生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_ボツリヌス神経毒素により早漏を処置する方法 |
| 出願番号： | 2015122108 |
| 年次： | 2015 |
| IPC分類： | A61K 38/00,A61P 15/00,A61K 35/742 |
特許情報キャッシュ
グスタボ・エメ・ガシオラ イバン・エ・アギラル ヒルベルト・ペ・パス JP 2015163654 公開特許公報(A) 20150910 2015122108 20150617 ボツリヌス神経毒素により早漏を処置する方法 アラーガン、インコーポレイテッド 591018268 ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ 山田 卓二 100101454 青山 葆 100062144 松谷 道子 100106518 櫻井 陽子 100138911 グスタボ・エメ・ガシオラ イバン・エ・アギラル ヒルベルト・ペ・パス US 12/548,073 20090826 A61K 38/00 20060101AFI20150814BHJP A61P 15/00 20060101ALI20150814BHJP A61K 35/742 20150101ALN20150814BHJP JPA61K37/02A61P15/00A61K35/742 12 2012526812 20100810 ＯＬ 20 4C084 4C087 4C084AA01 4C084AA02 4C084BA44 4C084CA04 4C084DC02 4C084MA63 4C084MA66 4C084MA67 4C084NA14 4C084ZA81 4C087AA01 4C087AA02 4C087BC68 4C087CA08 4C087MA63 4C087MA66 4C087MA67 4C087NA14 4C087ZA81（相互参照） 本出願は、２００９年８月２６日出願の米国特許出願第１２／５４８，０７３号の利益を主張し、その開示全体は、この具体的参照により、本明細書に組み込まれる。 早漏を治療するための方法を提示する。より具体的には、また一態様において、ボツリヌス神経毒素等の神経毒を患者に投与することにより、早漏を治療するための方法を提供する。 早漏（ＰＥ）は、特に約１８歳〜約４０歳の範囲の年齢における、一般的な男性の性機能障害である。早漏は、一方または双方の性的パートナーによって所望されるよりも前にまたは早くに射精が発生することとして一般に定義することができる［例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって１９９２年に出版された「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ」１６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｐ１５７６を参照］。一例として、早漏は、性的パートナーの陰茎挿入前、挿入時、または挿入直後の射精として経験され得る。早漏の回数が極めて少ない場合は、そのような発生は懸念するに及ばないかもしれない。しかしながら、性交を試みる度にほぼ毎回早漏が発生する場合、またはたとえ性交を試みる回数の約１０％または約２０％さえも超えて早漏が発生する場合であっても、その状態が治療に値する可能性が高い。 精神障害の診断と統計マニュアル第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）によれば、早漏は原発性または続発性に分類することができ、性機能障害は、（１）原発性、（２）一般身体疾患に関連、（３）物質誘発性、および（４）他に特定されない、の４つの特定のカテゴリーに分類される。原発性は、性的に機能することが可能となって以来（すなわち思春期以降）この状態を有してきた個体に適用される。続発性とは、この状態が個体において自発的に顕在化し、以前は許容レベルの射精制御を有していたが、その後早漏を経験し始めたことを意味する。続発性の早漏の場合、その問題は、一般身体疾患とは関連しておらず、また通常は物質誘発性とも関連していないが、特定の場合において興奮性亢進が向精神薬の使用と関連している可能性があり、休薬によって解決される。 米国人男性における早漏の有病率は、３０〜７０％の範囲であると推定される。全米保健社会生活調査（ＮＨＳＬＳ）は３０％の有病率を示しており、これは全ての成人年齢カテゴリーを通じてほぼ一定である。早漏は、成人男性の人生において実質的にいずれの年齢でも起こり得る。報告されている状態としては、早漏は、若年男性（年齢１８〜３０歳）において最も一般的であるが、年齢４５〜６５歳の男性における続発性性交不能症と合わせても起こり得る。 早漏を治療するために用いることができる組成物は既知である。例えば、早漏を治療するための選択的なセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の使用が既知であり、例えば、米国特許第７，１０５，５１６号（早漏の治療に有効な新規ＳＳＲＩを対象とする）および米国特許第６，７７７，４３７号で特許請求されている。早漏を治療するためのさらなる方法は、米国特許第６，９７４，８３９号（有効量のトラマドール（モノアミン取り込み阻害剤）物質を性交前に男性に投与することを教示する）、ならびに米国特許第６，４９５，１５４号（クロミプラミンおよびその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する速放性医薬製剤を個体に全身投与することによって、男性における射精の発生を遅延させることを特許請求する）に見出すことができる。米国特許第７，０１８，６４８号は、早漏を治療するために、テストステロンおよび／または少なくとも１つのその誘導体を投与するための経皮デバイスを対象とし、米国特許第６，５９３，３３５号は、カリウムチャネル開口薬の投与により早漏を治療する方法を対象とし、米国特許第６，７２７，２８３号は、本質的に非水性であるセルトラリン塩酸塩の原液の経口摂取を開示している。いくつかの例において、フルオキセチンまたはパロキセチン（それぞれ２０ｍｇおよび４０ｍｇを毎日服用）もまた、早漏を治療するために処方される。他の既知の手法は、リドカイン５％クリーム等の局所麻酔を、例えば性交前に陰茎に塗布することを含む。そのような麻酔の使用に伴う欠点は、望ましくない感受性の低下および／または短期間の勃起不能を含む。 嫌気性グラム陽性菌であるクロストリジウム・ボツリナムは、ボツリヌス中毒として知られるヒトおよび動物における神経麻痺疾患の原因となる強力なポリペプチド神経毒であるボツリヌス神経毒素を産生するが、この神経毒は、今では何十年もヒトにおける種々の状態を治療するために利用されてきている。ボツリヌス毒素の１単位（Ｕ）は、それぞれが約１８〜２０グラムの体重である雌のＳｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマウスに腹腔内注射したときのＬＤ５０として定義される。換言すると、ボツリヌス毒素の１単位は、雌のＳｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマウスの群の５０％を死滅させるボツリヌス毒素の量である。一般に免疫学的に異なる７つのボツリヌス神経毒素が特徴付けられており、これらは、型特異的抗体による中和によってそれぞれが識別されるボツリヌス神経毒素血清型Ａ、Ｂ、Ｃ１、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧである。ボツリヌス毒素の異なる血清型は、それらが影響を及ぼす動物種、ならびにそれらが惹起する麻痺の重症度および期間が異なる。例えば、ラットにおいて引き起こされる麻痺の比率によって測定されるように、Ａ型ボツリヌス毒素は、Ｂ型ボツリヌス毒素よりも５００倍強力であることが分かっている。さらに、Ｂ型ボツリヌス毒素は、Ａ型ボツリヌス毒素に対する霊長類のＬＤ５０の約１２倍である４８０Ｕ／ｋｇの用量では、霊長類において非毒性であることが分かっている。ボツリヌス毒素は、コリン作動性運動ニューロンに高い親和性で結合し、ニューロン内に移動してアセチルコリンのシナプス前放出を阻止すると考えられる。 ボツリヌス毒素は、骨格筋の活動亢進によって特徴付けられる神経筋障害を治療するために臨床的設定において使用されてきた。Ａ型ボツリヌス毒素は、１２歳を超える患者における本態性眼瞼痙攣、斜視、および片側顔面痙攣の治療のために、１９８９年に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された。ＦＤＡは２０００年に、頸部ジストニアを治療するためのＡ型およびＢ型ボツリヌス毒素血清型の市販の調製物を承認し、２００２年にＦＤＡは、多動による特定の（眉間の）顔面のしわを美容的に治療するためのＡ型ボツリヌス毒素を承認した。末梢筋肉内のＡ型ボツリヌス毒素の臨床効果は、通常、注射後１週間以内、時には数時間以内に見られる。Ａ型ボツリヌス毒素の単回筋肉内注射による弛緩性筋麻痺の典型的な期間は約３ヶ月であり得るが、いくつかの症例において、ボツリヌス毒素によってもたらされる唾液腺等の腺の除神経が数年間持続したことが報告されている。 全てのボツリヌス毒素の血清型が神経筋接合部における神経伝達物質アセチルコリンの放出を阻害すると考えられているが、それは、異なる神経分泌タンパク質に影響を及ぼすこと、および／またはこれらのタンパク質を異なる部位で切断することによって行われる。Ａ型ボツリヌス毒素は、細胞内小胞関連タンパク質ＳＮＡＰ−２５のペプチド結合を特異的に加水分解することができる亜鉛エンドペプチダーゼである。Ｅ型ボツリヌス毒素もまた、２５キロダルトン（ｋＤ）のシナプトソーム関連タンパク質（ＳＮＡＰ−２５）を切断するが、Ａ型ボツリヌス毒素と比較した場合、このタンパク質中の異なるアミノ酸配列を標的とする。Ｂ型、Ｄ型、Ｆ型、およびＧ型ボツリヌス毒素は小胞関連タンパク質（ＶＡＭＰ、シナプトブレビンとも称される）に作用し、それぞれの血清型が異なる部位でタンパク質を切断する。最後に、Ｃ１型ボツリヌス毒素は、シンタキシンおよびＳＮＡＰ−２５の両方を切断することが分かっている。 血清型にかかわらず、毒素中毒の分子機構は類似しており、少なくとも３つのステップまたは段階を含むと考えられる。このプロセスの第１のステップにおいて、毒素は、重鎖（Ｈ鎖）と細胞表面受容体との特異的相互作用によって標的ニューロンのシナプス前膜に結合し、この受容体は、ボツリヌス毒素の各血清型および破傷風毒素ごとに異なると考えられている。Ｈ鎖のカルボキシル末端セグメント（ＨＣ）は、毒素を細胞表面に標的化させるために重要であると考えられる。第２のステップにおいて、毒素は、冒した細胞の形質膜を横切る。毒素は、最初に、受容体媒介エンドサイトーシスにより細胞によって包み込まれ、毒素を含有するエンドソームが形成される。次いで、毒素は、エンドソームからその細胞の細胞質中に逃れる。この最終ステップは、約５．５またはそれ以下のｐＨに反応して毒素の高次構造変化を誘発するＨ鎖のアミノ末端セグメント（ＨＮ）によって媒介されると考えられる。エンドソームは、エンドソーム内のｐＨを低下させるプロトンポンプを有することが分かっている。高次構造の変化が毒素中の疎水性残基を露出させ、これによって、毒素がエンドソーム膜内に自らを埋め込むことが可能となる。次いで、毒素は、エンドソーム膜を通って細胞質ゾル内に移動する。ボツリヌス毒素活性機構の最終段階は、Ｈ鎖とＬ鎖を結合させるジスルフィド結合の減少を伴うと考えられる。ボツリヌス毒素および破傷風毒素の全毒素活性は、ホロトキシンのＬ鎖に含まれ、このＬ鎖は亜鉛（Ｚｎ＋＋）エンドペプチダーゼであり、神経伝達物質を含有する小胞の認識および形質膜の細胞質表面とのドッキング、ならびに小胞と形質膜との融合に必須であるタンパク質を選択的に切断する。破傷風神経毒、Ｂ型、Ｄ型、Ｆ型、およびＧ型ボツリヌス毒素は、シナプトソーム膜タンパク質であるシナプトブレビン（小胞関連膜タンパク質（ＶＡＭＰ）とも称される）の分解を引き起こす。シナプス小胞の細胞質表面に存在するＶＡＭＰの大半は、これらの切断事象のうちのいずれか１つの結果として除去される。各毒素は、異なる結合を特異的に切断する。 ボツリヌス毒素タンパク質分子の分子量は、既知のボツリヌス毒素血清型の７つの全てについて約１５０ｋＤａである。興味深いことに、ボツリヌス毒素は、関連する非毒素タンパク質とともに、１５０ｋＤのボツリヌス毒素タンパク質分子を含む複合体として、クロストリジウム属菌によって放出される。したがって、Ａ型ボツリヌス毒素複合体は、９００ｋＤａ、５００ｋＤａ、および３００ｋＤａの形態として、クロストリジウム属菌によって産生され得る。Ｂ型およびＣ１型ボツリヌス毒素は、５００ｋＤａの複合体としてのみ産生されると考えられる。Ｄ型ボツリヌス毒素は、３００ｋＤａおよび５００ｋＤａの両方の複合体として産生される。最後に、Ｅ型およびＦ型ボツリヌス毒素は、約３００ｋＤａの複合体としてのみ産生される。複合体（すなわち、約１５０ｋＤａを超える分子量）は、非毒素ヘマグルチニンタンパク質と、非毒素および非毒性の非ヘマグルチニンタンパク質とを含有すると考えられる。これらの２つの非毒素タンパク質（ボツリヌス毒素分子とともに、関連する神経毒素複合体を含み得る）は、ボツリヌス毒素分子への変性に対する安定性、そして毒素が摂取される際の消化酸からの保護を提供するように作用することができる。また、より大きい（約１５０ｋＤａを超える分子量）のボツリヌス毒素複合体は、ボツリヌス毒素複合体の筋肉内注射部位からボツリヌス毒素が拡散する速度をより遅くし得る。毒素複合体は、ｐＨ７．３で、赤血球で処理することにより、毒素タンパク質とヘマグルチニンタンパク質とに解離し得る。ヘマグルチニンタンパク質を除去した後の毒素タンパク質は、著しく不安定である。 全てのボツリヌス毒素血清型は、神経活性にするためにプロテアーゼで切断するか、またはニックを入れる必要がある不活性な単鎖タンパク質として、クロストリジウム・ボツリナム菌によって作製される。Ａ型およびＧ型ボツリヌス毒素血清型を産生する細菌株は内因性プロテアーゼを有するため、血清型ＡおよびＧは、主にそれらの活性型で細菌培養物から回収することができる。対照的に、ボツリヌス毒素血清型Ｃ１、Ｄ、およびＥは、非タンパク質分解性菌株によって合成されるため、培養物から回収されたときには典型的に不活性である。血清型ＢおよびＦは、タンパク質分解性菌株および非タンパク質分解性菌株の両方によって産生されるため、活性型または不活性型のいずかで回収することができる。しかしながら、例えば、たとえボツリヌス毒素のＢ型血清型を産生するタンパク質分解性菌株であっても、産生される毒素の一部を切断するのみである。ニックの入った分子とニックの入っていない分子との正確な割合は、インキュベーションの長さおよび培養温度に依存する。したがって、例えばＢ型ボツリヌス毒素の任意の調製物の特定の割合が不活性である可能性があり、場合によってはＡ型ボツリヌス毒素と比較してＢ型ボツリヌス毒素の効力が低い原因となる。臨床調製物中の不活性なボツリヌス毒素分子の存在は、該調製物の総タンパク質負荷量に寄与するが、その臨床的有効性には寄与せず、抗原性の増加と関連づけられている。 インビトロ試験により、ボツリヌス毒素が、脳幹組織の初代細胞培養物からのアセチルコリンおよびノルエピネフリンの両方のカリウムカチオン誘導性放出を阻害することが示されている。さらに、ボツリヌス毒素は、脊髄ニューロンの初代培養物中のグリシンおよびグルタメートの両方の誘発放出を阻害すること、また脳のシナプトソーム調製物において、ボツリヌス毒素が神経伝達物質アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、ＣＧＲＰ、およびグルタメートの各々の放出を阻害することが報告されている。 クロストリジウム・ボツリナムのＨａｌｌ Ａ株から、≧３×１０７Ｕ／ｍｇ、０．６０未満のＡ２６０／Ａ２７８、およびゲル電気泳動上の明確なバンドパターンという特性を有する、高品質結晶Ａ型ボツリヌス毒素を生成することができる。Ｓｈａｎｔｚ，Ｅ．Ｊ．，ｅｔ ａｌのＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｕｓｅ ｏｆ Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ．５６：８０−９９（１９９２）に記載されるように、既知のＳｈａｎｚ法を用いて結晶Ａ型ボツリヌス毒素を得ることができる。一般に、好適な培地中でＡ型ボツリヌス菌を培養することにより、嫌気性培養物からＡ型ボツリヌス毒素複合体を単離および精製することができる。硫酸で沈殿させることにより粗毒素を採取し、超限外濾過により濃縮することができる。その酸沈殿物を塩化カルシウムに溶解することにより精製を行うことができる。次いで、冷エタノールで毒素を沈殿させることができる。その沈殿物をリン酸ナトリウム緩衝液に溶解し、遠心分離することができる。次いで乾燥させると、３×１０７ＬＤ５０Ｕ／ｍｇ以上の特異的な効力を有する約９００ｋＤａの結晶Ａ型ボツリヌス毒素を得ることができる。この既知のプロセスはまた、例えば、以下のような純粋なボツリヌス毒素を得るために、非毒素タンパク質を分離除去する際に用いることもできる：１〜２×１０８ＬＤ５０Ｕ／ｍｇ以上の特異的な効力を有する分子量約１５０ｋＤａの精製Ａ型ボツリヌス毒素、１〜２×１０８ＬＤ５０Ｕ／ｍｇ以上の特異的な効力を有する分子量約１５６ｋＤａの精製Ｂ型ボツリヌス毒素、および１〜２×１０７ＬＤ５０Ｕ／ｍｇ以上の特異的な効力を有する分子量約１５５ｋＤａの精製Ｆ型ボツリヌス毒素。 医薬製剤を調製するために好適な、既に調製および精製されたボツリヌス毒素および毒素複合体は、Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｃａｌｉｆ．）、Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｐｏｒｔｏｎ Ｄｏｗｎ，Ｕ．Ｋ．）、Ｗａｋｏ（Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）、およびＳｔ Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．のＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手することができる。 ボツリヌス毒素は、以下のように臨床的設定において使用されてきたと報告されている：（１）頸部ジストニアを治療するための筋肉内注射（複数の筋肉）当たり約７５〜１２５単位のＢＯＴＯＸ（登録商標）（２）眉間のしわ（額のしわ）を治療するための筋肉内注射当たり５〜１０単位のＢＯＴＯＸ（登録商標）（５単位は鼻根筋に筋肉内注射され、１０単位は各皺眉筋に筋肉内注射される）（３）恥骨直腸筋の括約筋内注射によって便秘を治療するための約３０〜８０単位のＢＯＴＯＸ（登録商標）（４）上瞼の外側瞼板前部眼輪筋および下瞼の外側瞼板前部眼輪筋に注射することにより眼瞼痙攣を治療するための、筋肉当たり約１〜５単位の筋肉内注射用ＢＯＴＯＸ（登録商標）（５）斜視を治療するために、外眼筋に約１〜５単位のＢＯＴＯＸ（登録商標）が筋肉内注射されてきた：注射される量は、注射される筋肉の大きさおよび所望の筋肉麻痺の程度（すなわち所望のジオプター矯正量）の両方に基づいて変化する。（６）以下のような５つの異なる上肢屈筋にＢＯＴＯＸ（登録商標）を筋肉内注射することにより、脳卒中後の上肢痙性を治療する： （ａ）深指屈筋：７．５Ｕ〜３０Ｕ （ｂ）浅指屈筋：７．５Ｕ〜３０Ｕ （ｃ）尺側手根屈筋：１０Ｕ〜４０Ｕ （ｄ）橈側手根屈筋：１５Ｕ〜６０Ｕ （ｅ）上腕二頭筋：５０Ｕ〜２００Ｕ。各治療セッションで、筋肉内注射により９０Ｕ〜３６０Ｕの上肢屈筋ＢＯＴＯＸ（登録商標）が患者に投与されるように、記載した５つの筋肉の各々は同じ治療セッションで注射されてきた。（７）偏頭痛を治療するために頭蓋周囲に注射される（眉間、前頭および側頭筋に対称的に注射される）２５ＵのＢＯＴＯＸ（登録商標）注射は、２５Ｕの注射後３ヶ月にわたる偏頭痛の頻度、最大重症度、付随する嘔吐および急性薬剤使用の減少によって評価されるように、ビヒクルと比較して偏頭痛の予防的治療として有意な利点を示してきた。 さらに、筋肉内ボツリヌス毒素は、パーキンソン病に罹患する患者の振戦の治療に使用されてきたが、その成果は目覚ましくないことが報告されている。Ｍａｒｊａｍａ−Ｊｙｏｎｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｍｏｒ−Ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｄｒｕｇｓ＆Ａｇｉｎｇ １６（４）；２７３−２７８：２０００。 ボツリヌス毒素を用いた特定の胃腸疾患および平滑筋疾患の治療は既知である。例えば、米国特許第５，４２７，２９１号および第５，６７４，２０５号（Ｐａｓｒｉｃｈａ）を参照されたい。さらに、排尿障害を治療するために、ボツリヌス毒素を膀胱括約筋に経尿道注射することも既知であり（例えば、Ｄｙｋｓｔｒａ，Ｄ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｅｔｒｕｓｏｒ−ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ ｄｙｓｓｙｎｅｒｇｉａ ｗｉｔｈ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ａ ｔｏｘｉｎ：Ａ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｓｔｕｄｙ，Ａｒｃｈ Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ １９９０ Ｊａｎｕａｒｙ；７１：２４−６を参照）、また、前立腺肥大を治療するためにボツリヌス毒素を前立腺に注射することも既知である。例えば、米国特許第６，３６５，１６４号（Ｓｃｈｍｉｄｔ）を参照されたい。 米国特許第５，７６６，６０５号（Ｓａｎｄｅｒｓ）は、ボツリヌス毒素を用いた過流涎および鼻炎等の種々の自律神経障害の治療を提案している。 さらに、ボツリヌス毒素によって治療可能な多汗症および頭痛等の種々の疾患が、国際公開第９５／１７９０４号（ＰＣＴ／ＵＳ９４／１４７１７）（Ａｏｋｉ）において論じられている。欧州特許第０６０５５０１Ｂ１号（Ｇｒａｈａｍ）は、ボツリヌス毒素を用いた脳性麻痺の治療について論じており、米国特許第６，０６３，７６８号（Ｆｉｒｓｔ）は、ボツリヌス毒素を用いた神経性炎症の治療について論じている。ボツリヌス中毒の症状として、勃起不全が報告されている。Ｊｅｎｚｅｒ Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｂｏｔｕｌｉｓｍ Ｂ：ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｐｏｒｔ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９７５；２５：１５０−１５３、Ｎａｕｍａｎｎ Ｍ． ｅｔ ａｌ．，Ｐｕｒｅ ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｂｏｔｕｌｉｓｍ ｔｙｐｅ Ｂ，Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｊｕｎｅ ２００２（ｓｕｐｐ２）；３６５（ａｂｓｔｒａｃｔ８９ ａｔ Ｒ３１）。これは、ボツリヌス中毒に罹患する患者の体内に存在する循環するボツリヌス毒素が、陰茎の海綿体において、コリン作動性の副交感神経末端からのアセチルコリンの放出を阻止するように作用する結果であり得る。これは陰茎の平滑筋弛緩の抑制を引き起こし、そのため陰茎構造への血流が減少し、したがって陰茎弛緩を起こし得る。その反面で、陰茎の勃起を生じさせるためにボツリヌス毒素を使用することができると推測されている。Ｊｏｎｅｓ Ｄ．Ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ．Ｎａｔｕｒｅ １９８９；３：３４８。 Ａ型ボツリヌス毒素は、最長１２ヶ月間の有効性を有することができ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６ （Ｓｕｐｐ４）：Ｓ１１１−Ｓ１１５０：１９９９）、また特定の状況においては、２７ヶ月もの長い間有効性を有することができることが分かっている。Ｔｈｅ Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ １０９：１３４４−１３４６：１９９９。しかしながら、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）の筋肉内注射の通常の持続期間は、典型的には約３〜４ヶ月である。Ａ型ボツリヌス毒素を用いた様々な臨床症状の治療の成功により、他のボツリヌス毒素血清型への関心を集めることとなった。また、純粋なボツリヌス毒素がヒトの治療に使用されてきている。例えば、Ｋｏｈｌ Ａ．， ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ Ａ（Ｂｏｔｏｘ（Ｒ））ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｈｉｇｈｌｙ−ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ（ＮＴ２０１）ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｔｅｎｓｏｒ ｄｉｇｉｔｏｒｕｍ ｂｒｅｖｉｓ ｍｕｓｃｌｅ ｔｅｓｔ，Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ ２０００；１５（Ｓｕｐｐｌ３）：１６５を参照されたい。したがって、純粋なボツリヌス毒素を使用して医薬組成物を調製することができる。 ボツリヌス毒素分子（約１５０ｋＤａ）、およびＡ型毒素複合体等のボツリヌス毒素複合体（約３００〜９００ｋＤａ）はまた、表面変性、熱、およびアルカリ性条件による変性を非常に受けやすい。不活性化毒素は、免疫原性であり得るトキソイドタンパク質を形成する。その結果生じた抗体は、患者を毒素注射に対して非応答性にすることができる。市販のボツリヌス毒素含有医薬組成物は、ＢＯＴＯＸ（登録商標）（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｉｆ．のＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．から入手可能）の商標名で販売されている。ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、滅菌真空乾燥形態で梱包された精製Ａ型ボツリヌス毒素複合体、アルブミン、および塩化ナトリウムからなる。Ａ型ボツリヌス毒素は、Ｎ−Ｚアミンおよび酵母エキスを含有する培地中で増殖させたクロストリジウム・ボツリナムのＨａｌｌ株の培養物から作製される。活性な高分子量の毒素タンパク質および結合ヘマグルチニンタンパク質からなる結晶複合体になるまで、一連の酸沈殿により培養液からＡ型ボツリヌス毒素複合体を精製する。食塩水およびアルブミンを含有する溶液に結晶複合体を再溶解し、滅菌濾過（０．２ミクロン）してから真空乾燥する。ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、筋肉内注射の前に、滅菌した、防腐剤を含まない食塩水で再構成することができる。ＢＯＴＯＸ（登録商標）の各バイアルは、約１００単位（Ｕ）のＡ型ボツリヌス毒素複合体、０．５ミリグラムのヒト血清アルブミン、および０．９ミリグラムの塩化ナトリウムを、保存剤を含まない滅菌真空乾燥形態で含有する。 真空乾燥ＢＯＴＯＸ（登録商標）を再構成するために、保存剤を含まない滅菌生理食塩水である０．９％塩化ナトリウム注射液を、適当な大きさの注射器内で適量の該希釈剤を吸い上げることにより使用する。ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、泡立てること、または同様の激しい撹拌によって変性するため、バイアルに希釈剤を穏やかに注入する。ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、再構成後４時間以内に投与されるべきである。この時間の間、再構成したＢＯＴＯＸ（登録商標）は冷蔵庫（２〜８℃）で保管する。再構成したＢＯＴＯＸ（登録商標）は、無色透明であり、微粒子物質を含まない。真空乾燥生成物は、−５℃以下の冷凍庫で保管する。ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、バイアルを冷凍庫から取り出して再構成した後、４時間以内に投与する。その４時間の間、再構成したＢＯＴＯＸ（登録商標）は冷蔵庫（２０〜８℃）で保管することができる。 他の市販のボツリヌス毒素含有医薬組成物は、Ｄｙｓｐｏｒｔ（登録商標）（アルブミンおよび乳糖を製剤中に含むＡ型ボツリヌス菌毒素ヘマグルチニン複合体、使用前に０．９％塩化ナトリウムで再構成される粉末として、Ｉｐｓｅｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋより入手可能）、ならびにＭｙｏＢｌｏｃ（商標）（約ｐＨ５．６でＢ型ボツリヌス毒素、ヒト血清アルブミン、コハク酸ナトリウム、および塩化ナトリウムを含む注射液、Ｓｏｌｓｔｉｃｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃより入手可能）を含む。 このように、早漏を治療するためおよび／またはクライマックス時間の延長のための簡略な方法が必要とされる。具体的には、性行為に従事する前に医薬化合物の経口摂取または反復摂取を必要としない、早漏を治療するためおよび／またはクライマックス時間の延長のための持続性、非全身性の方法が望ましい。 本発明は、この必要性を満たし、治療を必要とする患者における早漏の治療および／またはクライマックス時間の延長のための効果的かつ持続性の方法を提供する。一例において、治療を必要とする患者における早漏を治療するための方法であって、クロストリジウム神経毒を患者に局所投与し、それによって患者の早漏を治療するステップを含む、方法が提供される。一例として、本明細書に開示される方法による治療量のクロストリジウム神経毒の局所投与は、経皮、筋肉内、皮下、真皮下、皮内、またはインプラント投与によって達成される。一実施形態において、治療量のクロストリジウム神経毒の局所投与は、患者への、例えば陰茎内への、注射によるものである。本明細書に開示される方法における使用のための好ましいクロストリジウム神経毒は、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型およびＧ型ボツリヌス神経毒素からなる群から選択され得るボツリヌス神経毒素であり、好ましくはＡ型ボツリヌス神経毒素である。本開示の教示に従って種々の範囲／量のボツリヌス神経毒素を治療的に投与することができ、例えば、ボツリヌス毒素は、当然のことながら、用いられるボツリヌス毒素型の効力およびその投与方法に依存して、約１単位〜２０，０００単位の量で投与することができる（例えば、徐放性インプラントまたはパルス型インプラントに含有されるボツリヌス毒素の量は、インプラントから徐々に放出される代わりに１回で直接投与されるボツリヌス毒素の量の何倍も多い可能性がある）。Ａ型またはＢ型ボツリヌス神経毒素の例示的な有用な量は、それぞれ、約１単位〜２５００単位、または約１００〜約１５，０００単位、またはその間の量もしくは範囲であり得る。 特定の実施形態において、治療量のクロストリジウム神経毒の患者への局所投与は、患者の陰茎の１つ以上の位置にクロストリジウム神経毒を注射することにより達成される。定義 本明細書で使用される場合、以下に記載する単語または用語は以下の定義を有する。 「約」とは、およそ、またはほぼ、の意味であり、本明細書に記載される数値または範囲の文脈において、列挙されるかまたは主張される数値または範囲の±１０％を意味する。 「治療的に有効な量」とは、本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態の１つ以上の症状を寛解させるかまたは排除する、あるいは特定の疾患または状態の１つ以上の症状の発生を予防するかまたは遅延させる、クロストリジウム神経毒、例えば、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、およびＧ型ボツリヌス毒素の量を意味する。 「局所投与」とは、疾患もしくは障害の部位またはその近くへの非全身性経路による直接投与を意味する。したがって、ボツリヌス神経毒素等のクロストリジウム神経毒を含む医薬品の局所投与は、静脈内投与または経口投与を除外するが、例えば、筋肉内、経皮、もしくは皮下注射、または神経毒の投与のためのインプラントの設置を含む。 「治療する」とは、一次的にまたは永久的に、少なくとも１つの症状を緩和する（または排除する）ことを意味する。本明細書において、これには、患者が性的に覚醒した後、クライマックスに達するまでにかかる時間を増加すること（すなわち、クライマックス時間の延長）が含まれる。特定の例において、クライマックス時間は、性交の開始とクライマックスに達する時間との間の時間である。クロストリジウム毒素は、好ましくは、複合体または純毒素（すなわち、複合体形成タンパク質を含まない、約１５０ｋＤａ分子のボツリヌス毒素の神経毒成分）のいずれかとしての、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、またはＧ型ボツリヌス毒素等のボツリヌス毒素である。クロストリジウム毒素の投与は、経皮経路（例えば、クリーム、パッチ、もしくはローションビヒクル中のクロストリジウム毒素の塗布による）、真皮下経路（すなわち、皮下注射もしくは筋肉内注射）によるか、または皮内投与経路によるものであってもよい。 「神経毒」は、天然のクロストリジウム菌によって作製されるか、または非クロストリジウム種において組換え手段によって作製される、純毒素としてのクロストリジウム神経毒と、１つ以上の非毒素毒素関連タンパク質と複合体を形成するクロストリジウム神経毒との両方を含む。「ボツリヌス神経毒素」とは、非複合化ボツリヌス神経毒素（すなわち、約１５０ｋＤａの分子量を有する純粋なボツリヌス神経毒素分子）を意味するか、または複合体（すなわち、神経毒分子と、１つ以上の関連する非毒性分子とを含む、約３００〜約９００ｋＤａ重量の分子量を有する複合体）として意味し、細胞傷害性ボツリヌス毒素Ｃ２およびＣ３等の神経毒ではないボツリヌス毒素を除外するが、組換えで作製される、ハイブリッド、修飾、およびキメラのボツリヌス毒素を含むことができる。 「患者」とは、医療を受けるヒト対象を意味する。 「クライマックスベースライン」とは、治療前の患者のクライマックス時間、すなわち、患者が性的に覚醒した後、クライマックスまでにかかる時間または平均時間である。 「クライマックス時間の延長」とは、患者が性的に覚醒した時間から性的クライマックス（すなわちオルガズム）までの時間の増加（クライマックスベースラインの増加）を意味する。一態様において、「早漏を治療する」とは、患者の性的覚醒の開始と患者による射精との間の時間を増加することを意味し、特定の場合において、それは性交を開始する時間から射精の時間までの増加を意味し得る。 本発明は、ヒト患者等の哺乳動物へのクロストリジウム毒素の局所投与により早漏を治療するための方法を包含する。好ましくは、ボツリヌス毒素はＡ型ボツリヌス毒素である。ボツリヌス毒素は、約１単位〜約１０，０００単位の量で投与することができ、約２週間〜６ヶ月間、早漏および／またはクライマックス時間の延長を緩和することができる。特定の例において、約２ヶ月〜約６ヶ月間、または例えば約４ヶ月〜約６ヶ月間。早漏および／またはクライマックス時間の延長を緩和することができる。一態様において、局所投与ステップは、患者の陰茎の少なくとも１つの位置に、ボツリヌス神経毒素等のクロストリジウム毒素を直接投与することによって実行される。 別の実施形態において、治療を必要とする患者における早漏を治療するための方法であって、注射により患者の陰茎にボツリヌス神経毒素を局所投与し、それによって患者における早漏を治療するステップを含む、方法が提供される。特定の実施形態において、ボツリヌス神経毒素は、陰茎の少なくとも２つの位置に注射され、いくつかの例において、陰茎の少なくとも３つの位置に注射される。特定の例において、ボツリヌス神経毒素の局所投与は、陰茎の小帯に対するものであり、例示的な量は、１〜約２，５００単位のＡ型ボツリヌス毒素である。例えばＢ型ボツリヌス毒素を用いる場合、投与される量は、約１単位〜約２５，０００単位、または約１００単位〜約２０，０００単位、または約５００単位〜約１５，０００単位、またはその間の任意の量であり得る。 別の例として、治療を必要とする患者における早漏を治療するための方法であって、Ａ型ボツリヌス神経毒素が患者の陰茎の少なくとも１つの位置に局所投与され、該位置は陰茎の小帯および／または亀頭であり、それによって患者における早漏を治療し、例示的な有用な量は、約１単位〜約２，５００単位のボツリヌス神経毒素を少なくとも１つの位置に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、患者の陰茎へのボツリヌス神経毒素の追加投与は、陰茎へのボツリヌス神経毒素の初回投与から少なくとも約２ヶ月〜約３ヶ月後に行われてもよい。特定の実施形態において、Ａ型ボツリヌス神経毒素の局所投与は、患者の来院につき、注射部位当たり１単位〜約５００単位である。例示的なボツリヌス神経毒素の投与は、陰茎上の単一位置（例えば小帯）に対してであってもよいか、または陰茎の解剖学的に異なる２つ以上の部分（例えば、陰茎小帯、陰茎包皮／包皮、陰茎亀頭、尿道口）に分布されてもよい。 さらに、治療を必要とする患者におけるクライマックス時間の延長のための方法であって、患者にボツリヌス神経毒素を局所投与し、それによって患者におけるクライマックス時間を延長するステップを含む、方法が提供される。ボツリヌス神経毒素の投与は、経皮、筋肉内、皮下、真皮下、皮内、またはインプラント投与によるものであってもよく、例えば小帯または包皮に対してであってもよい。特定の実施形態において、ボツリヌス神経毒素は注射によって投与され、該ボツリヌス神経毒素は、Ａ型またはＢ型ボツリヌス神経毒素である。 本明細書に開示される方法を実施することができる患者の年齢の範囲は、約１８歳〜約６０歳、より具体的には約１８歳〜約４０歳、さらにより具体的には約１８歳〜約３０歳であり得る。特定の場合において、患者は、該患者の早漏を満足の行くように治療しないことが明らかになった種々の前治療を試してきた。 本明細書に開示される方法によって治療することができる患者は、彼らの早漏を治療するための、または彼らのクライマックス時間の延長のための投与計画に参加したことがあってもよい。例示的な投与計画は、例えばフルオキセチンまたはパロキセチン等の選択的なセロトニン再取り込み阻害剤を含むことができる。試したことのあり得る他の手法は、リドカイン５％クリーム等の局所麻酔を性交前に陰茎に塗布することを含む。そのような手法は、所望される場合、早漏を治療するため、またはクライマックス時間の延長のために、本明細書に開示される方法と組み合わせることができる。 特定の実施形態において、ボツリヌス神経毒素は必要に応じて投与される。投薬量は、本明細書に提供される非限定的な例示的な量を用いて、患者／早漏の特定の症状のために決定され、またそれらに特有である。ボツリヌス投与後の効果持続期間は、例えば、投与後最長約４ヶ月であり得る。特定の場合において、ボツリヌス投与後の効果持続期間は、ボツリヌス投与後約２日〜約３ヶ月であり得る。より短い効果持続期間は、例えばＡ型ボツリヌス毒素等の別のボツリヌス毒素と比較して、短い作用プロファイル／効果持続期間を有するボツリヌス毒素、例えばＥ型ボツリヌス毒素と関連し得る。 クロストリジウム毒素、好ましくは、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、およびＧ型ボツリヌス毒素からなる群から選択されるボツリヌス毒素、より好ましくはＡ型またはＢ型ボツリヌス毒素、最も好ましくはＡ型ボツリヌス毒素を、治療を必要とする患者に局所投与することによって早漏を治療するための方法が、本明細書に提供される。本明細書に開示される方法は、望ましい効果の持続期間を最長約６ヶ月まで有し得る、安全な持続性の治療方法により、クライマックス時間を延長するおよび／または早漏を治療する能力を患者に提供する。 クロストリジウム毒素を局所投与することのできる有用な様式がいくつか存在する。例えば、種々のボツリヌス製剤を用いる、ボツリヌス毒素を投与するための経皮的方法が、当該技術分野において既知である。現在入手可能な市販のボツリヌス毒素の形態は、食塩水で希釈されるかまたは食塩水中で供給されるため、そのような製剤は水性であり得る。しかしながら、クリーム、ローション、ゲル、軟膏、またはエマルジョン等の、他の水性または非水性の送達担体もまた企図される（ボツリヌス毒素の経皮投与については、例えば、以下の包括的なリストを参照されたい：２００２年７月１１日に出願された米国特許出願番号第２００４０００９１８０号、標題「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」、２００６年３月３日に出願された米国特許出願番号第２００９００８７４５７号、標題「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｏｐｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎｓ」、２００６年１１月１６日に出願された米国特許出願番号第２００７０１１６７２４号、標題「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｔｏｐｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎｓ ｗｉｔｈｏｕｔ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｎｏｎ−Ｔｏｘｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、２００２年１２月１８日に出願された米国特許出願番号第２００３０１１３３４９号、標題「Ｔｏｐｉｃａｌｌｙ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ」、２００８年５月２３日に出願された米国特許出願第２００８０２２００２１号、標題「Ｔｏｐｉｃａｌ Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｈｉｄｒｏｓｉｓ」、２００７年１１月３０日に出願されたＷＩＰＯ出願番号第ＷＯ／２００８／０７０５３８号、標題「“Ｍｉｃｅｌｌａｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ」、および米国特許第７４４５７８３号、標題「“Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ Ｕｓｉｎｇ Ｕｒｅａ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、そのような全ての特許および特許出願は、参照により、それらの全体が本明細書に組み込まれる）。 本発明は、（ａ）細菌培養、毒素抽出、濃縮、保存、凍結乾燥、および／もしくは再構成によって得られるかまたは処理される、ボツリヌス神経毒素複合体および純粋なボツリヌス神経毒素と、（ｂ）既知の化学的／生化学的アミノ酸修飾手順によって、または既知の宿主細胞／組換えベクター組換え技術の使用によって、１つ以上のアミノ酸もしくはアミノ酸配列を意図的に欠失、修飾、もしくは置換させたボツリヌス神経毒素である修飾または組換えボツリヌス神経毒素と、そのように作製されたボツリヌス神経毒素の誘導体または断片とをその範囲内に含み、細胞上に存在する細胞表面受容体のための１つ以上の結合した非天然標的部分を有するボツリヌス神経毒素を含む。 多くの適応症の治療に成功しているというその臨床歴から、本発明の範囲内の方法は、Ａ型ボツリヌス毒素またはＢ型ボツリヌス毒素の局所投与を含むことが好ましいが、Ｂ型ボツリヌス毒素は、Ａ型毒素と比較してより高いタンパク質負荷で使用される。本発明の範囲内の方法において使用されるＡ型ボツリヌス毒素は、全体で最大約９００ｋＤａの総分子量で構成される毒素と非毒素タンパク質との複合体であり得る。いずれの医薬品とも同様に、投与量の範囲および量は、患者の体格、年齢、および健康、ならびに使用される特定の市販のボツリヌス毒素調製物に依存する。当該技術分野において既知であるように、ボツリヌス毒素の治療的使用は、例えば早漏を治療するための治療に相応しい特定の患者に合わせられる。本発明の範囲内の方法において使用されるＢ型ボツリヌス毒素は、純毒素であるか、または毒素と非毒素タンパク質との複合体であり得、約５０〜約２０，０００単位の用量で使用される。他のボツリヌス毒素血清型が、それぞれの生物学的活性レベルにしたがって、本明細書に例示される投与量および濃度に比例して使用されてもよい。例えば、本開示に列挙されるほとんどの単位はＢＯＴＯＸ（登録商標）のものであるが、異なる血清型または株のボツリヌス毒素が使用されてもよく、異なる量が投与されてもよい。例えば、ＢＯＴＯＸ（登録商標）の量の約３〜４倍のＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標）（Ｉｐｓｅｎ Ｉｎｃ．から入手可能なＡ型ボツリヌス毒素複合体）が用いられてもよく、ＢＯＴＯＸ（登録商標）の量の約４０〜５０倍のＮＥＵＲＯＢＬＯＣ（登録商標）／ＭＹＯＢＬＯＣ（登録商標）（Ｓｏｌｓｔｉｃｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能なＢ型ボツリヌス毒素）が用いられてもよく、ＢＯＴＯＸ（登録商標）の単位と比較してほぼ等しい量（単位）のＸＥＯＭＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｚ Ｐｈａｒｍａの純粋なＡ型ボツリヌス毒素）が、それぞれ、所望の治療効果を達成するためにいられてもよい。本発明はまた、早漏に罹患する患者を効果的に治療するために、上記神経毒のうちの２つ以上の混合物を同時にまたは連続的に投与するための方法も包含する。 ボツリヌス毒素を投与するための経皮的方法に加えて、早漏を治療するためおよび／またはクライマックス時間の延長のためにボツリヌス毒素の注射を用いることができる。注射を用いる場合、限定されないが、３０ゲージ以下、好ましくは約２３ゲージ〜約２５ゲージの針等の、ボツリヌス毒素の注射に適した針を利用することができ、注射前にアルコール等で領域を洗浄する。局所麻酔クリーム、全身麻酔、鎮静剤、またはいずれかの既知の有用な麻酔を利用してもよく、特定の患者に依存して（ある患者は他の患者よりも感受性が高い）、本発明の方法に従って治療を行うことが必要であるかもしれない。特定の例において、針を介してボツリヌス毒素を投与する前に、例えば、ベンゾカイン、ブタムベン、ジブカイン、リドカイン、オキシブプロカイン、プラモキシン、プロパラカイン、プロキシメタカイン、およびテトラカイン等の麻酔クリームの局所的使用を適用することができる。さらに、ボツリヌス毒素送達のための注射針を使用しない投与方法は、当該技術分野において周知であり（例えば、米国特許第７，４７９，２８１号および第７，４７９，１３４号を参照、どちらも参照により本明細書に組み込まれる）、そのような投与／装置が、本明細書に開示される治療方法に従って、ボツリヌス毒素の投与のための送達手段として用いられてもよい。 特定の例において、リドカイン局所麻酔クリームが用いられ、注射される領域に塗布される。例えば、陰茎の基部（陰茎の基部の前側（腹側）および後側（背側））に投与される２％リドカイン注射液（２％リドカイン調製物全体の約５ｃｃ〜約１０ｃｃ）を用いた陰茎の陰部神経分岐部の遮断等の他の麻酔方法を用いることもでき、かつ／または、時には氷または冷気の適用等による注射領域の冷却が用いられてもよい（冷気は、例えば、「Ｚｉｍｍｅｒ Ｃｒｙｏ ５」装置、Ｚｉｍｍｅｒ Ｍｅｄｉｚｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ」（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を利用して適用することができる）。 投与されるボツリヌス毒素等の神経毒の量は、治療を受ける特定の患者／症例、その重症度、ならびに体格、体重、年齢、および治療に対する患者の応答性を含む他の種々の患者の変数によって広く変化し得る。一般に、投与されるボツリヌス神経毒素の用量は、治療を受ける患者の年齢、体格、および提示する状態とともに変化する。ボツリヌス毒素を治療的に用いる場合、投与される神経毒の効力もまた考慮すべき事項である（特定の投与量のボツリヌス毒素を特定の患者／症例に合わせることは、ボツリヌス神経毒素の技術分野において周知である）。 いくつかの場合において、投与されるボツリヌス神経毒素の投与量は、所望の効果を達成するまで（例えば、結果として生じる射精の遅延に患者が満足するまで）増加することができる。特定の実施形態において、最初の投与量は、約１０単位〜約７５単位のボツリヌス毒素、または約２５単位〜約５０単位のボツリヌス毒素、例えばＢＯＴＯＸ（登録商標）であり得る。満足の行かない結果が観察された場合は、当面の特定の症例についての医師の評価によって決定される通りに治療投与量を増加することができ、投与量は、例えば、最大約１００単位のボツリヌス毒素まで増加される。そのような場合、増加する投与量のボツリヌス毒素の投与間の時間は、約３週間、好ましくは約１ヶ月、最も好ましくは約２ヶ月であってもよい。 早漏を治療するためおよび／またはクライマックス時間の延長のための本発明の方法は、例えば、約１８歳〜約６０歳、より具体的には約１８歳〜約４０歳、さらにより具体的には約１８歳〜約３０歳の患者に対して実施することができる。いずれのそのような患者においても、早漏の問題は、所望される十分な時間の間患者が射精を回避することができない場合として、それ自体を顕在化し得る。例えば、患者は、約１分〜約１０分の「クライマックスベースライン」すなわち、患者が性的に覚醒した後、クライマックスまでにかかる時間または平均時間を経験し得る。特定の場合において、性交の開始前（例えば、パートナーの陰茎挿入前）であるにもかかわらず患者が早期に射精する場合、または陰茎挿入時に瞬時に射精するか、もしくは挿入を試みているもかかわらず射精する結果となる場合、これにより患者は性交を開始／達成さえできない可能性がある。明らかに、そのような苦境にある患者には、本明細書に開示される治療方法が役に立つであろう。 いくつかの場合において、早漏は、たとえ性交の開始後であっても経験される可能性がある、すなわち、患者が彼らのパートナーに挿入することができたとしても（すなわち、挿入前に射精しない）、続いて早期の射精が起こる。そのような場合、挿入と射精との間の時間が短すぎると見なされ、したがって、クライマックス時間の延長、この場合は性交開始から射精時までの時間を増加することが所望される。特定の非限定的な例において、挿入後約１０秒〜約１５分、挿入後約１５秒〜約１０分、または挿入後約３０秒〜約５分で射精に達する場合に、患者は早漏に罹患すると見なされてもよい。特定の場合において、挿入後約１０秒〜約３分、挿入後約２５秒〜約２分、または挿入後約３０秒〜約１分で射精に達する場合に、患者は早漏に罹患すると見なされてもよい。 早漏に罹患する患者は、ＳＳＲＩの摂取（例えば、それぞれ２０ｍｇおよび４０ｍｇのフルオキセチンまたはパロキセチンを毎日服用）等の以前の治療方法が、彼らの早漏を十分に治療しなかったと感じている可能性があり、そのため、それらの選択的なセロトニン再取り込み阻害剤の投与計画の代わりに、またはそのような投与計画と合わせて、本発明の治療方法が有用であると感じるであろう。満足な結果を提供しなかった可能性のある以前に行われた手法は、例えば、性交の前（例えば約１０前）に５％リドカインクリームを陰茎に塗布する等の局所麻酔療法の使用も含み得る。局所麻酔療法を用いる患者は、彼らの局所麻酔療法の投与計画の代わりに、または局所麻酔療法の投与計画と合わせて、本発明の治療方法が有用であると感じるかもしれない。 Ａ型またはＢ型ボツリヌス毒素等のボツリヌス毒素が投与され得る例示的な位置は、陰茎を含む。具体的には、例えば、亀頭、亀頭包皮、小帯等の領域が、単独でまたは任意の組み合わせで、早漏を治療するためにボツリヌス神経毒素を投与する標的となり得る。 例示的な実施形態において、ボツリヌス神経毒素を投与する領域を、例えば、アルコールワイプを利用することによって、アルコールを用いて洗浄する。所望される場合、次いで、洗浄した領域に局所麻酔（本明細書に開示されるように）を適用し、その後ボツリヌス神経毒素を投与する。処置後、向こう４８時間は性的行為に従事しないよう、そして浮腫および／または炎症が観察された場合は、冷湿布または氷嚢を適用してもよいこと患者に指示する。典型的には、患者は、約４８〜約７２時間以内に効果（例えば、以前の早漏の遅延）を観察し、完全な結果（最大遅延）は、通常、約３週間後に観察される。以下は、早漏に罹患する患者が治療を受ける非限定的な実施例である。実施例１早漏の治療 彼のパートナーの挿入後約２分以内にクライマックスに達すると訴える２４歳の男性が受診する（この患者の場合、彼のクライマックスベースライン時間は２分である）。これは、この患者および彼のパートナーにとって大きな驚愕の対象である。医師は、イソプロピルアルコールで注射領域を洗浄し、３０ゲージ針を使用して、患者の陰茎に約５０単位のＡ型ボツリヌス毒素（ＢＯＴＯＸ（登録商標））を投与することにより患者を治療する。注射は陰茎亀頭および尿道口から約１ｃｍになされ、４８時間は性交を行わないよう患者に指示する。経過観察のための来院で、患者は、注射部位に若干の疼痛を経験したものの、それは注射から２４時間以内に消失し、それを除けば、勃起不全または感受性の損失はないことを報告する。患者は、彼のクライマックスベースライン時間が２倍に（約２分から約４分に）なり、しばしば４分よりも長く（彼のクライマックスベースライン時間の２倍より長い）性交を楽しむことさえできることを報告する。これらの結果、すなわち、この患者が性交の開始後に射精する時期の延期は、ボツリヌス神経毒素の初回投与後約４ヶ月間観察され、その後、この患者は、同じ位置に同量のボツリヌス毒素を再度注射するために再来院する。 この場合、医師がそのように選択すれば、例えば、約２００単位のＤＹＳＰＯＲＴ、または約５０単位のＸＥＯＭＩＮ（Ａ型ボツリヌス毒素調製物）、または約２５００単位のＭＹＯＢＬＯＣ（Ｂ型ボツリヌス毒素調製物）等の、別のボツリヌスの調製物／血清型を選択することもできたことに留意されたい。実施例２早漏の治療 毎回性交に従事する度に、彼のパートナーの挿入後約１０秒以内に患者がクライマックスに達するため（彼のクライマックスベースライン時間は約１０秒である）、患者および彼のパートナーの両者がこの状況を非常に煩わしく感じていると訴える３２歳の男性が受診する。それに応じて、また患者の詳細な性交歴を聴取した後、医師は、この患者が早漏に罹患していると判定し、該患者にボツリヌス神経毒素を投与することを決定する。したがって、医師は、患者の陰茎小帯から亀頭の前領域にかけてイソプロピルアルコールで洗浄し、次いで、リドカイン麻酔クリームを局所的に塗布してその領域を麻酔し、その後、２５ゲージ針を使用して２５単位のボツリヌス神経毒素（ＢＯＴＯＸ（登録商標））を注射する。処置後、向こう４８時間は性交を行わないよう患者に指示する。浮腫および／または炎症が見られた場合の、その領域への適切な氷嚢の適用を推奨する（１回に約１５分以上適用しないこと）。 ２週間後の経過観察のためのセッションで、患者は、なおも約１０秒を超えて射精を保留することができないと報告する。このため、医師は、注射のために前回と同様に患者の準備を行い、今回は５０単位のボツリヌス神経毒素（ＢＯＴＯＸ（登録商標））を投与し、同じ処置後の指示を与えて患者を帰す。３週間後の経過観察のためのセッションで、患者は、彼のクライマックスベースライン時間が２倍になり、約１０〜１５分間持続する場合もあるため、彼および彼のパートナーは、得られた治療の成果に非常に満足していることを報告する。実施例３原発性早漏の治療 何十年間も苦しんだ末、４２歳の男性が受診し、一旦性的に覚醒すると、性交を開始さえしないうちに早期に射精するため、早漏に罹患していることが彼の性交を行う能力を妨げていると報告する。彼は性的成熟に達して以来この調子であることを医師に伝える。医師は、フルオキセチン２０ｍｇ（毎日服用）を処方して、これが患者の原発性早漏を緩和するのに役立つかどうか調べることを決定する。フルオキセチン服用から２ヶ月後、患者は性交開始前の早漏に変化がないことを報告する。毎日のフルオキセチンに加えて局所療法を処方し、具体的には、性交の約１０分前に５％リドカインクリームを局所的に塗布するよう患者に指示する。３週間後、患者はなおも状態に変化がないことを報告する。 医師は、患者の陰茎にボツリヌス神経毒素を投与することを決定する。したがって、亀頭包皮表面の亀頭後部の領域および小帯をアルコールで洗浄し、陰茎基部の背側および腹側への２％リドカイン注射を用いて陰部神経の遮断を適用する（遮断麻酔の投与は、例えば、包皮切除のために用いられる／包皮切除のための投与に類似する）。亀頭包皮領域の亀頭後部に約５０単位のＡ型ボツリヌス毒素（ＢＯＴＯＸ）を注射し、さらに２５単位を小帯に投与する。処置後、向こう４８時間は性交を行わないよう患者に指示する。浮腫および／または炎症が見られた場合の、その領域への適切な氷嚢の適用を推奨し（１回約１５分以内）、フルオキセチンの服用を続けるよう患者に指示する。２週間後に患者が再来院し、今度は早期に射精することなく彼のパートナーに挿入し、最長約１５分間性交を行うことができると報告し、これらの良好な結果は約３ヶ月観察される。実施例４続発性早漏の治療 早漏に罹患すると訴える５２歳男性が受診する。患者は、以前はこの状態を患っていなかったが、最も新しいパートナーと性的関係を持って以来、早漏エピソードを回避することができないことを医師に伝える。医師は、患者の小帯に２５００単位のＢ型ボツリヌス毒素（ＭＹＯＢＬＯＣ（登録商標））を投与することによりこの患者を治療することを決定する。注射後、向こう４８時間は性交を行わないよう患者に指示する。２．５週間後に患者が再来院し、今度は早期に射精することなく彼のパートナーに挿入し、最長約１５分間性交を行うことができると報告し、これらの良好な結果は約４ヶ月観察され、その後、患者はさらなるボツリヌス毒素の投与のために再来院する。今度は、医師は、Ｂ型ボツリヌス毒素の経皮用製剤を用いて患者の小帯にボツリヌス毒素を投与する。患者は、射精が発生するまで最低でも約９分耐えることができるという良好な結果が報告される。 本明細書に開示される方法による治療には、以下を含む多くの利点がある。１．早漏の効果的な軽減：典型的には、ボツリヌス神経毒素の投与後約４８〜約７２時間で典型的には最初に認められる、比較的迅速な効果の発現を用いることによって、患者のクライマックスベースライン時間を少なくとも２倍にすることを含む。２．長期的な早漏の軽減を達成することができ、ボツリヌス神経毒素の投与後約３ヶ月〜約６ヶ月の効果持続期間が観察される。３．開示される発明の実施による副作用は全くないか、またはごくわずかであり、本方法は局所型であり、これまで早漏の治療において用いられてきた医薬品の摂取および全身性循環を必要としない。４．以前に用いられていた早漏を治療するための方法とは異なり、本明細書に開示される方法による神経毒の使用は、勃起不全または感受性の損失をもたらさない。 特定の好ましい方法に関して本発明を詳細に説明してきたが、本発明の範囲内で他の実施形態、形式、および変更が可能である。例えば、ボツリヌス毒素以外に、同じ所望の結果（毒素の局所投与による早漏持続勃起症の治療）を達成することができる他の神経毒も、本発明の範囲内である。したがって、破傷風毒素、ならびに、組換え、キメラ、および修飾ボツリヌス毒素を含む、組換え、キメラ、および修飾クロストリジウム毒素も、有効性を示し得る。さらに、本発明は、２つ以上のボツリヌス毒素等の２つ以上の神経毒が同時にまたは逐次的に投与される局所投与を用いた早漏の治療を含む。例えば、臨床応答が消失するか、または中和抗体が発生するまでＡ型ボツリヌス毒素を投与し、その後、Ｂ型またはＥ型ボツリヌス毒素を投与することができる。代わりに、望ましい治療結果の発現および持続期間を制御するために、ボツリヌス毒素の血清型Ａ〜Ｇのうちのいずれか２つ以上の組み合わせを局所投与することもできる。さらに、ボツリヌス毒素等の神経毒がその治療効果を発揮し始める前に、除神経を強化するまたはより迅速に生じさせる等の補助的効果をもたらすように、神経毒の投与前に、または投与と同時に、または投与後に、非神経毒化合物を投与することができる。最後に、短時間作用する毒素の使用が適応となる場合、例えば、Ｅ型ボツリヌス毒素等の比較的短時間作用するボツリヌス毒素の使用もまた、早漏を治療するために本明細書に開示されるように用いられてもよい。 用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および本発明を説明する文脈において（特に、以下の特許請求の範囲の内容において）使用される同様の冠詞は、本明細書において別途記載のない限り、または文脈による明らかな矛盾のない限り、単数形および複数形の両方を包含すると見なされるものとする。本明細書における値の範囲の記述は、その範囲内に属する各別個の値を個別に言及する簡略な方法としての役割を果たすことのみが企図される。本明細書において別途記載のない限り、各個別の値は、あたかもそれが個別に本明細書に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書において別途記載のない限り、または文脈による明らかな矛盾のない限り、いずれの好適な順序で行われてもよい。本明細書に提供されるあらゆる例または例示的な言語（例えば「等」）の使用は、本発明をよりよく説明することを意図するに過ぎず、別途特許請求される発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書中のいずれの言語も、本発明の実施に必須であるいずれかの特許請求されていない要素を意味すると見なされるべきではない。 本明細書に開示される本発明の代替の要素または実施形態の分類は、限定として解釈されるべきではない。各群の構成メンバーは、個別に、または本明細書に見出される群の他の構成メンバーまたは他の要素と任意に組み合わせて、言及および特許請求されてもよい。利便性および／または特許性の理由から、群のうちの１つ以上の構成メンバーが、群に含まれてもよいか、または削除されてもよいことが予測される。いずれかのそのような包含または削除が行われる場合、本明細書は変更されたものとして該群を含み、したがって、付属の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュ群の記載に適合すると見なされる。 例示的な実施例の変形例は、前述の記載を読めば当業者には明白であろう。発明者は、当業者がそのような変形例を適切に用いることを期待し、また発明者は、本発明が本明細書に具体的に記載される以外に実施されることを意図する。例えば、本開示の教示によれば有用である特定の用量ならびに注射に関する具体的な詳細（投与部位の数および患者に投与する位置等）は、本発明の範囲内であると見なされる。したがって、本発明は、準拠法によって許容されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載の内容の変更および均等物を全て含む。さらに、本明細書において別途記載のない限り、または文脈による明らかな矛盾のない限り、その全ての可能な変形例における上記要素の任意の組み合わせが本明細書に包含される。 さらに、本明細書の全体にわたって、特許および刊行物に多数の言及がなされてきた。上に列挙した参考文献および刊行物の各々は、参照により、それらの全体が本明細書に個別に組み込まれる。 終りに、本明細書に開示される本発明の実施形態は、本発明の原則を例示するものであることを理解されたい。採用されてもよい他の変更は、本発明の範囲内である。よって、制限ではなく、例として、本発明の代替の構成／方法が、本明細書の教示に従って用いられてもよい。そのため、本発明は、正確に示され、記載されるようには限定されない。 治療を必要とする患者の早漏を治療するための方法であって、前記患者にクロストリジウム神経毒を局所投与し、それによって前記患者の早漏を治療するステップを含む、方法。 治療量のクロストリジウム神経毒の局所投与は、経皮、筋肉内、皮下、真皮下、皮内、またはインプラント投与によって達成される、請求項１に記載の方法。 前記治療量のクロストリジウム神経毒の局所投与は、注射によるものである、請求項１に記載の方法。 前記クロストリジウム神経毒は、ボツリヌス神経毒素である、請求項１に記載の方法。 前記ボツリヌス神経毒素は、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、およびＧ型ボツリヌス神経毒素からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。 前記クロストリジウム神経毒は、ボツリヌス神経毒素であり、約１単位〜２０，０００単位の量で投与される、請求項１に記載の方法。 前記クロストリジウム神経毒は、Ａ型またはＢ型ボツリヌス神経毒素であり、それぞれ、約１単位〜２５００単位、または約１００〜約１０，０００単位の量で投与される、請求項１に記載の方法。 前記クロストリジウム神経毒は、Ａ型ボツリヌス神経毒素である、請求項１に記載の方法。 前記治療量の前記クロストリジウム神経毒の前記患者への局所投与は、前記患者の陰茎に前記クロストリジウム神経毒を注射することによって達成される、請求項１に記載の方法。 治療を必要とする患者における早漏を治療するための方法であって、前記患者の陰茎にボツリヌス神経毒素を注射により局所投与し、それによって前記患者における早漏を治療するステップを含む、方法。 前記ボツリヌス神経毒素は、Ａ型ボツリヌス神経毒素である、請求項１０に記載の方法。 前記ボツリヌス神経毒素は、少なくとも２つの陰茎の位置に注射される、請求項１０に記載の方法。 前記局所投与は、前記陰茎の小帯に対するものである、請求項１０に記載の方法。 前記ボツリヌス神経毒素は、Ｂ型ボツリヌス神経毒素であり、前記Ｂ型ボツリヌス神経毒素は、１単位〜約１０，０００単位の量で投与される、請求項１０に記載の方法。 治療を必要とする患者における早漏を治療するための方法であって、前記患者の陰茎の少なくとも１つの位置にＡ型ボツリヌス神経毒素を局所投与し、それによって前記患者における早漏を治療するステップを含む、方法。 前記陰茎に投与されるＡ型ボツリヌス神経毒素の量は、約１単位〜約２５００単位である、請求項１５に記載の方法。 前記ボツリヌス神経毒素は、前記陰茎の小帯または亀頭に投与される、請求項１６に記載の方法。 前記陰茎へのボツリヌス神経毒素の初回投与から少なくとも約２ヶ月後に、前記患者の前記陰茎へのボツリヌス神経毒素の追加投与をさらに含む、請求項１５に記載の方法。 局所投与は、経皮、筋肉内、皮下、真皮下、皮内、またはインプラント投与によるものである、請求項１５に記載の方法。 前記Ａ型ボツリヌス神経毒素の局所投与は、患者の来院につき、患者の注射部位当たり約１単位〜約５００単位である、請求項１５に記載の方法。 前記Ａ型ボツリヌス神経毒素は、前記陰茎の包皮に投与される、請求項１５に記載の方法。 延長を必要とする患者におけるクライマックス時間の延長のための方法であって、前記患者にボツリヌス神経毒素を局所投与し、それによって前記患者におけるクライマックス時間を延長するステップを含む、方法。 前記ボツリヌス神経毒素の局所投与は、経皮、筋肉内、皮下、真皮下、皮内、またはインプラント投与を用いる、請求項２２に記載の方法。 前記ボツリヌス神経毒素の局所投与は、小帯または包皮に対するものである、請求項２２に記載の方法。 前記ボツリヌス神経毒素の局所投与は、注射によるものであり、前記ボツリヌス神経毒素は、Ａ型またはＢ型ボツリヌス神経毒素である、請求項２２に記載の方法。 【課題】早漏を治療するためおよび／またはクライマックス時間の延長のための方法を提供する。【解決手段】クライマックス時間の延長を必要とする患者におけるクライマックス時間の延長のための方法を提示し、また、前記患者へのボツリヌス神経毒素等のクロストリジウム神経毒の局所投与により、早漏を治療するための方法も提供する。【選択図】なし20150714A16333全文3 早漏を治療するための医薬組成物であって、クロストリジウム神経毒を有効成分として含有し、前記治療を必要とする患者の陰茎に局所投与される組成物。 局所投与は、経皮、筋肉内、皮下、真皮下、皮内、またはインプラント投与によって達成される、請求項１に記載の組成物。 前記クロストリジウム神経毒は、ボツリヌス神経毒素、好ましくはＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、およびＧ型ボツリヌス神経毒素からなる群から選択されるボツリヌス神経毒素、より好ましくはＡ型ボツリヌス神経毒素である、請求項１に記載の組成物。 前記クロストリジウム神経毒は、ボツリヌス神経毒素であり、約１単位〜２０，０００単位の量で投与される、請求項１に記載の組成物。 前記クロストリジウム神経毒は、Ａ型またはＢ型ボツリヌス神経毒素であり、それぞれ、約１単位〜２５００単位、または約１００〜約１０，０００単位の量で投与される、請求項１に記載の組成物。 前記クロストリジウム神経毒は、ボツリヌス神経毒素であり、ボツリヌス神経毒素は、Ａ型ボツリヌス神経毒素である、請求項１に記載の組成物。 前記クロストリジウム神経毒は、ボツリヌス神経毒素であり、前記局所投与は、前記陰茎の小帯に対するものである、請求項１に記載の組成物。 前記クロストリジウム神経毒は、Ａ型ボツリヌス神経毒素であり、前記患者の陰茎の少なくとも１つの位置に投与される、請求項１または２に記載の組成物。 Ａ型ボツリヌス神経毒素約１単位〜約２５００単位の量で投与される、請求項８に記載の組成物。 前記陰茎の小帯または亀頭、または包皮に投与される、請求項８または９に記載の組成物。 初回投与から少なくとも約２ヶ月後に追加投与される、請求項８に記載の組成物。 クライマックス時間の延長のための医薬組成物であって、ボツリヌス神経毒素を有効成分として含有し、前記延長を必要とする患者に局所投与され、局所投与は、該障害の部位における非全身的経路による直接投与である組成物。