遺伝子操作し、これらの細胞の簡単な同定を可能にする。ＢＬＩＭＰｇｆｐ＋ｈｕＣＤ１９Ｔｇマウスは、交配によって作製し、これらのマウス由来の脾臓および骨髄細胞を収集し、フローサイトメトリーのために単一細胞浮遊液に調製した。細胞は、抗ＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ７００）、抗マウスＣＤ１９（ＰｅｒＣＰＣｙ５．５）、および抗ヒトＣＤ１９（ＡＰＣ Ｃｙ７）により染色した。マウスにおいて、形質細胞は、細胞表面上にマウスＣＤ１９およびトランスジェニックヒトＣＤ１９を発現する。形質細胞上のｈｕＣＤ１９のレベルは、脾臓および骨髄において、Ｂ２２０＋Ｂ細胞に対してわずかに低く、ｍｕＣＤ１９のレベルも、形質細胞上でより低い。実施例５：オバルブミン（ｏｖａ）免疫化ヒトＣＤ１９トランスジェニック（ｈｕＣＤ１９Ｔｇ）マウスにおける抗体力価および形質細胞数に対する１６Ｃ４−ａＦｕｃの効果 Ｏｖａ特異的および全ＩｇＧに対する非フコシル化ＭＡｂ １６Ｃ４（１６Ｃ４−ａＦｕｃ）の効果を検査した。ＨｕＣＤ１９Ｔｇマウスを、１００μｇオバルブミン（ｏｖａ）およびＣＦＡにより皮下で（ｓ．ｃ．）免疫化した。免疫化の４週間後、胚中心反応がおさまった時に、マウスに、１０ｍｇ／ｋｇ １６Ｃ４−ａＦｕｃまたはアイソタイプコントロール（Ｒ３４７ａＦｕｃ）を静脈内（ＩＶ）注射した。血液は、免疫化の１週間前におよび１０週の研究エンドポイントまで免疫化後２週間ごとに、後眼窩から（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌｌｙ）、ヘパリン添加（ｈｅｐａｒａｎｉｚｅｄ）チューブに収集した。全ＩｇＧは、マウスＩｇアイソタイピングキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）についてのメーカーのプロトコールに従って、Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイによって決定した。Ｏｖａ特異的ＩｇＧは、ＥＬＩＳＡによって決定した。手短かに言えば、Ｏｖａを、一晩４℃で、ＮＵＮＣ高結合プレート上にコーティングした。サンプルおよび標準物質（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）を、遮断後に１時間ＲＴでインキュベートした。プレートを洗浄し、次いで、ヤギ抗マウス全ＩｇＧ ＨＲＰ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）によりコーティングした。最後に、ＯＤ値を、ＴＭＢ基質を追加した後に決定した。図２Ａのグラフは、抗体の平均＋／−ＳＥ μｇ／ｍＬを示す。 免疫化後、マウスはすべて、２週目までに、Ｏｖａ特異的ＩｇＧ抗体力価の１００倍の増加および全ＩｇＧ力価の増加を示した。１６Ｃ４−ａＦｕｃによる治療後、血清中の全ＩｇＧおよびＯｖａ特異的ＩｇＧ力価は、アイソタイプコントロール抗体により治療したマウスと比較して、有意に低下する。 骨髄由来のＩｇＧ（全およびＯｖａ特異的）産生形質細胞に対する効果を検査した：Ｃ５７Ｂｌ／６ｘｈＣＤ１９Ｔｇ＋／−マウスを、ｏｖａおよびＣＦＡにより皮下で（ｓ．ｃ．）免疫化した。免疫化の４週間後に、マウスに、１０ｍｇ／ｋｇ １６Ｃ４−ａＦｕｃ、非Ｆｃγ受容体結合コントロール（１６Ｃ４−ＴＭ）、またはＰＢＳを静脈内（ＩＶ）注射した。ＭＡｂ治療の２週間後に、骨髄（ＢＭ）細胞をマウスから収集した。抗体産生細胞（ＡＦＣ）を、一般的なメーカーのプロトコール（ＭＡＢＴＥＣＨ）に従って、ＥＬＩＳｐｏｔによって検出した。Ｏｖａ特異的ＡＦＣは、次いで、同じ一般的なプロトコールに従って、Ｏｖａによりプレートをコーティングすることによって検出した。図２Ｂは、１６Ｃ４−ａＦｕｃによる治療が、骨髄中の全ＩｇＧおよびＯｖａ特異的ＩｇＧ ＡＦＣの数を有意に低下させるのに対して、非Ｆｃγ受容体結合コントロール（１６Ｃ４ＴＭ）は、効果を有していないことを示す。実施例６：１６Ｃ４−ａＦｕｃによるＳＬＥ１ｘｈｕＣＤ１９Ｔｇマウスの治療−血液および組織Ｂ細胞に対する効果 ＳＬＥ１ｘｈＣＤ１９Ｔｇ＋／−マウスは、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅの動物使用方針に従って、ｈＣＤ１９ＴｇマウスとＳＬＥ１＋／＋マウスを交配することによって作製した。０週目に、ＳＬＥ１ｘｈＣＤ１９Ｔｇ＋／−マウスに、１０ｍｇ／ｋｇ １６Ｃ４−ａＦｕｃまたは同じ用量のコントロール抗体（１６Ｃ４−ＴＭ）をＩＶ投薬した。マウスは、２週目に同じ治療を受け、続いて、６週から始めて１０週までの間、２週間ごとに３００μｇ／マウスで１６Ｃ４−ａＦｕｃをＩＰ注射した。血液は、実験の期間を通じて２週間ごとにヘパリン添加チューブに眼窩後採血によって収集した。研究を１２週目で終えた時に、脾臓、血液、および骨髄細胞を回収し、ＦＡＣＳおよびＥＬＩＳｐｏｔ分析にかけた。血清サンプルをＥＬＩＳＡによって分析した。ＳＬＥ１ｘｈＣＤ１９Ｔｇ＋／−マウスにおける１６Ｃ４についての長期的な研究の概略図を、図３Ａに示す。 全循環Ｂ細胞は、抗ＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０および抗マウスＣＤ１９ ＭＡｂによる染色後にＦＡＣＳによって検出した。図３Ｂのグラフは、研究中のそれぞれのマウスにおけるＢ２２０＋ｍＣＤ１９＋Ｂ細胞の数、１６Ｃ４−ａＦｕｃ（オレンジ色の円）かまたは非Ｆｃγ受容体結合コントロール、１６Ｃ４−ＴＭ（黒色の正方形）かで治療したかどうかを示す。１６Ｃ４−ａＦｕｃにより最初に治療したマウスはすべて、循環Ｂ細胞の＞９０％枯渇する。マウスの一部は、ＩＶ注射の６週間後に一時的なＢ細胞の回復を有したが、マウスはすべて、ＩＰ注射後、研究の終了まで、もう一度Ｂ細胞が枯渇した。 ＳＬＥ１ｘｈｕＣＤ１９Ｔｇマウスの脾臓における全および胚中心Ｂ細胞に対する１６Ｃ４−ａＦｕｃの効果を、１６Ｃ４−ａＦｕｃによる複数の治療の１２週間後に検査した。ＳＬＥｘｈＣＤ１９Ｔｇマウスは、コントロールＭＡｂ治療マウスと比較して、脾臓におけるＢ細胞の＞９０％の低下を有する。図３Ｃのグラフは、ＦＡＣＳ染色によって検出した全Ｂ細胞または胚中心Ｂ細胞の数を示す。全Ｂ細胞は、抗ＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ７００）により検出した。胚中心Ｂ細胞は、ＰＮＡ＋（ＦＩＴＣ）およびＩｇＤ−（Ａｌｅｘａ ６４７）として検出した。 ＳＬＥ１ｘｈｕＣＤ１９Ｔｇマウスの骨髄におけるＢ細胞集団に対する１６Ｃ４−ａＦｕｃの効果もまた、検査した。１６Ｃ４−ａＦｕｃによるＳＬＥｘｈＣＤ１９Ｔｇマウスの治療後の骨髄Ｂ細胞数を、ＦＡＣＳ染色によって決定した。同じマウス由来の２つの大腿骨を研究開始の１２週間後に収集し、細胞の単一細胞浮遊液を、以下の抗体を使用して、ＦＡＣＳによって分析した：ＣＤ４３（ＦＩＴＣ）、ＩｇＭ（ＰＥ−Ｃｙ７）、ＩｇＤ（Ａｌｅｘａ ６４７）、ＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（Ａ７００）。全Ｂ細胞（Ｂ２２０＋）数は、図３Ｄにおいて示されるように、コントロールと比較して、１６Ｃ４治療マウスにおいて６８％低下した。残った大多数のＢ細胞は、プロＢ細胞（ＣＤ４３＋ＩｇＭ−）と考えられ、これは、トランスジェニックＣＤ１９について非常に低い発現を有した。実施例７：１６Ｃ４−ａＦｕｃによるＳＬＥ１ｘｈｕＣＤ１９Ｔｇマウスの治療−脾臓および骨髄の形質細胞に対する効果 ＳＬＥｘｈＣＤ１９Ｔｇ脾臓および骨髄の形質細胞は、１６Ｃ４−ａＦｕｃによる治療後に、ＣＤ１３８（ＰＥ）染色によってまたはＥＬＩＳｐｏｔによって検出した。（図４Ａおよび４Ｂを参照されたい）ＦＡＣＳデータは、ＣＤ１３８＋Ｂ細胞の総数としてプロットする。１２週目に、脾臓における形質細胞は９８％低下するのに対して、骨髄（ＢＭ）における形質細胞数において有意な変化はない。（図４Ｃおよび４Ｄを参照されたい）全ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体産生細胞（ＡＦＣ）についてのＥＬＩＳｐｏｔデータは、同様のパターンを示し、それに従って、脾臓ＡＦＣにおいて有意な低下があり、ＢＭにおいて差異は検出されない。実施例８：１６Ｃ４−ａＦｕｃによるＳＬＥ１ｘｈｕＣＤ１９Ｔｇマウスの治療−抗ｄｓＤＮＡ自己抗体に対する効果 ＥＬＩＳｐｏｔアッセイは、１６Ｃ４−ａＦｕｃ治療の１２週間後に、ＳＬＥｘｈＣＤ１９Ｔｇマウスの脾臓およびＢＭにおいて抗ｄｓＤＮＡ ＡＦＣを検出するために使用した。ＢＭにおける抗ｄｓＤＮＡ特異的ＡＦＣのレベルにおいて差異はなかったが、抗ｄｓＤＮＡに対して特異的な脾臓ＡＦＣにおいて有意な低下があった（図５を参照されたい）。実施例９：１６Ｃ４−ａＦｕｃによるＳＬＥ１ｘｈｕＣＤ１９Ｔｇマウスの治療−ある期間にわたる血清免疫グロブリンに対する効果 血清を、１２週間、１６Ｃ４−ａＦｕｃ ２×／月により治療したＳＬＥｘｈＣＤ１９Ｔｇマウスから２週間ごとに収集した。血清Ｉｇレベルは、マウスＩｇアイソタイピングキット（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）についてのメーカーのプロトコールに従って、ｌｕｍｉｎｅｘによって検出した。図６は、ベースライン（０日目）レベルのうちのパーセンテージとしてプロットした、結果として生じたデータを示す。治療前のレベルと比較して、１６Ｃ４−ａＦｕｃにより治療したマウスにおいて、血清ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、およびＩｇＧ２ｂにおいて有意な減少があった。しかしながら、アイソタイプ抗体治療前後のレベルは、類似していた。ＩｇＧ３およびＩｇＡは、有意に異なっていなかった。実施例１０：１６Ｃ４−ａＦｕｃによるＳＬＥ１ｘｈｕＣＤ１９Ｔｇマウスの治療−血清における自己抗体の低下 １２週間（２×投薬／月）、１６Ｃ４−ａＦｕｃまたはネガティブコントロールＭＡｂ（１６Ｃ４ＴＭ）により治療したＳＬＥｘｈＣＤ１９Ｔｇマウス。血清における自己抗体レベルは、Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓの既製のＥＬＩＳＡキットを使用して検出した（メーカーのプロトコールに従って）。図７は、ベースライン（０日目）のうちのパーセンテージとしての抗ＡＮＡ、抗ヒストン、および抗ｄｓＤＮＡ力価についてのデータをグラフで示す。８および１２週目に、自己抗体力価の４０〜８０％の低下があった。実施例１１：ヒト組織由来の形質芽球およびほとんどの形質細胞上でのＣＤ１９発現ＣＤ１９についてポジティブなＣＤ２７＋ＣＤ３８ｈｉｇｈ細胞は、形質細胞表現型を有し、ＩｇＧを分泌する 骨髄単核ＡＳＣ（ＣＤ３８ｈｉＣＤ２７＋ＣＤ１９＋ＣＤ２０−）およびＢ細胞（非ＰＣゲート制御、ＣＤ１９＋ＣＤ２０＋）を、ＢＤ ＦＡＣＳＡｒｉａ ＩＩセルソーターでＦＣＭを介してソートした。細胞は、ＣＤ３８およびＣＤ２７の発現に基づいて２つの画分に分離した。ＣＤ３８ｈｉＣＤ２７＋（ＰＣ）をＣＤ１９＋ＣＤ２０−でさらにゲート制御し、非ＰＣ細胞は、ＣＤ１９＋ＣＤ２０＋未成熟Ｂ細胞にさらにゲート制御した（ＦＡＣＳパネル、図８Ａ）。これらの２つの集団をソートし、形態によってさらに特徴付けた（図８Ｂ）。Ｗｒｉｇｈｔ染色したソート細胞の例は、特定される大きな核を有する両方の画分を示すが、しかしながら、ＣＤ１９＋ＰＣソート画分は、ＣＤ１９＋ＣＤ２０＋非ＰＣ画分中には存在しなかった、ＰＣの特徴的な核周囲の細胞質の特徴を示した。 ソート細胞の全ＩｇＧ ＥＬＩＳｐｏｔは、ＣＤ１９＋ＰＣゲート制御細胞が、１０細胞／ウェルで検出可能であったＩｇＧを分泌することを示す（図８Ｃ）。ＣＤ１９＋ＣＤ２０＋非ＰＣ画分は、いかなる実際の細胞スポットをも示さなかった。これらの結果から、ＣＤ１９についてポジティブなＣＤ２７＋ＣＤ３８ｈｉｇｈ細胞が、形質細胞表現型を有し、ＩｇＧを分泌することがわかる。 ＣＤ１９は、血液およびリンパ器官由来のＣＤ２７＋ＣＤ３８ｈｉｇｈ抗体分泌細胞（ＡＳＣ）上で発現される。 血液（ＰＢＭＣ）およびリンパ器官（扁桃腺、脾臓、骨髄）由来のＣＤ３８ｈｉｇｈＣＤ２７＋細胞を、フローサイトメトリーによってＣＤ１９およびＣＤ２０のそれらの相対的な発現について分析した。 ＣＤ３８ｈｉＣＤ２７＋ＡＳＣ上のＣＤ１９（図９の左のカラム）およびＣＤ２０（図９の右のカラム）の表面発現の代表的なパネルを、実線プロットとして示す。それぞれの組織についての生単核球は、網掛けの灰色の曲線下に比較のために示す。 ＣＤ１９は、分析した血液およびリンパ組織由来のほとんどのＡＳＣ上で発現される。脾臓および骨髄のみが、ＣＤ１９についてネガティブなはっきりしたＣＤ３８ｈｉｇｈＣＤ２７＋集団を含有する。分析した血液およびほとんどの組織において、ＣＤ３８ｈｉｇｈＣＤ２７＋細胞は、ＣＤ２０についてネガティブである。 ＢＭ由来のＣＤ１９ ｎｅｇ． ＡＳＣ集団は、ワクチン抗原に対するほとんどの体液性記憶を含有する。 ＢＭは、それらのＣＤ１９発現に基づいて区別することができる２つの別個のＰＣ集団を含有する。大多数のＢＭ ＰＣは、ＣＤ１９を発現するが、少数の集団は、ＣＤ１９ネガティブである（ＦＡＣＳパネル、図１０の上）。 ＣＤ１９ポジティブおよびネガティブＰＣを、ＥＬＩｓｐｏｔによって、特異的なワクチン抗原に対する全ＩｇＧ分泌および抗体の産生について分析した（図１０の下）。ＢＭ ＣＤ１９−ＰＣは、ワクチン抗原に対する記憶様の特異性を示し、ＣＤ１９＋ＰＣと比較して、度数が増加した。ＣＤ１９＋およびＣＤ１９−は、全ＩｇＧ ＥＬＩＳｐｏｔで同様の数のスポットを示す（５００のソート抗体分泌細胞（ＡＳＣ））。しかしながら、ＣＤ１９−画分の中でＦｌｕｚｏｎｅまたはＤａｐｔａｃｅｌに対して特異的なＡＳＣ（３０００のソートＡＳＣ）由来のＥＬＩＳｓｐｏｔの数が増加した。実施例１２：形質細胞サイン 健康なボランティア由来のソート細胞画分および精製ＰＣの全ゲノムマイクロアレイ分析を使用し、患者サンプルにおけるＰＣ数を推測するために、サインスコアを、複数のＰＣで豊富な遺伝子（ＩＧＨＡ、ＩＧＪ、ＩＧＫＣ、ＩＧＫＶ、およびＴＮＦＲＳＦ１７）の発現レベルを組み合わせて開発した。この新しく開発された遺伝子発現ベースのＰＣサインは、ＭＩ−ＣＰ２００、強皮症における１６Ｃ４ａｆｕｃのＩ期用量増加治験（ＮＣＴ００９４６６９９）に登録された患者においてこの細胞集団における変化をモニターするために使用した。単一用量の１６Ｃ４ａｆｕｃ後の様々な時点（全血において３、２９、８５日目；皮膚において２９日目）で、ＰＣおよびＢ細胞サインにおける遺伝子発現の変化を血液および皮膚のサンプルにおいて評価した。これらのサインにおける変化は、それぞれの患者のベースライン（１日目）のサンプルと比べて計算した。 結果は、１６Ｃ４ａｆｕｃが、ＷＢにおいてＰＣ遺伝子サインの強い低下を引き起こしたことを示し、最大の枯渇がおよそ９８％であり、枯渇が、治療後８５日目まで持続した（図Ａ−１）。測定した最後の時点である８５日目までに、ＰＣサインは、ベースラインのおよそ６５％まで回復した（図１１）。ＷＢにおけるＰＣサインのベースラインおよびＭＥＤＩ−５５１治療後の値の間の差異は、測定したすべての時点で統計的に有意であった（ｐ＜０．０１）。１６Ｃ４ａｆｕｃ治療後の皮膚サンプルにおけるＰＣ遺伝子サインの統計的に有意な低下もまた観察され（ｐ＜０．０５）、９０％の最大レベルおよびおよそ５５％の中央値に達した（図１２）。さらに、一致する血液および疾患組織検体を有する患者において、ＷＢおよび皮膚においてＰＣ遺伝子サインの合致する阻害があった（Ｓｐｅａｒｍａｎの順位相関ｒ＝０．７２、ｐ＝０．００２；図１３）。実施例１３：ヒト形質細胞（ＰＣ）の媒介性の枯渇 ヒト形質細胞（ＣＤ２７ ｈｉｇｈ ＣＤ３８ ｈｉｇｈ）の抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性の死亡を媒介する１６Ｃ４ａｆｕｃの能力を評価した。 インビトロＰＣ分化アッセイのために、新鮮なヒト血液を、インフォームドコンセントを受けた後の健康なドナー（ｎ＝３）から得た。サンプルは、ヘパリンナトリウムを含有するＣＰＴチューブ中に抜き取り、収集の２時間以内に処理した。ＰＢＭＣは、添付説明書によって提供される標準的なプロトコールに従って全血から単離した。ナイーブおよび記憶Ｂ細胞は、非Ｂおよび既存ＰＣ集団を除去するために、ＭＡＣＳ細胞分離試薬を使用して、ネガティブ選択した。結果として生じるＢ細胞は、非分化（補足なし）または形質細胞分化（抗ＩｇＭ／抗ＣＤ４０／ＩＬ−２１補足）条件下で平板培養した。培養の６．５日後に、以下の抗体の抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）誘起の可能性について、標準的な４時間のＡＤＣＣアッセイプロトコールを介して評価した：１６Ｃ４ ａｆｕｃ（ＣＤ１９に対する非フコシル化ｈＩｇＧ１）、１６Ｃ４ＴＭ（エフェクター活性が低下するように調整されたＣＤ１９に対する３重突然変異体ｈＩｇＧ１）、ｈＩｇＧ１ａｆｕｃ（非フコシル化非特異的ｈＩｇＧ１コントロール）、およびＲｉｔｕｘａｎ（ＣＤ２０に対するｈＩｇＧ１）。手短かに言えば、使用済の培地を交換し、ウェルは、適切な抗体を含有する培地中で再懸濁した。ＩＬ−２によりあらかじめ活性化したＫＣ１３３３ ＮＫ細胞を、２：１のＥ：Ｔ比で追加した。細胞傷害性の効能は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎの固定可能な生／死ディスクリミネーターならびにＢ細胞マーカー（ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２７、およびＣＤ３８）による染色を介してインキュベーションの４〜６時間後に評価した。サンプルはすべて、４８時間以内に染色し、固定し、ＬＳＲ ＩＩフローサイトメーターに流した。 初代骨髄由来ＰＣの枯渇アッセイのために、新鮮な健康ドナー（ｎ＝２）ヒト骨髄を、Ｌｏｎｚａから入手した。サンプルは、５０ｍｌコニカルチューブ中に収集され、冷却条件下で同日に送られ、収集の２時間以内に処理した。ナイーブ、記憶、およびＰＣ Ｂ細胞は、非Ｂ細胞集団を除去するために、ＳＴＥＭＣＥＬＬ細胞分離試薬を使用して、ネガティブ選択した。結果として生じるＢ細胞を平板培養し、試験およびコントロール抗体のＡＤＣＣ誘起の可能性について、以下の例外を除いて、上記に記載される標準的なＡＤＣＣアッセイプロトコールを介して評価した：アッセイインキュベーション時間は６時間まで延長し、ＫＣ１３３３ＮＫ細胞は、１：１のＥ：Ｔ比で追加した。 ＡＤＣＣデータは、ｈＰＢＭＣ分化ＰＣ（図１４）およびヒト骨髄から新たに単離されたＰＣ（図１５）の両方における、１６Ｃ４ａｆｕｃ媒介性の有意な枯渇を示す。両方のアッセイにおいて、形質細胞は、精製Ｂ細胞集団内でＣＤ２７ ｈｉｇｈ ＣＤ３８ ｈｉｇｈリンパ球としてフローサイトメトリーで同定された（図１４Ａおよび１５Ｂ）。 期待されるように、ＣＤ２７ ｈｉｇｈ ＣＤ３８ ｈｉｇｈ ＰＣへの強い分化は、ＰＣ分化培地を含めることに依存し（図１４Ａ）、大多数の結果として生じたＰＣは、ＣＤ１９およびＣＤ２０を同時発現した（図１５Ｂ）。クアドラント（ｑｕａｄｒａｎｔ）ゲートは、大量のリンパ球集団を使用してセットした（データ示さず）。３人のドナーのうちの３人において、ＰＣは、すべての試験用量の１６Ｃ４ａｆｕｃによって有意に枯渇した（ｐ−値≦０．００１）。１ｕｇ／ｍｌで投薬したＲｉｔｕｘａｎもまた、インビトロ分化ＰＣの有意な枯渇を媒介したが、抗体なしコントロールの減少は、同様の用量の１６Ｃ４ａｆｕｃによるシード（ｓｅｅｄ）よりも緩やかであった。１ｕｇ／ｍｌでの１６Ｃ４ ＴＭおよびｈＩｇＧ１ａｆｕｃコントロール抗体の追加は、最小限の影響しか有しなかった。 ヒト骨髄由来の新たに単離されたＣＤ２７ ｈｉｇｈ ＣＤ３８ ｈｉｇｈ ＰＣ上のＣＤ１９発現は、両方のドナーにおいて８３％を超えた。ＣＤ２０発現は、４％未満の全ＰＣによってかすかに発現されたのみであった（図１５Ｂ）。１００％のドナーにおいて、ＰＣは、すべての試験用量の１６Ｃ４ａｆｕｃによって有意に枯渇した（ｐ−値≦０．００１）。１ｕｇ／ｍｌで投薬されたＲｉｔｕｘａｎもまた、新たに単離された骨髄ＰＣの、強くないが、有意な枯渇を媒介した。１ｕｇ／ｍｌでの１６Ｃ４ ＴＭおよびｈＩｇＧ１ａｆｕｃコントロール抗体の追加は、最小限の影響しか有しなかった。実施例１４：多発性硬化症（ＭＳ）患者由来の全血（ＷＢ）および脳脊髄液（ＣＳＦ）における免疫細胞のＦＡＣＳ表現型分析 ＲＲＭＳ患者のＣＳＦ対ＷＢにおける形質細胞および形質芽球の存在を評価し、ＣＤ２０と比較した、ＣＤ１９のそれらの発現パターンをＦＡＣＳによって検査した。 ＷＢおよびＣＳＦは、ＲＲＭＳ患者から収集した。細胞は、市販で入手可能な蛍光コンジュゲート抗体のパネルを使用して、フローサイトメトリー分析のために染色した。細胞は、洗浄し、次いで、収集のためにＰＢＳ／ＦＣＳ中に再懸濁された。ＣＤ１９対ＣＤ２０発現を決定するために、細胞は、サイズ、シングレット、およびＣＤ４５（造血細胞系列マーカー）でゲート制御した。 結果は、ＣＤ１９＋ＣＤ２０−形質芽球および形質細胞が、ＲＲＭＳ患者のＣＳＦにおいて豊富であることを示した。図１６は、３つの代表的なフローサイトメトリープロットを示す。ＣＤ１９は、ＷＢおよびＣＳＦ由来のＢ細胞の表面上で検出することができる（上のクアドラント）。ほとんどのＣＤ１９＋細胞がまた、ＣＤ２０をも発現するが、ＣＳＦにおけるわずか一部のＣＤ１９＋細胞は、ＣＤ２０を発現しない（左上のクアドラント）。これらの細胞は、ＷＢよりもＣＳＦにおいて、より優勢である。ＣＤ１９＋ＣＤ２０−Ｂ細胞は、抗体分泌形質芽球および形質細胞であることが報告されている。これらの細胞の表面上の他のマーカー（ＣＤ１３８、ＣＤ２７）は、この指摘を支持する（データ示さず）。 多発性硬化症（ＭＳ）疾患を治療するための方法であって、治療有効量の抗体を、その必要がある対象に対して投与するステップを含み、前記抗体が、ＣＤ１９抗原に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントである、上記方法。 前記多発性硬化症疾患が、再発寛解型（ＲＲ）ＭＳ、一次性進行型（ＰＰ）ＭＳ、二次性進行型（ＳＰ）ＭＳ、再発進行型（ＲＰ）ＭＳ、および進行再発型（ＰＲ）ＭＳからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。 前記多発性硬化症疾患が、ＲＲＭＳである、請求項２に記載の方法。 前記多発性硬化症疾患が、ＰＰＭＳ、ＳＰＭＳ、およびＰＲ ＭＳから選択されるＭＳの進行型の形態である、請求項２に記載の方法。 前記多発性硬化症疾患が、ＰＰＭＳである、請求項４に記載の方法。 前記多発性硬化症疾患が、ＳＰＭＳである、請求項４に記載の方法。 前記多発性硬化症疾患が、ＰＲＭＳである、請求項４に記載の方法 前記抗体が、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸に対して少なくとも９５％の同一性を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。 前記抗体が、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、請求項８に記載の方法。 前記抗体が、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＬが、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸に対して少なくとも９５％の同一性を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。 前記抗体が、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＬが、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項１０に記載の方法。 前記ＶＨが、配列番号７に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。 前記ＶＨが、配列番号７のアミノ酸配列を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。 前記ＶＬが、配列番号８に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。 前記ＶＬが、配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。 前記抗体が、Ｆｃ変異体を含み、前記Ｆｃ変異体が、Ｃ１ｑ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、およびＦｃγＲＩＩＩＡからなる群から選択される１つまたは複数のＦｃリガンドに対する親和性が改変されている、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。 前記Ｆｃ変異体が、同等の分子の少なくとも約５分の１の、Ｆｃ受容体ＦｃγＲＩＩＩＡに対する親和性を有し、前記Ｆｃ変異体が、対応する非変異体Ｆｃ分子の約２倍の範囲内の、前記Ｆｃ受容体ＦｃγＲＩＩＢに対する親和性を有する、請求項１６に記載の方法。 前記抗体が、ＡＤＣＣ活性が増強されている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。 前記方法が、循環Ｂ細胞、血液Ｂ細胞、脾臓Ｂ細胞、辺縁層Ｂ細胞、濾胞Ｂ細胞、腹腔Ｂ細胞、および骨髄Ｂ細胞からなる群から選択されるＢ細胞の枯渇を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。 前記方法が、前駆体Ｂ細胞、早期プロＢ細胞、後期プロＢ細胞、大型プレＢ細胞、小型プレＢ細胞、未成熟Ｂ細胞、成熟Ｂ細胞、抗原刺激Ｂ細胞、および形質細胞からなる群から選択されるＢ細胞の枯渇を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。 前記枯渇が、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％、Ｂ細胞レベルを低下させる、請求項９または１０に記載の方法。 前記枯渇が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、または少なくとも１２か月からなる群から選択される期間にわたり存続する、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。 前記抗体が、細胞傷害性剤に対してコンジュゲートされる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。 前記抗体が、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ５２抗体、または抗ＣＤ２２抗体と同時投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。 前記抗体が、インターフェロン−ベータ、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（商標）、コルチコステロイド、シクロスポリン、カルシニューリン阻害剤、アザチオプリン、Ｒａｐａｍｕｎｅ（商標）、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（商標）、メトトレキサート、またはミトキサントロンと同時投与される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。 ヒトにおける多発性硬化症を治療するための方法であって、ＣＤ１９抗原に結合する複数のモノクローナル抗体を含む組成物を、その必要がある患者に対して投与するステップを含み、前記抗体の８０〜１００％が、非フコシル化されている、上記方法。 前記抗体が、請求項８〜１８のいずれか一項において定義されるとおりである、請求項１６に記載の方法。 本発明は、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、および／またはアポトーシスを媒介しうる、抗ＣＤ１９抗体のキメラおよびヒト化バージョンの使用による多発性硬化症の治療を提供する。【選択図】なし 配列表20141112A16333全文3 多発性硬化症（ＭＳ）疾患を治療するための医薬組成物であって、ＣＤ１９抗原に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、上記医薬組成物。 前記多発性硬化症疾患が、再発寛解型（ＲＲ）ＭＳ、一次性進行型（ＰＰ）ＭＳ、二次性進行型（ＳＰ）ＭＳ、再発進行型（ＲＰ）ＭＳ、および進行再発型（ＰＲ）ＭＳからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。 前記多発性硬化症疾患が、（i）ＲＲＭＳ、または（ii）ＰＰＭＳ、ＳＰＭＳ、およびＰＲＭＳから選択されるＭＳの進行型の形態である、請求項２に記載の医薬組成物。 前記抗体が、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。 前記抗体が、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、請求項４に記載の医薬組成物。 前記抗体が、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＬが、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。 前記抗体が、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＬが、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項６に記載の医薬組成物。 前記ＶＨが、配列番号７に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、または配列番号７のアミノ酸配列を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。 前記ＶＬが、配列番号８に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、または配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。 前記抗体が、Ｆｃ変異体を含み、前記Ｆｃ変異体が、Ｃ１ｑ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、およびＦｃγＲＩＩＩＡからなる群から選択される１つ以上のＦｃリガンドに対する親和性が改変されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。 前記Ｆｃ変異体が、同等の分子の少なくとも約５分の１の、Ｆｃ受容体ＦｃγＲＩＩＩＡに対する親和性を有し、前記Ｆｃ変異体が、対応する非変異体Ｆｃ分子の約２倍の範囲内の、前記Ｆｃ受容体ＦｃγＲＩＩＢに対する親和性を有する、請求項１０に記載の医薬組成物。 前記抗体が、ＡＤＣＣ活性が増強されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。 前記医薬組成物が、循環Ｂ細胞、血液Ｂ細胞、脾臓Ｂ細胞、辺縁層Ｂ細胞、濾胞Ｂ細胞、腹腔Ｂ細胞、および骨髄Ｂ細胞、ならびに／または前駆体Ｂ細胞、早期プロＢ細胞、後期プロＢ細胞、大型プレＢ細胞、小型プレＢ細胞、未成熟Ｂ細胞、成熟Ｂ細胞、抗原刺激Ｂ細胞、および形質細胞からなる群から選択されるＢ細胞の枯渇を生じる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。 前記枯渇が、（i）少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％、Ｂ細胞レベルを低下させる、あるいは（ii）少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、または少なくとも１２か月からなる群から選択される期間にわたり存続する、請求項１３に記載の医薬組成物。 前記抗体が、細胞傷害性剤に対してコンジュゲートされる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。 前記抗体が、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＣＤ２２抗体、インターフェロン−ベータ、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（商標）、コルチコステロイド、シクロスポリン、カルシニューリン阻害剤、アザチオプリン、Ｒａｐａｍｕｎｅ（商標）、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（商標）、メトトレキサート、またはミトキサントロンと同時投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。