生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_混合アミノ酸と金属塩との錯体 |
| 出願番号： | 2014514447 |
| 年次： | 2015 |
| IPC分類： | A23K 1/16,A23K 1/175,A61K 31/195 |
特許情報キャッシュ
スターク，ピーター，エー． JP 5819519 特許公報(B2) 20151009 2014514447 20110826 混合アミノ酸と金属塩との錯体 ジンプロ コーポレーション 504107292 平木 祐輔 100091096 藤田 節 100118773 新井 栄一 100122389 田中 夏夫 100111741 菊田 尚子 100169971 藤井 愛 100125508 平松 千春 100176197 スターク，ピーター，エー． US 13/154,753 20110607 20151124 A23K 1/16 20060101AFI20151104BHJP A23K 1/175 20060101ALI20151104BHJP A61K 31/195 20060101ALI20151104BHJP JPA23K1/16 301GA23K1/175A61K31/195 Ａ２３Ｋ １／００− ３／０４ Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／３２７ 特表２００９−５２３８２６（ＪＰ，Ａ） 特開平１１−２９２７６１（ＪＰ，Ａ） 特開平０２−１８４６８９（ＪＰ，Ａ） 特表２００９−５３７１４１（ＪＰ，Ａ） 特開昭６３−０９８３６０（ＪＰ，Ａ） 米国特許第０５０６１８１５（ＵＳ，Ａ） 米国特許第０５６９８７２４（ＵＳ，Ａ） 米国特許第０４９４８５９４（ＵＳ，Ａ） JAIN A K，STUDIES OF MIXED LIGAND CHELATES OF L-GLUTAMIC ACID AND L-LYSINE MONOHYDROCHLORIDE 以下備考，INDIAN JOURNAL OF PHYSICAL AND NATURAL SCIENCES，IN，１９８４年 ３月 １日，V4，P25-30，WITH CU2+, FE2+ CO2+ NI2+ AND VO2+ 5 US2011049262 20110826 WO2012170055 20121213 2014525733 20141002 8 20140120 谷山 稔男 本発明は、動物飼料用栄養補助剤の分野に関し、より詳細には、可溶性が高くかつ非常に容易に処理し得る新規な混合アミノ酸と金属塩との錯体の調製及び栄養価に関する。 食餌における十分な量でかつ生体利用可能な形態の必須金属(微量元素)の存在は、家畜類及び家禽類の健康及び幸福を維持するために不可欠である。銅、鉄、マンガン、及び亜鉛などの必須金属は、しばしば一般的な飼料成分に不足しているため、補足的な量のこうした栄養素がしばしば家畜類及び家禽類の飼料に添加される。市販の飼料添加物の多くが、生体利用が容易に可能な形態の必須金属を提供するために開発されてきた。栄養素の生体利用性の程度はしばしば「生体利用率」と称される。必須金属の生体利用率は、食餌中に存在する形態の金属の物理学的及び/又は化学的特性に応じて変化する。補足用金属の生体利用率が増加することは、高レベルのこれら金属が動物及び環境の両方に及ぼす有害な潜在的影響を減少させると同時に、動物の栄養必要量を満たす食餌において、より低濃度の金属を使用できるために有益である。 微量元素の生体利用率が対応する無機資源の金属よりも高いいくつかの市販製品が入手可能である。生体利用率の向上は、金属と一般的に配位子として知られる有機分子との結合に起因する。この会合(association)又は結合(bonding)の結果、動物が利用する金属の利用率が増加、即ち生体利用率が増加する。これら製品における必須元素の生体利用率の増加は、可溶性の増加、腸内安定性の向上、循環器系への吸収性の向上、及び/又は代謝利用の改善の結果に因るものである。 有機配位子に結合した微量元素を含む、様々なタイプの製品が市販されている。これらは製品の製造に使用された配位子の性質に基づいて異なるグループに分類することができる。製品の一つの分類では、金属と錯体又はキレートを形成する配位子としてアミノ酸が使用される。これら製品の例が、米国特許第3,941,818号、同第3,950,372号、同第4,067,994号、同第4,863,898号、同第4,900,561号、同第4,948,594号、同第4,956,188号、同第5,061,815号、同第5,278,329号、同第5,583,243号、及び同第6,166,071号に記載されている。飼料添加剤の第2のグループには、プロピオン酸などの短鎖カルボン酸の金属塩が含まれる(米国特許第5,591,878号、同第5,707,679号、同第5,795,615号、及び同第5,846,581号を参照)。微量元素添加剤の第3のグループは、米国飼料検査官協会(American Feed Control Officials)により金属タンパク質化合物として分類され、「可溶性塩とアミノ酸及び/又は部分加水分解タンパク質とのキレート化から得られる製品」として定義されている。これら製品の例は米国特許第3,440,054号、同第3,463,858号、同第3,775,132号、同第3,969,540号、同第4,020,158号、同第4,076,803号、同第4,103,003号、同第4,172,072号、及び同第5,698,724号に記載されている。 本出願人は以前に、より高い生体利用率を有する必須元素の供給源としてアミノ酸の金属錯体を合成し、特許を取得している。それらの特許の例としては、米国特許第3,941,818号、同第3,950,372号、同第4,021,569号、同第4,039,681号、及び同第4,067,994号が挙げられ、これらにはα-アミノ酸、好ましくはDL-メチオニンと、遷移金属亜鉛、クロム、マンガン、及び鉄との1:1の錯体が開示されている。L-メチオニンと同様の錯体の形成が米国特許第5,278,329号に開示されている。米国特許第4,900,561号、及び同第4,948,594号には、末端アミノ基を含有するα-アミノ酸の銅錯体が開示されている。銅、マンガン、亜鉛、及び鉄とα-ヒドロキシ脂肪族カルボン酸との錯体が米国特許第4,956,188号、及び同第5,583,243号に開示されている。米国特許第4,670,269号、及び同4,678,854号には、コバルトとグルコヘプタン酸(glucoheptanoic acid)などのポリヒドロキシカルボン酸との錯体が開示されている。アミノ酸L-リシンと微量元素との錯体が米国特許第5,061,815号に開示されている。これら特許に開示された化合物の有効性は、これら特許のいくつか、並びに多数の科学文献及び技術報告書に提供されたデータから実証されている。 上記特許では、純粋な合成又は天然のアミノ酸又はヒドロキシ酸の使用が記載されている。本出願人による米国特許第5,698,724号には、必須元素とタンパク質の加水分解により得られた天然のアミノ酸との錯体の合成が開示されている。この特許が発行されて以降、多くの当該分野の研究によって、これら錯体の金属が無機資源由来の金属よりも生体利用率が高いことが実証された。 上記参照文献に記載されるように、金属-アミノ酸錯体に関するジンプロ・コーポレーション(Zinpro Corporation)の経験に基づいて、我々は金属Zn、Mn、Cu、Co、Feの1:1の錯体が、効果的な金属栄養供給源であり、1:2の錯体よりも有利であるという結論に達した。これら1:1の錯体はイオン対として存在し、ここで金属-アミノ酸はカチオンを含有する。対イオン(アニオン)は鉱酸より提供され、これはカチオン上の電荷を平衡させるために必要である。外部アニオンが有する要件により、金属含量の少ない製品がもたらされる。 米国特許第7,129,375号の発明は、アミノ酸が二重の役割を果たす金属とアミノ酸との錯体を開発するためのものであった。アミノ酸は金属イオンとの錯体を形成する二座配位子として機能し、かつカチオン性錯体上の電荷を平衡させる対イオンとして機能する。この発明で使用された酸の一つがグルタミン酸であった。これらのタイプの錯体は動物飼料用栄養補助剤として有用であるが、一方で乾燥工程中の困難に悩まされる。 リシンは哺乳類の食餌に必須のアミノ酸である。つまり、哺乳類は代謝性要求を満たすほど十分な割合でリシンを合成できないため、食餌でリシンを提供する必要がある。トウモロコシ(Zea mays L.)はリシン含有量が低いことで有名であり、1回分の穀物割当量で使用される場合、動物の健康の維持及び効率的な動物の成長のためにはリシンを補足することが必要である。本発明は金属-リシン錯体を形成することにより、微量金属と必須アミノ酸のリシンとの両方を一つの栄養補助食品で添加して補足するものである。金属-リシン錯体の金属成分は、イオン塩の形態であるときよりリシン成分と結合しているときの方がより容易に腸壁を通じて輸送されると考えられている。従って、より少ない量の金属を食餌に添加して十分な補足を達成することができる。 共同所有された別の米国特許第5,061,815号では、水溶液中で、酸性条件下で、リシン含有化合物と金属塩との反応により、アミノ酸のリシン(Lys)と金属イオン(M)とが錯体化する。ここでMは鉄(Fe++若しくはFe+++)、銅(Cu++)、亜鉛(Zn++)、マンガン(Mn++)、又はコバルト(CO++)である。これらの錯体は1:1の金属:リシン([Lys]M)錯体、又は2:1のリシン:金属([Lys]2 M)錯体のいずれかである。これらの錯体は、非経口で若しくは栄養補助食品として動物に、又は葉面散布として植物に投与した場合、生物の代謝プロセスに使用される吸収が容易な金属の供給源を提供する。 上記の説明より、有機微量ミネラルは動物の栄養における有益性のために広く受け入れられていることが分かる。これらの構造、使用、及び製造に関する多くの特許が存在する。また、これらの生産に使用される多くの様々な種類の配位子も存在する。上記で論じられたこれらの金属錯体の各々は、利点及び欠点を有する。何年もの間とりわけ一般的であった配位子のうちの一つは、アミノ酸である。合理的なコストで有機微量ミネラルを生産する市販のアミノ酸は4種類のみである。その4種類とはメチオニン、グルタミン酸、グリシン、及びリシンである。リシン及びグルタミン酸は溶解が容易であり、かつ合理的なコストで容易に入手可能な供給源であるため、特に望ましい。リシン及びグルタミン酸の組み合わせは、また、アミノ酸の二つの異なるクラス(カチオン性及びアニオン性)の組み合わせである。これら金属-アミノ酸錯体の各々は、利点及び欠点を有する。本特許はすべての利点を維持すると同時に、欠点を排除しようとするものである。米国特許第5,698,724号米国特許第7,129,375号米国特許第5,061,815号 従って、動物の栄養のための金属、特に微量元素の鉄、マンガン、銅、及び亜鉛を備えたリシン及びグルタミン酸の合理的なコストでかつ高可溶性の混合アミノ酸配位子を製造することが、本発明の第1の目的である。混合アミノ酸塩の一つの利点は、ペンダント酸とペンダント塩基とを組み合わせることで、塩の可溶性を確実とすることである。 本発明の別の重要な目的は、アミノ酸及び結合される微量元素、即ち金属の両方の生体利用率を提供するために二つの異なるアミノ酸の輸送経路を利用する、混合アミノ酸錯体を含有する動物類/家禽類用の補足的栄養補助剤を提供することである。 これらを達成するための方法及び手段、並びに本発明のその他の目的は、下記の説明で明示される。 生体利用率の高い鉄、マンガン、銅、及び亜鉛の供給源を提供し、また、リシン及びグルタミン酸の異なるアミノ酸輸送経路を活用する、鉄、マンガン、銅、及び亜鉛からなる群から選択される微量金属と結合した混合アミノ酸のリシン及びグルタミン酸の混合アミノ酸と金属塩との錯体。 本発明の混合アミノ酸と金属塩との錯体は下式を有する。 式中、Mは、鉄、マンガン、銅、及び亜鉛からなる群から選択される金属イオンであり、(a)及び(b)は、LYS:GLUの比率が40:60〜60:40の範囲となるように選択される数値であり、Xは、金属イオンの電荷を平衡させるように選択されるアニオンである。上式から分かるように、Mは微量金属を表し、Mは鉄、マンガン、銅、及び亜鉛からなる群から選択することができる。単一金属イオンが好ましいが、混合金属イオンであってもよく、即ち、あるMは例えば鉄を表し、他のMは例えば銅又は亜鉛を表す。リシンは[LYS]で表され、アミノ酸であるグルタミン酸は(GLU)で表される。(a)及び(b)は0.4〜0.6の割合を表し、リシン:グルタミン酸の比率が40:60〜60:40の範囲内となるよう(a)+(b)は1.00となる。好ましくは、(a)及び(b)は等しく、かつ0.5である。言い換えれば、混合アミノ酸の合計量中で(a)はリシンの割合を表し、(b)はグルタミン酸の割合を表す。 Xは金属イオンを平衡させるように選択したアニオンを表し、これはヒドロキシル、ハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、及び酢酸塩からなる群から選択することができる。Xはハロゲン化物であることが好ましく、Xは塩化物であることが最も好ましい。 この製品は担体なしの形態でも、担体と共にでも使用できる。好適な担体には、カルシウム、リン酸水素、炭酸カルシウム、珪素、粉砕トウモロコシ穂軸、及び粉末糖類、又は上記の任意の成分の混合物が挙げられる。 鉄、亜鉛、マンガン、及び銅を混合したアミノ酸錯体の一般的なガイドラインとして、一般的供給量の範囲は以下のガイドラインの範囲内とされたい。1)動物の種に応じて、亜鉛混合アミノ酸は、亜鉛が30〜360ppmに相当する亜鉛混合アミノ酸錯体155〜1800ppmの割合で供給してよい。好ましい亜鉛混合アミノ酸のレベルは200〜1500ppmである。2)動物の種に応じて、マンガン混合アミノ酸は、マンガンが5〜180ppmに相当するマンガン混合アミノ酸錯体25〜900ppmの割合で供給してよい。好ましいマンガン混合アミノ酸のレベルは50〜250ppmである。3)動物の種に応じて、銅混合アミノ酸は、銅が5〜50ppmに相当する銅混合アミノ酸錯体25〜250ppmの割合で供給してよい。好ましい銅混合アミノ酸のレベルは50〜125ppmである。4)動物の種に応じて、鉄混合アミノ酸は、鉄が10〜700ppmに相当する鉄混合アミノ酸錯体50〜3500ppmの割合で供給してよい。好ましい鉄混合アミノ酸のレベルは500〜3000ppmである。 飼料添加物の製造及び取り扱いは、これらの有用性を考慮する上で重要な点である。永久的に可溶性な錯体を調製することは、数多くの処理上の利点がある。リシン、グリシン、ロイシン等からなるアミノ酸の安定した溶液に関する特許も存在する。アミノ酸有機微量ミネラルの効用の正確なメカニズムはまだ完全に解明されていないが、これがアミノ酸輸送システムを介して吸収されるという有力な証拠は存在する。そのため、1を超えるアミノ酸を配位子として有して1を超える輸送経路を利用することの利点が存在すると考えられる。メチオニンは可溶性があまり高くないアミノ酸であり、組成物中のその他のアミノ酸とは関係なく、経時的に溶液中で遊離メチオニンとして沈殿する。リシン及びグリシンは水溶性であることが知られており、これらの混合物も、いかなる比率においても水溶性である。グリシンはアキラルアミノ酸でもあり、吸収性が非常に弱いアミノ酸の一つであるという有力な証拠が存在する。このため、グリシンのみを使用することは制限される。本特許は、一般的に利用可能なアミノ酸の基準(コスト、製造、水溶性、及び吸収性)のすべてを考慮に入れた状況を説明し、そのすべてを達成し得る適したものを発見した。グルタミン酸とリシンとの組み合わせは、グルタミン酸のみでは得ることの不可能なアミノ酸有機微量ミネラルの安定的形態をもたらす。これにより、異なる輸送タンパク質を有するアニオン性アミノ酸とカチオン性アミノ酸とが合わされる。これは安定しており、比較的低コストであり、アミノ酸類の混合物をもたらし、容易に処理が可能である。これは安定した溶液として使用することができ、又は沈殿の問題を生じさせずに乾燥させることが可能である。それぞれの成分に由来するペンダントアミン及び酸は、両方の成分を溶液中で保持する塩をもたらす。 最も好ましい混合アミノ酸と金属塩との錯体はリシンとグルタミン酸との比率が1:1であり、これは下式の錯体を提供する:（M及びXは上述の通りである）。 これらの混合アミノ酸の形成プロセスは簡単である。混合アミノ酸錯体を形成するには、まずアミノ酸を水に溶解させる。アミノ酸の供給源は塩酸リシン及びグルタミン酸ナトリウムである。どちらも適するモル当量で約40%の固形分で水に溶解する。続いてアミノ酸の合計を基準とした金属塩1モル当量を、塩化物又は硫酸塩としてこの混合物に添加する。しかし、その他のミネラルの供給源も利用可能である。金属塩に十分な量の水を追加で添加して、最終的な固形分比率を約50%にする。次に混合物を約50℃で1時間加熱し、室温に冷却し、続いて水分を除去する。実験室規模のバッチの場合は、ロータリーエバポレーター又はパン乾燥(pan drying)にて水分を除去し、生産的バッチの場合は噴霧乾燥機にて除去する。これらのタイプの錯体のいくつかの実施例を調製した。 以下の実施例を、本発明の生産プロセス及び栄養補助組成物を限定することなく、更に説明するために提供する。典型的な実施例(表より実施例3) 250mLのエルレンマイヤーフラスコに水100mLを添加した。これにリシンHCl 20.7g(0.113モル)及びMSG 21.2g(0.113モル)を添加して溶解した。この溶液にCuCl2二水和物38.66g(0.226モル)及び追加で水35mLを添加した。この混合物を加熱、攪拌し、続いてパンに設置して乾燥した。 以下の表に追加の実施例を示す。これらはすべて上記の典型的な実施例と類似又は同一の条件下で実施された。 比較例(C1〜C5)は、特許請求の範囲の比率とは異なり、これらは亜鉛及び銅の錯体が即座に沈殿したことを示す。Fe及びMnは経時的に沈殿物を形成した。これは、本願の安定性の結果を達成するためには、特許請求の範囲の比率が必要であることを実証している。 下式(式中、Mは、鉄、マンガン、銅、及び亜鉛からなる群から選択される金属イオンであり、(a)及び(b)は、LYS:GLUの比率が40:60〜60:40の範囲となるように選択される数値であり、Xは、金属イオンの電荷を平衡させるように選択されるアニオンである)の、混合アミノ酸部分がリシン(LYS)及びグルタミン酸(GLU)である、混合アミノ酸と金属塩との1:1の水溶性錯体。 Xがヒドロキシル、ハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、及び酢酸塩からなる群から選択されるアニオンである、請求項1に記載の混合アミノ酸と金属塩との1:1の水溶性錯体。 前記数値(a)及び(b)が等しく、かつ0.5である、請求項1に記載の混合アミノ酸と金属塩との1:1の水溶性錯体。 下式(式中、Mは、鉄、マンガン、銅、及び亜鉛からなる群から選択され、Xは、ヒドロキシル、ハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、及び酢酸塩からなる群から選択される)の混合アミノ酸と金属塩との1:1の水溶性錯体。 動物飼料用担体及び栄養補助有効量の下式(式中、Mは、鉄、マンガン、銅、及び亜鉛からなる群から選択される金属イオンであり、(a)及び(b)は、LYS:GLUの比率が40:60〜60:40の範囲となるように選択される数値であり、Xは、金属イオンの電荷を平衡させるように選択されるアニオンである)の、混合アミノ酸部分がリシン(LYS)及びグルタミン酸(GLU)である、混合アミノ酸と金属塩との水溶性錯体を含む動物用栄養補助組成物。