生命科学関連特許情報

タイトル：	公表特許公報(A)_カルバペネムに対する耐性の少なくとも１つの機構を質量分析により検出する方法
出願番号：	2014505661
年次：	2014
IPC分類：	G01N 27/62

特許情報キャッシュ

シャルティエ， ヤニック シャリエ， ジャン−フィリップ フランチェスキ， クリスティーヌ ザンバルディ， ジル セッチーニ， ティフェン ドゥゴ−シャルメット， エロディ JP 2014514566 公表特許公報(A) 20140619 2014505661 20120420 カルバペネムに対する耐性の少なくとも１つの機構を質量分析により検出する方法 ビオメリュー・インコーポレイテッド 502073946 園田 吉隆 100109726 小林 義教 100101199 シャルティエ， ヤニック シャリエ， ジャン−フィリップ フランチェスキ， クリスティーヌ ザンバルディ， ジル セッチーニ， ティフェン ドゥゴ−シャルメット， エロディ US 61/477,915 20110421 G01N 27/62 20060101AFI20140523BHJP JPG01N27/62 V AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KM,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN EP2012057323 20120420 WO2012143535 20121026 196 20131216 2G041 2G041CA01 2G041DA02 2G041DA04 2G041DA05 2G041DA09 2G041DA13 2G041DA14 2G041DA16 2G041DA18 2G041FA10 2G041FA12 2G041GA03 2G041GA05 2G041GA06 2G041GA08 2G041GA09 2G041GA10 2G041JA02 本発明は、微生物学の分野に関する。より正確に述べると、本発明は、質量分析を用いることによる、試料由来の少なくとも１つの微生物のカルバペネムに対する耐性の少なくとも１つの機構の検出に関する。 パスツールによる微生物の発見以来、微生物は、顕微鏡法および生化学的解析により研究されている。これらの従来の方法は、長時間にわたり面倒であることが多く、代替的解析法が極めて早期から探索されてきた。このため、１９７５年から、Ｊ．ＡｎｈａｌｔおよびＣ．Ｆｅｎｓｅｌａｕにより、質量分析を介する細菌の解析が創始された［１］。 この予備的業績の後、微生物の細胞壁に由来する脂肪酸についての研究であって、質量分析と組み合わせたガスクロマトグラフィー（ＧＣ−ＭＳ）を用いる研究が行われた［２］。この方法は、脂肪酸メチルエステルを表すＦＡＭＥという英語の用語の下で普及した。ＦＡＭＥは、現在のところ、分類研究のための基準方法を構成している。しかし、その使用は、サポニン化、加水分解、および誘導による試料の処理を取り扱う特定の専門的実験室に依然として限定されている。 １９９６年に、Ｍ．Ｃｌａｙｄｏｎらによる業績［３］のほか、Ｔ．ＫｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙおよびＰ．Ｒｏｓｓによる業績［４］が、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間の英語の頭字語）質量分析器により、異なる細菌種を同定する可能性を裏付けた。解析では、質量スペクトルの収集と、専門的ソフトウェアによる解釈とを組み合わせる。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦは、極めて簡素であり、数分間で実行することができる。しかし、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦが医学的解析の実験室に導入されるようになったのは、ごく最近のことである［５］。その臨床的使用は、現在のところ、細菌種および酵母種の同定に限定されている。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦは、抗微生物剤に対する耐性を同定するのに常法として用いられていはいない。 しかし、抗生剤などの抗微生物剤に対する耐性の同定は、最適の患者ケアを確保するのに不可欠の要素である。 これらの必要を満たすために、他の質量分析法、特に、タンデム質量分析法が提起されている。例として述べると、β−ラクタマーゼを四重極ＴＯＦ（Ｑ−ＴＯＦ）により同定することについてのＣ．Ｆｅｎｓｅｌａｕらの業績［６］を引用することが可能である。 しかし、これらの研究成果は、日常的な臨床使用には適用可能でない。これらの研究成果は、高技能者を要請する研究用測定器により得られた。試料１つ当たり１時間を超えることが多い解析時間は、微生物学的解析実験室の作業負荷には適合しない。 より近年になって、Ｓ．Ｈｏｆｓｔａｄｌｅｒら［７］は、ＰＣＲによる微生物ゲノムの増幅を、エレクトロスプレーＴＯＦ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）によるＰＣＲ産物の検出と組み合わせる方法を提起した。この方法は、現在では完全に自動化されている［８］。しかし、この方法は、分子生物学に固有の欠陥、すなわち、抽出収量、プローブの費用などの欠陥を伴うＰＣＲ増幅を要請する。 この文脈で、本発明の目的は、カルバペネムに対する耐性の機構を検出する方法であって、先行技術による方法の欠点を克服することを可能とする方法を提起すること、すなわち、特に、分子生物学法と比較して、各々の種に特異的な試薬を伴わない廉価な方法であって、１時間より短い短時間で結果をもたらし、高技能者を必要とすることなく、通常の臨床研究において使用することができる方法を提供することである。 この目的のために、本発明は、試料由来の少なくとも１つの微生物の少なくとも１つの抗微生物剤に対する耐性の少なくとも１つの機構を質量分析により検出する新たな方法であって、抗微生物剤がカルバペネムであり、タンパク質および／またはペプチドが、少なくとも１つのカルバペネムクラスの抗生剤に対する耐性の前記機構のマーカーとして検出されることを特徴とする方法を提起する。 耐性マーカーは、前記少なくとも１つの微生物に由来するタンパク質であることが好ましい。 数種の異なる抗微生物剤に対する耐性のマーカーは、同時に検出されうることが有利である。 出願番号ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５２１８１において示される通り、前記微生物の種類および／または毒性のマーカーも、耐性機構マーカーの検出の前に、またはこれと同時に、質量分析により同様に検出することができる。 少なくとも１つのカルバペネムクラスの抗微生物剤に対する耐性のマーカーとは、前記特性に特徴的なタンパク質由来の分子を意味することが理解される。 カルバペネムとは、β−ラクタムファミリーに属する抗生剤でありそれらの主要な典型は、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、およびドリペネムである。これらの分子は、ＢｕｓｈおよびＪａｃｏｂｙ（［９］、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２０１０、５４（３）：９６９〜９７６）による分類のうちのβ−ラクタマーゼ２ｄｆ、２ｆ、および３ａにより分解される。 少なくとも１つの抗微生物剤に対する耐性の決定とは、抗微生物剤により破壊される微生物の感受性を決定することを意味することが理解される。耐性機構に関与するタンパク質は、ファミリーおよび種によって異なることになる。 β−ラクタマーゼ、β−ラクタム耐性の細菌酵素についての用語法は、標準化されていない。β−ラクタマーゼ、β−ラクタム耐性の細菌酵素は、それらの一次構造に基づく４つの分子クラス（Ａ〜Ｄ）、または標的基質およびそれらの阻害剤に対する耐性に基づく機能群に分類される（概説については、［９］ＢｕｓｈおよびＪａｃｏｂｙ、前出を参照されたい）。分子的分類のためには、配列決定法を介して、より正確な分類が可能となっている：例えば、１８３のＴＥＭタンパク質変異体が記載されている（ＴＥＭ−ｉと名付けられる；ｉは、１〜１８３の間である）。機能的分類のためには、ＢｕｓｈおよびＪａｃｏｂｙ（前出）により、以下の新たな機能的亜群が提起されている： ・第１群の酵素は、分子クラスＣに属するセファロスポリナーゼである。ＣＭＹおよびＦＯＸは、この亜群に属するプラスミド保有酵素である。 ・第２群の酵素は、分子クラスＡおよびＤに属する。この群はそれ自体、亜群２ｂ、２ｂｅ、２ｂｒ、２ｂｅｒ、２ｄ、２ｄｅ、２ｄｆ、２ｆなどに細分される。ＣＴＸ−Ｍ（２ｂｅ）およびＴＥＭ（２ｂｅ、２ｂｒを含む）は、この亜群に属する酵素である。第２ｂ亜群は、クラブラン酸、スルホバクタム、またはタゾバクタムにより阻害される広域スペクトルのβ−ラクタマーゼに対応する。第２ｂｅ亜群は、これらもまたクラブラン酸、スルホバクタム、またはタゾバクタムにより阻害される、広域スペクトルのβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）に対応する。第２ｂｒ亜群は、クラブラン酸、スルホバクタム、またはタゾバクタムによる阻害に対して非感受性の、第２ｂ亜群に由来するβ−ラクタマーゼに対応する。第２ｄｆ亜群は、カルバペネムまで及ぶスペクトルを有するＯＸＡを包含する。第２ｆ亜群は、ＫＰＣなどのカルバペネマーゼであるβ−ラクタマーゼに対応する ・第３群は、ＩＭＰ、ＶＩＭ、ＳＰＭ、ＧＩＭ、ＳＩＭ、ＡＩＭ、ＫＨＭ、ＤＩＭ、またはＮＤＭなどのカルバペネムを加水分解するメタロ−β−ラクタマーゼを包摂する。 ＮＤＭ−１β−ラクタマーゼは、２０１０年に記載された（Ｋｕｍａｒａｓａｍｙら、２０１０、Ｌａｎｃｅｔ Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、１０：５９７〜６０２）。ＮＤＭ−１β−ラクタマーゼは、アズトレオナムを除く、全てのβ−ラクタムに対する耐性を付与するメタロ−β−ラクタマーゼに対応する。 ＫＰＣβ−ラクタマーゼは、２００１年から米国で記載され（Ｙｉｇｉｔら、２００１、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉｏ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、４５：１１５１〜１１６１）、次いで、全世界で記載された。ＫＰＣβ−ラクタマーゼは、セファロスポリンならびにカルバペネム、特に、イミペネムおよびメロペネムに対する耐性を付与するクラスＡのβ−ラクタマーゼに対応する。 ＩＭＰβ−ラクタマーゼは、１９９４年から日本で記載され（Ｏｓａｎｏら、１９９４、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉｏ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、３８：７１〜７８）、次いで、全世界で記載された。ＩＭＰβ−ラクタマーゼは、セファロスポリンおよびカルバペネムに対する耐性は付与するが、テモシリンおよびアズトレオナムに対する耐性は付与しないメタロ−β−ラクタマーゼに対応する。 ＶＩＭβ−ラクタマーゼは、１９９９年から欧州で記載され（Ｌａｕｒｅｔｔｉら、１９９９、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉｏ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、４３：１５８４〜１５９０）、次いで、全世界で記載された。ＶＩＭβ−ラクタマーゼは、セファロスポリンおよびカルバペネムに対する耐性は付与するが、アズトレオナムに対する耐性は付与しないメタロ−β−ラクタマーゼに対応する。 最初のＧＥＳβ−ラクタマーゼは、１９９８年に仏領ギアナで単離された（Ｐｏｉｒｅｌら、２０００、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉｏ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、４３：６２２〜６３２）。この酵素（ＧＥＳ−１）は、ＥＳＢＬ耐性を付与した。ＧＥＳβ−ラクタマーゼを保有する細菌からの第２の単離は、２０００年に南アフリカで達成された（Ｐｏｉｒｅｌら、２００１、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉｏ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、４５：２５９８〜２６０３）。この酵素（ＧＥＳ−２）は、セファロスポリン、およびイミペネムなどのカルバペネムに対する耐性を付与した。 ＩＮＤβ−ラクタマーゼは、１９９９年に初めて記載された（Ｂｅｌｌａｉｓら、１９９９、ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏ．Ｌｅｔｔ．、１７１：１２７〜１３２）。ＩＮＤβ−ラクタマーゼは、セファロスポリンおよびカルバペネムに対する耐性を付与するメタロ−β−ラクタマーゼに対応する。 ＳＭＥβ−ラクタマーゼは、１９９４年に初めて記載された（Ｎａａｓら、１９９４、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉｏ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、３８：１２６２〜１２７０）。ＳＭＥβ−ラクタマーゼは、セファロスポリンおよびカルバペネムに対する耐性を付与するクラスＡのβ−ラクタマーゼに対応する。 ＯＸＡβ−ラクタマーゼ（またはオキサシリナーゼ）は、クラスＤのβ−ラクタマーゼに対応する。それらの一次配列により、ＯＸＡβ−ラクタマーゼは、セファロスポリン、またはセファロスポリンおよびカルバペネムに対する耐性を付与しうる（Ｐｏｉｒｅｌら、２０１０、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉｏ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、５４：２４〜３８）。 本発明の方法を使用して、細菌におけるカルバペネムに対する耐性の機構を検出することができる。したがって、例えば、本発明の方法によりカルバペネムに対する耐性の機構を探索することが可能な細菌としては、以下について非網羅的に言及することができる：大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アシネトバクター・バウマンニー（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属種、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、アエロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）属種、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、シュードモナス・オティティディス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｏｔｉｔｉｄｉｓ）、ならびにエンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、およびより一般に、ｂｌａＮＤＭ−１耐性遺伝子またはｂｌａＫＰＣ耐性遺伝子を保有する腸内細菌（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）科。カルバペネムに対して耐性であることが知られる株はまた、カルバペネムおよびペニシリンに対しても耐性であることにもさらに注意すべきである。 したがって、本発明による方法はまた、前記抗生剤に対する耐性の機構を検出することも可能とする。 本発明の方法を使用しうる試料は、標的の微生物を含有しやすい任意の試料である。試料は、動物、植物、またはヒトである生物由来でありうる。この場合、試料は、体液検体（例えば、全血液、血清、血漿、尿、脳脊髄液、生物学的分泌物）、組織検体、または単離細胞に対応しうる。この検体は、β−ラクタムに対する細菌の耐性の機構のマーカーが被験試料中で入手可能な限りでそれ自体として用いる場合もあり、解析の前に、当業者に知られた方法に従う富化、抽出、濃縮、精製、培養による調製を経る場合もある。 試料は、産業由来の場合もあり、非網羅的なリストにより述べれば、大気検体、水検体、地表検体、部品もしくは工業製品、または食品の場合もある。食品試料の中では、乳製品（ヨーグルト、チーズ）、肉、魚、鶏卵、果物、野菜、水、飲料（ミルク、果汁、ソーダなど）の試料について非網羅的な言及を行うことができる。これらの食品試料はまた、ソースまたは調理済み食品にも由来しうる。最後に、食品試料は、動物の餌などの動物飼料にも由来しうる。 質量分析による検出の上流では、解析される試料を、この試料中に存在する全タンパクからペプチドを作製するために前処理して、例えば、タンパク質分解酵素（プロテアーゼ）による消化を介して、または化学的試薬の作用を介して、これらのタンパク質をペプチドにフラグメント化することが好ましい。実際、タンパク質の切断は、物理化学的処理により実行することもでき、生物学的処理により実行することもでき、２つの処理の組合せにより実行することもできる。使用可能な処理の中では、特に、Ｈ２Ｏ２を伴うヒドロキシルラジカルによる処理について言及することができる。ヒドロキシルラジカルによる処理は、タンパク質のペプチド結合のうちのいずれかにおいてランダムに生じる、ペプチド結合の切離しを結果としてもたらす。ヒドロキシルラジカルの濃度は、実行される切断の数を決定し、したがって、得られるペプチドフラグメントの長さを決定する。また、例えば、とりわけ、メチオニル残基のカルボキシル基においてペプチド結合を分断する臭化シアン（ＣＮＢｒ）処理など、他の化学的処理も用いることができる。また、トリフルオロ酢酸中でタンパク質溶液を１０００℃まで加熱することにより、アスパルチル残基において部分的な酸切断を実施することも可能である。 にもかかわらず、タンパク質の構造のうちのより多くを保存し、制御が容易であるために、酵素的消化によるタンパク質の処理が、物理化学的処理よりも好ましい。「酵素的消化」とは、適切な反応条件下における、単一であるかまたは組み合わせた１または複数の酵素の作用を意味することが理解される。プロテアーゼと称する、タンパク質分解を実行する酵素は、タンパク質を、特定の場所で切り離す。各プロテアーゼは一般に、その中で常に同じ切離しを施すアミノ酸の配列を認識する。あるプロテアーゼが単一のアミノ酸またはその間で切断を実施する２つのアミノ酸の配列を認識するのに対し、他のプロテアーゼは、長い配列のみを認識する。これらのプロテアーゼは、エンドプロテアーゼの場合もあり、エキソプロテアーゼの場合もある。ＷＯ２００５／０９８０７１において記載される通り、既知のプロテアーゼの中では、以下について言及することができる：・Ａｒｇ残基およびＬｙｓ残基のカルボキシル基においてペプチド結合を分断するトリプシン、リシンの−ＣＯ基のペプチド結合を切断するエンドシリン、芳香族残基（Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、およびＴｒｐ）のカルボキシル基においてペプチド結合を加水分解するキモトリプシン、芳香族残基（Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、およびＴｒｐ）のＮＨ２基において切離しをもたらすペプシン、Ｇｌｕ残基のカルボキシル基においてペプチド結合を切断する、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）のＶ８株に由来するＶ８プロテアーゼなどの特異的酵素；・疎水性アミノ酸（Ｘａａ−Ｔｈｅ、Ｘａａ−Ｉｌｅ、Ｘａａ−Ｐｈｅ）のＮＨ２基のペプチド結合を加水分解する、細菌であるバチルス・テルモプロテオリティクス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｕｓ）に由来するテルモリシン、制御された反応条件（酵素濃度および反応の持続時間）下で、ほとんど全ての結合を加水分解し、タンパク質をオリゴペプチドに転換しうる細菌プロテアーゼであるスブチリシンおよびプロナーゼなどの非特異的酵素。 数種のプロテアーゼを、それらの作用方式が適合性である場合は同時に用いることもでき、逐次的に用いることもできる。本発明の枠組み内で、試料の消化は、プロテアーゼ酵素、例えば、トリプシンの作用を介して実行することが好ましい。 化学的試薬またはプロテアーゼを用いるペプチドの生成は、溶液中の簡素な反応を介して得ることができる。ペプチドの生成はまた、電子レンジにより実行することもでき［１０］圧力下で実行することもでき［１１］、またはさらには超音波デバイスによって実行することもできる［１２］。これら直前の３つの場合には、プロトコールがはるかに迅速となろう。 このようにして得られたペプチドの中で、タンパク質に特異的なペプチドを、タンパク質分解性ペプチドと称する。質量分析によりアッセイされるのは、これらのペプチドである。 本発明によれば、カルバペネムに対する細菌の耐性の機構のマーカーは、セファロスポリンに対する耐性の機構が探索される細菌に由来するタンパク質である。特に、前記タンパク質は、酵素によりペプチドに消化されることが好ましく、トリプシンにより消化されることがより好ましい。 同様にまた、カルバペネムに対する細菌の耐性の機構を特徴づけるタンパク質マーカーを含有する試料も、精製を目的として前処理することができる。この精製のための前処理は、上記のペプチド生成ステップの前または後で使用することができる。 試料精製のための前処理は、当業者に広く知られており、特に、遠心分離法、濾過法、電気泳動法、またはクロマトグラフィー法を使用することができる。これらの分離法を単独で、または互いに組み合わせて用いて、多次元分離を得ることができる。例えば、多次元クロマトグラフィーは、Ｔ．Ｆｏｒｔｉｎら［１３］、またはＨ．Ｋｅｓｈｉｓｈｉａｎら［１４］により記載される通り、イオン交換クロマトグラフィーによる分離を、逆相クロマトグラフィーによる分離と組み合わせることにより用いることができる。これらの公刊物では、クロマトグラフィー媒体を、カラムまたはカートリッジ内に入れることが可能とされている（固相抽出）。 タンパク質分解性ペプチドの電気泳動による画分、またはクロマトグラフィーによる画分（または一次元クロマトグラフィーもしくは多次元クロマトグラフィーにおける保持時間）は、各ペプチドに特徴的であり、したがって、これらの技法を使用することにより、タンパク質分解性ペプチドまたはアッセイされるペプチドを選択することが可能となる。このような作製したペプチドの画分化は、後続の質量分析によるアッセイの特異性を増大させることを可能とする。 ペプチドを画分化するための電気泳動法またはクロマトグラフィー法に対する代替法は、とりわけ、Ｎ−糖ペプチドの精製にある（［１５］および特許出願第ＷＯ２００８／０６６６２９号）。しかし、このような精製が定量化することを可能とするのは、Ｎ−グリコシル化による翻訳後修飾を経たペプチドに限られる。とはいえ、全てのタンパク質がグリコシル化されるわけではなく、したがって、その使用は限定される。 当業者には、本発明の方法において使用される質量分析が、異なる種類の分子を解析および検出するための強力なツールとして広く知られている。一般に、イオン化することが可能な任意の種類の分子は、質量分析器を一助として、その分子量により検出することができる。検出される分子がタンパク質由来であるかまたは代謝由来であるかの性質により、特定の質量分析法がより適切となりうる。にもかかわらず、検出のためにいかなる質量分析法を用いるのであれ、この質量分析法は、標的分子を、いわゆる分子イオンにイオン化するステップを包含し、本発明の場合には、特徴づけマーカーをイオン化するステップと、得られた分子イオンをそれらの質量により分離するステップとを包含する。 したがって、全ての質量分析器は、以下を含む： ・解析される試料中に存在するマーカーをイオン化する、すなわち、正または負の電荷をこれらのマーカーに付与することを意図するイオン化源； ・イオン化されたマーカーまたは分子イオンを、それらの質量対電荷比（ｍ／ｚ）により分離することを意図する質量分析計； ・分子イオンにより直接的に、または、以下で詳述される通り、分子イオンから作製したイオンによりもたらされるシグナルを測定することを意図する検出器。 質量分析を使用するのに必要なイオン化ステップは、当業者に知られた任意の方法を介して実行することができる。イオン化源は、アッセイされる分子を、気体のイオン化状態に転換することを可能とする。イオン化源は、陽イオンについて研究するための陽イオンモードで用いることもでき、陰イオンについて研究するための陰イオンモードで用いることもできる。数種のイオン源が存在し、探索される結果および解析される分子に応じてこれらが用いられることになる。特に、以下について言及することができる：・電子イオン化（ＥＩ）、化学イオン化（ＣＩ）、および脱離化学イオン化（ＤＣＩ）・高速原子衝撃（ＦＡＢ）、準安定原子衝撃（ＭＡＢ）、またはイオン衝撃（ＳＩＭＳ、ＬＳＩＭＳ）・誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）・大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）および大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）・電子噴霧化またはエレクトロスプレー（ＥＳＩ）・マトリックス支援レーザー脱離／イオン化（ＭＡＬＤＩ）、表面活性化レーザー脱離／イオン化（ＳＥＬＤＩ）、またはシリコン上の脱離／イオン化（ＤＩＯＳ）・準安定分子種との相互作用によるイオン化／脱離（ＤＡＲＴ）。 特に、イオン化は、以下の通りに使用することができる：標的分子を含有する試料を、イオン化源であって、分子を気体状態でイオン化させ、したがって、初期分子に対応する分子イオンに転換するイオン化源に導入する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源は、分子を、液体状態から気体状態に移行させることにより、イオン化することを可能とする。したがって、得られる分子イオンは、陽イオンモードでは、１つ、２つの、もしくはさらには３つの、またはこれを超えるさらなるプロトンを伴って、液体状態中に存在する分子に対応し、したがって、１つ、２つの、もしくはさらには３つの、またはこれを超える電荷を保有する。例えば、標的分子がタンパク質である場合、標的タンパク質の画分化の後で得られるタンパク質分解性ペプチドの、陽イオンモードで機能するエレクトロスプレーイオン源を介するイオン化により、１つ、２つの、もしくはさらには３つの、またはこれを超えるさらなるプロトンを伴い、したがって、１つ、２つの、もしくはさらには３つの、またはこれを超える電荷を担い、液体状態から気体状態に移行することを可能とする、気体状態のポリペプチドイオンがもたらされる［１６］。この種のイオン源は、標的分子または得られたタンパク質分解性ペプチドが逆相液体クロマトグラフィーによりあらかじめ分離されている場合に特によく適する。にもかかわらず、この試料中に存在する分子のイオン化収量は、存在する異なる種の濃度および性質に応じて変化しうる。この現象により、当業者によく知られたマトリックス効果がもたらされる。 ＭＡＬＤＩ用のイオン化源は、固体状態の試料に由来する分子のイオン化を可能とすることになる。 イオン化されたマーカーをそれらの質量対電荷比（ｍ／ｚ）により分離するステップを実行する質量分析計は、当業者に知られた任意の質量分析計である。低分解度の分析計、四重極（ｑｕａｄｒｉｐｏｌｅまたはｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）（Ｑ）分析計、３Ｄイオントラップ（ＩＴ）分析計、または、イオントラップとも称するリニアイオントラップ（ＬＩＴ）分析計、および分析物の正確な質量を測定することを可能とする高分解度の分析計であって、特に、電気セクターに連結された磁気セクターを用いる分析計、飛行時間（ＴＯＦ）分析計、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（ＦＴ−ＩＣＲ）分析計であるＯｒｂｉｔｒａｐについて言及することができる。 それらのｍ／ｚ比に応じた分子イオンの分離は、１回だけ（単回の質量分析、またはＭＳ）使用することもでき、数回にわたる逐次的なＭＳによる分離を実行することもできる。２回にわたる逐次的なＭＳによる分離を実行する場合、この解析をＭＳ／ＭＳまたはＭＳ２と称する。３回にわたる逐次的なＭＳによる分離を実行する場合、この解析をＭＳ／ＭＳ／ＭＳまたはＭＳ３と称し、より一般的に、ｎ回にわたる逐次的なＭＳによる分離を実行する場合、この解析をＭＳｎと称する。 数回の逐次的な分離を使用する技法の中では、単一の標的分子を検出もしくはアッセイする場合のＳＲＭ（選択的反応モニタリング）モード、または数種の標的分子を検出もしくはアッセイする場合のＭＲＭ（多重反応モニタリング）モードが、ＭＳ２分離で特に用いられる。同様に、ＭＲＭ３モードも、ＭＳ／ＭＳ／ＭＳ分離で特に用いられる。これを、標的化質量分析と称する。 単一のＭＳモードで検出する場合、検出される標的分子と相関するのは、得られる分子イオンの質量対電荷比である。 ＭＳ／ＭＳモードで検出する場合、ＭＳアッセイと比較して、本質的に以下の２つのステップ： ・分子イオンをフラグメント化するステップであって、前駆体イオンと称するイオンをもたらし、次いで、第１世代のフラグメントイオンと称するイオンをもたらすステップと、 ・第１世代のフラグメントイオンと称するイオンを、それらの比（ｍ／ｚ）２により分離するステップ（比（ｍ／ｚ）１は、前駆体イオンの比（ｍ／ｚ）に対応する）とが付加される。 したがって、検出される標的分子と相関するのは、このようにして得られる第１世代のフラグメントイオンの質量対電荷比である。第１世代のフラグメントイオンとは、フラグメント化のステップの後で前駆体イオンから派生するイオンであり、その質量対電荷比であるｍ／ｚは、前駆体イオンのｍ／ｚと異なることが理解される。 （ｍ／ｚ）１と（ｍ／ｚ）２との対をトランジションと称し、検出される特徴的なイオンを表す。 当業者は、標準的な方法に従い、標的分子と相関することが検出される特徴的なイオンの選択を行う。それらの選択は、再現性および信頼性の点で、可能な限り最も高感度で、特異的で、頑健なアッセイをもたらすと有利であろう。タンパク質分解性ペプチドによる（ｍ／ｚ）１、および第１世代のフラグメントによる（ｍ／ｚ）２を選択するために開発された方法では、選択が反応の強度に本質的に基づく。さらなる詳細については、Ｖ．Ｆｕｓａｒｏら［１７］を参照することが可能である。当業者は、Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓまたはＭＲＭａｉｄによるＭＩＤＡＳソフトウェアおよびＭＲＭ Ｐｉｌｏｔソフトウェア［１８］など、市販のソフトウェアを用いて、全ての可能なトランジション対の予測を可能としうる。当業者はまた、研究者集団により記載されているペプチドのＭＲＭトランジションの全てをまとめるように、Ｆ Ｄｅｓｉｅｒｅら［１９］により構築された、ＰｅｐｔｉｄｅＡｔｌａｓと称するデータベースも用いることができる。このデータベースであるＰｅｐｔｉｄｅＡｔｌａｓは、インターネット上において無償で入手できる。タンパク質以外の分子にはまた、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）によるＣｌｉｑｕｉｄソフトウェアを介してアクセス可能なデータベースなどのデータベースを用いることも可能である。 タンパク質分解性ペプチドによる（ｍ／ｚ）１および（ｍ／ｚ）２を選択するための代替法は、他の作業中に得られるＭＳ／ＭＳによるフラグメント化スペクトルを用いることである。この作業は、例えば、プロテオーム解析によるバイオマーカーの発見および同定の段階でありうる。この手法は、使用者会議においてＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃにより提起された［１８］。この手法は、ＳＩＥＶＥ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）ソフトウェアによる試験を介して同定されるペプチドから、候補トランジションのリストを作成することを可能とする。イオンによる（ｍ／ｚ）１および（ｍ／ｚ）２の選択についての特定の基準は、Ｊ．Ｍｅａｄら［１８］により詳述されているが、これを以下に詳述する： ・リシンまたはアルギニンにプロリンが後続するのでない限り、内部切断部位、すなわち、内部リシンまたは内部アルギニンを伴うペプチドは、回避しなければならない； ・アスパラギンまたはグルタミンを伴うペプチドは、脱アミノ化しうるために、回避しなければならない； ・Ｎ末端においてグルタミンまたはグルタミン酸を伴うペプチドは、自発的に環化しうるために、回避しなければならない； ・メチオニンを伴うペプチドは、酸化しうるために、回避しなければならない； ・システインを伴うペプチドは、チオール官能基の潜在的な変性ステップ、還元ステップ、および保護ステップにおいて再現不可能な形で修飾されうるために、回避しなければならない； ・プロリンを伴うペプチドは一般に、ＭＳ／ＭＳにおいて極めて強い単一のピークを伴う強度の大きなフラグメントを作製するために、好適であると考えることができる。しかし、極めて強い単一のフラグメントは、複雑な混合物中におけるトランジションの識別の検証を可能としない。実のところ、数種の特徴的なフラグメントの同時的な存在だけが、探索される前駆体イオンが実際に検出されたことの検証を可能とする； ・プロリンがＣ末端に隣接する（ｎ−１位にある）かまたはＣ末端から２番目にある（ｎ−２位にある）ペプチドは、この場合、第１世代のペプチドフラグメントのサイズが、十分に特異的であるためには余りに小さすぎると一般に考えられるために、回避すべきである； ・特異性を促進するために、前駆体を超える質量を有するフラグメントの選択に優先性を与えるべきである。この目的のためには、二価に帯電した前駆体イオンを選択し、前駆体を超える質量を有する、強度の最も強い第１世代のイオンフラグメント、すなわち、一価に帯電した第１世代のフラグメントイオンを選択することが必要である。 選択された前駆体イオンのフラグメント化は、イオンを分離することもまた可能な三連四重極モデル［２０］、イオントラップモデル［２１］、または飛行時間（ＴＯＦ）モデル［２２］などのフラグメント化セル内で実行される。１回または複数回のフラグメント化は慣例上、電場内のアルゴンもしくは窒素など、不活性ガスとの衝突により、強い光源を用いる光励起もしくは光解離により、例えば、飛行時間チューブ内で電位差を印加することを介する、電子もしくはラジカル種との衝突により、または他の任意の活性化モードにより実行されることになる。電場の特徴は、フラグメント化の強度および性質を決定する。したがって、例えば、四重極内、不活性ガスの存在下で印加される電場により、イオンにもたらされる衝突エネルギーが決定される。この衝突エネルギーは、アッセイされるトランジションの感度を増大させるように、当業者により最適化されるであろう。例として述べると、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）によるＡＢ ＳＣＩＥＸ ＱＴＲＡＰ（登録商標）５５００質量分析器のｑ２では、衝突エネルギーを５〜１８０ｅＶの間で変化させることが可能である。同様に、衝突ステップの持続時間、および、例えば、イオントラップ内の励起エネルギーも、最高感度のアッセイをもたらすように、当業者により最適化されるであろう。例として述べると、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社によるＡＢ ＳＣＩＥＸ ＱＴＲＡＰ（登録商標）５５００質量分析器のＱ３では、励起時間と称するこの持続時間を０．０１０〜５０ミリ秒の間で変化させ、励起エネルギーを０〜１（任意単位）の間で変化させることが可能である。 最後に、選択された特徴的なイオンの検出を、特に、検出器および処理システムを介する従来の方式で行う。検出器は、イオンを回収し、その強度が回収されたイオンの量に依存する電気シグナルを発生させる。次いで、得られたシグナルを、コンピュータで処理しうるように増幅する。コンピュータのデータ処理アセンブリーにより、質量スペクトル検出器により受け取られた情報を変換することが可能となる。 ＳＲＭモード、またはさらにはＭＲＭモードの原理は、とりわけ、前駆体イオンを選択し、それをフラグメント化し、次いで、とりわけ、そのフラグメントイオンのうちの１つを選択することである。このような適用のために、三連四重極、またはハイブリッドの三連四重極／イオントラップデバイスが一般に用いられる。 標的タンパク質をアッセイまたは検出することを視野に入れてＭＳ２モードにおいて用いられる三連四重極デバイス（Ｑ１ｑ２Ｑ３）の場合、第１の四重極（Ｑ１）は、早期の消化ステップにおいてアッセイされ、得られるタンパク質に特徴的なタンパク質分解性ペプチドに対応する分子イオンを、それらの質量対電荷比（ｍ／ｚ）に応じてフィルタリングすることを可能とする。探索されるタンパク質分解性ペプチドの質量対電荷比であって、（ｍ／ｚ）１と称する比を有するペプチドだけが第２の四重極（ｑ２）に伝送され、後続のフラグメント化のための前駆体イオンとして作用する。分析計ｑ２は、質量対電荷比が（ｍ／ｚ）１であるペプチドを、第１世代のフラグメントイオンにフラグメント化しうる。フラグメント化は一般に、ｑ２における、前駆体ペプチドの、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスとの衝突を介して得られる。第１世代のフラグメントイオンは、第１世代のフラグメントイオンを、（ｍ／ｚ）２と称する特定の質量対電荷比に応じてフィルタリングする第３の四重極（Ｑ３）に伝送される。探索されるタンパク質分解性ペプチドに特徴的なフラグメントの質量対電荷比である（ｍ／ｚ）２を有する第１世代のフラグメントイオンだけが、検出器に伝送されて、検出されるか、またはさらには定量化される。 この操作モードは、一方で前駆体イオンの選択に関して、他方で第１世代のフラグメントイオンの選択に関して、二重の選択性を呈示する。したがって、定量化には、ＳＲＭモードまたはＭＲＭモードの質量分析が有利である。 本発明による方法において使用される質量分析がタンデム質量分析（ＭＳ２、ＭＳ３、ＭＳ４、またはＭＳ５）である場合、数個の質量分析計を、互いに連結することができる。例えば、第１の分析計がイオンを分離し、衝突セルがイオンをフラグメント化することを可能とし、第２の分析計がフラグメントイオンを分離する。イオントラップまたはＦＴ−ＩＣＲなど、特定の分析計が、数個の分析計を一体に構成し、イオンをフラグメント化し、フラグメントを直接的に解析することを可能とする。 本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の方法は、以下の特徴のうちの１または複数を含む： ・少なくとも１つの抗微生物剤に対する潜在的な耐性の特性のために使用される質量分析が、ＭＳ／ＭＳ質量分析であって、検出されるかまたは定量化される分子に特異的なフラグメントを作製し、したがって、アッセイ法に大きな特異性をもたらす利点を有するＭＳ／ＭＳ質量分析である特徴； ・ＭＳ／ＭＳ質量分析が、ＭＲＭであって、質量分析器において、数十ミリ秒にわたる解析サイクル時間であり、多数の異なる分子を、マルチプレックス様式で、高感度に検出または定量化することを可能とする解析サイクル時間を用いる利点を有するＭＲＭである特徴； ・適切な場合、種類の特性および毒性因子の決定を、少なくとも１つの抗微生物剤に対する耐性のマーカーを決定する質量分析装置と同じ質量分析装置において、好ましくは同時に実行する特徴であって、解析時間を短縮し、測定器の費用を節減し、また、結果の処理および作成も容易とする利点を有する特徴。 抗生剤に対する耐性を決定することに加えて、試験対象の試料中に存在する１または複数の微生物を同定することが必要である。 微生物を同定する方法は、例えば、Ｍｕｒｒａｙ Ｐ．Ｒ．ら、Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、２００７、９版により、とりわけ、細菌および酵母についてはＩ巻、ＩＩＩ節、１５および１６章により、ウイルスについては、ＩＩ巻、ＶＩ節、８２章により、原虫についてはＩＩ巻、Ｘ節、１３５章により記載される通り、当業者に広く知られている。従来の同定法の例として、例えば、ＶＩＴＥＫ２（ｂｉｏＭｅｒｉｅｕｘ）同定カードを用いることによる生物学的プロファイルの決定、またはさらには特定の遺伝子の存在についての研究、およびそれらの配列についての研究に基づく同定基準を伴う分子生物学法を用いることによる生物学的プロファイルの決定について言及することができる。 同定は、同定が行われる試料から直接的に実行することもでき、試料中に含有される微生物を、Ｍｕｒｒａｙ Ｐ．Ｒ．ら、Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、２００７、９版、Ｉ巻、ＩＩＩ節、１４章により、特に、細菌についてはＩ巻、ＩＶ節、２１章により、ウイルスについては、ＩＩ巻、ＶＩ節、８１章により、酵母についてはＩＩ巻、ＶＩＩＩ節、１１７章、原虫についてはＩＩ巻、Ｘ節、１３４章により記載される通り、探索される微生物種に照らして調整した最適の培養培地および培養条件により、当業者によく知られた方法を用いて培養することもできる。 したがって、一般に、生化学的方法を用いて検体中の細菌を同定する場合、例えば、寒天上に播種した後に、純粋な培養物中の細菌を得ることがまず必要である。特定の場合には、分子生物学（ＰＣＲ）を、解析される試料に直接的に適用することができる。 微生物を培養する代わりに、活性表面を介して試料中の微生物を直接的に捕捉することにより濃縮することもできる。このような方法は、Ｆｅ３Ｏ４／ＴｉＯ２活性化表面を伴う磁気ビーズを一助として異なる細菌種を捕捉したＷ．−Ｊ．Ｃｈｅｎら［１０］により記載された。また、レクチンによる捕捉［２３］、または抗体による捕捉［２４］、またはバンコマイシンによる捕捉［２５］など、他の手段を介する捕捉も可能である。捕捉により、微生物を濃縮し、したがって、培養ステップを縮小、またはさらには除外することが可能となる。これにより、大幅な時間の節減が結果としてもたらされる。 同定はまた、既に記載されている技法に従う質量分析、好ましくはＭＳにより、ＭＳ／ＭＳにより、またはさらには、本発明の一実施形態を構成する、ＭＳにＭＳ／ＭＳを後続させた質量分析によっても実行することができる。この場合にもまた、試料を、あらかじめ、寒天上における播種など、培養ステップにかけることができる。 ＭＳによる同定法の使用は、数分間で実行することができ、要請される質量分析器が、単一の分析計である、すなわち、ＭＳ／ＭＳにおいて用いられるタンデム質量分析器ほど複雑な測定器ではない点で有利である。 また、ＭＳにＭＳ／ＭＳを後続させた質量分析による同定法の使用も有利である。これは、ＭＳにより観察されたイオンの識別を点検することを可能とし、これにより、解析の特異性が増大する。 ＭＲＭ型のＭＳ／ＭＳによる同定法の使用は、従来のＭＳにＭＳ／ＭＳを後続させた手法より高感度でより簡素である利点を有する。この方法は、ＭＳスペクトルの収集とＭＳ／ＭＳスペクトルの収集との間で情報を処理する高性能ソフトウェアも、ＭＳスペクトル、次いで、ＭＳ／ＭＳスペクトルを接合するためのマシンパラメータ環境の変化も要請しない。 ＭＳによる同定法は、Ｓ．Ｖａｉｄｙａｎａｔｈａｎら［２６］またはＲ．Ｅｖｅｒｌｅｙら［２７］により記載される通り、クロマトグラフィーによる分離の後で、生試料に対して、エレクトロスプレーイオン源と共に使用することができる。したがって、異なるｍ／ｚ範囲により、微生物を同定することが可能となる。Ｓ．Ｖａｉｄｙａｎａｔｈａｎらは２００〜２０００Ｔｈの間の範囲を用い、Ｒ．Ｅｖｅｒｌｅｙらは、６２０〜２４５０Ｔｈの間の範囲を用いた。また、質量スペクトルをデコンボリュートして、それらの荷電状態とは独立にタンパク質の質量に到達することもできる。したがって、Ｒ．Ｅｖｅｒｌｅｙらは、約５，０００〜５０，０００Ｄａの間の質量を用いた。代替的に、ＭＳによる同定法はまた、Ｃｌａｙｄｏｎら［３］ならびにＴ．ＫｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙおよびＰ．Ｒｏｓｓ［４］により記載されている通り、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦを一助としても使用することができる。解析では、質量スペクトルの収集と、専門的ソフトウェアによる解釈とを組み合わせる。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦは、極めて簡素であり、数分間で実行することができる。この同定法は、現在のところ、医学的解析実験室においてますます普及しつつある［２８］。 試料中に存在するそれらのタンパク質を介する、ＭＳ／ＭＳを後続させたＭＳによる細菌の同定は、多数の研究チームにより広く適用されている。例として述べると、サルモネラ・エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）のペプチドームについて研究した、Ｍａｎｅｓ，Ｎ．ら［２９］の近年の業績、またはトリプシンによるタンパク質の消化後における細菌のプロテオームについて研究したＲ．Ｎａｎｄａｋｕｍａｒら［３０］もしくはＬ．Ｈｅｒｎｙｃｈｏｖａら［３１］の業績について言及することができる。従来の手法は、ｉ）ＭＳスペクトルを収集すること、ｉｉ）強いシグナルを伴うＭＳスペクトルにおいて観察される各前駆体イオンを逐次的に選択すること、ｉｉｉ）各前駆体イオンを逐次的にフラグメント化し、そのＭＳ／ＭＳスペクトルを収集すること、ｉｖ）Ｍａｓｃｏｔ（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）、またはＳＥＱＵＥＳＴ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）などのソフトウェアを介して、ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴまたはＮＣＢＩなどのタンパク質データベースに問い合わせて、観察されたＭＳ／ＭＳスペクトルにマッチする確率が高いペプチドを同定することにある。種に特徴的なタンパク質またはペプチドが同定される場合は、この方法により、微生物の同定がもたらされうる。 質量分析の使用の利点のうちの１つは、質量分析が、特に、分子、本発明の場合は、β−ラクタムに対する細菌の耐性の機構のマーカーを定量化するのに有用である点にある。この目的のために、検出される電流の強度であって、標的分子の量と比例する強度を用いる。このようにして測定される電流の強度は、存在する標的分子の量を決定することを可能とする定量的な測定値であって、その国際単位系（ＳＩ）であるモル／ｍ３単位もしくはｋｇ／ｍ３単位における表現により、またはこれらの単位の倍数もしくは約数により、またはその倍数もしくは約数を含めた通常のＳＩ単位の誘導単位により特徴づけられる測定値として働きうる。非限定的な例として、ｎｇ／ｍｌまたはフェムトモル／ｌなどの単位は、定量的な測定値を特徴づける単位である。 にもかかわらず、測定されたピーク面積であって、検出されるイオンにより誘導される電流の強度に対応するピーク面積を、アッセイされる標的分子の量と相関させることが可能であるためには較正が必要である。この目的で、本発明の枠組み内では、質量分析において慣例上用いられる較正を使用することができる。ＭＲＭアッセイは慣例上、外部基準物質を一助として較正されるか、または好ましくはＴ．Ｆｏｒｔｉｎら［１３］により記載される内部基準物質などの内部基準物質を一助として較正される。標的分子が、対象のタンパク質のアッセイを可能とするタンパク質分解性ペプチドである場合は、測定されたシグナルを、アッセイされる量が既知である基準シグナルと比べて較正することにより、定量的な測定値と標的のタンパク質分解性ペプチドの量との間の相関を得、その後、定量的な測定値と対象のタンパク質の量との間の相関を得る。較正は、例えば、以下で詳述されるＡＱＵＡ法、ＱｃｏｎＣＡＴ法、またはＰＳＡＱ法に従い、例えば、基準のタンパク質分解性ペプチドを異なる濃度で逐次的に注入すること（外部較正）により、または好ましくは内部基準物質としての重ペプチドを用いる内部較正により得られる検量線を用いて実行することができる。「重ペプチド」とは、タンパク質分解性ペプチドに対応するが、１もしくは複数の炭素１２（１２Ｃ）原子が、炭素１３（１３Ｃ）により置きかえられ、かつ／または１もしくは複数の窒素１４（１４Ｎ）原子が窒素１５（１５Ｎ）により置きかえられたペプチドを意味することが理解される。 内部基準物質としての重ペプチド（ＡＱＵＡ）の使用はまた、米国特許出願第２００４／０２２９２８３号においても提起された。その原理は、通常の天然同位体より重い同位体を含有するアミノ酸を伴うタンパク質分解性ペプチドを人工的に合成することである。このようなアミノ酸は、例えば、炭素１２（１２Ｃ）原子の一部を、炭素１３（１３Ｃ）で置きかえることにより、または窒素１４（１４Ｎ）原子の一部を、窒素１５（１５Ｎ）で置きかえることにより得られる。このようにして合成された人工ペプチド（ＡＱＵＡ）は、天然ペプチドと厳密に同じ（質量が大きいことを除き）物理化学的特性を有する。ＡＱＵＡペプチドは一般に、質量分析によるアッセイの上流の、例えば、対象の試料中のタンパク質の切断を伴う処理と、処理ステップの後で得られたペプチドの画分化との間で、所与の濃度で試料に添加される。したがって、ＡＱＵＡペプチドは、ペプチドの画分化において、アッセイされる天然ペプチドと共に共精製される。したがって、２つのペプチドは、アッセイのために質量分析器に同時に注入される。次いで、２つのペプチドは、イオン源内で同じイオン化を受ける。天然ペプチドのピーク面積と、その濃度が既知であるＡＱＵＡペプチドのピーク面積との比較により、天然ペプチドの濃度、したがって、アッセイされるタンパク質の濃度を計算することが可能となる。ＡＱＵＡ法の変法は、ＱｃｏｎＣＡＴという名称の下に、Ｊ．−Ｍ．Ｐｒａｔｔら［３２］により提起された。この変化形はまた、特許出願第ＷＯ２００６／１２８４９２号においても記載されている。この変化形は、多様なＡＱＵＡペプチドを濃縮することと、人工ポリペプチドを組換え重タンパク質の形態で作製することとにある。組換えタンパク質は、重同位体を含むアミノ酸により合成する。この方式により、数種のタンパク質に対する同時的なアッセイを較正するための基準物質を低廉な費用で得ることが可能である。ＱｃｏｎＣＡＴ基準物質は、タンパク質の切断を伴う処理の上流で、タンパク質を画分化するステップ、タンパク質を変性させるステップ、タンパク質を還元するステップ、およびこれらが存在する場合はタンパク質のチオール官能基を保護するステップの前に初発から添加される。したがって、ＱｃｏｎＣＡＴ基準物質は、天然タンパク質と同じ、タンパク質の切断を伴う処理サイクルであって、タンパク質の切断を伴う処理ステップからの収量を考慮することを可能とする処理サイクルを経る。実際、特に、天然タンパク質の消化による処理は、完全でない場合がある。この場合、ＡＱＵＡ基準物質を用いれば、天然タンパク質の量を過小評価することになろう。したがって、完全なアッセイのためには、タンパク質の切断を伴う処理からの収量を考慮することが重要でありうる。しかし、Ｖ．Ｂｒｕｎら［３３］は、ＱｃｏｎＣＡＴ基準物質が、場合によって、ＱｃｏｎＣＡＴタンパク質とは異なる三次元的立体構成に疑いなく起因して、特に、天然タンパク質の消化による処理収量を正確に再現しない可能性があることを示した。 そこで、Ｖ．Ｂｒｕｎら［３３］は、ＰＳＡＱと称し、特許出願第ＷＯ２００８／１４５７６３号において記載される方法の使用を提起した。この場合には、内部基準物質が、天然タンパク質と同じ配列を有するが、重アミノ酸により合成された組換えタンパク質である。この合成は、重アミノ酸によりｅｘ ｖｉｖｏで実行される。この基準物質は、天然ペプチドと厳密に同じ（質量が大きいことを除き）物理化学的特性を有する。この基準物質は、タンパク質の画分化ステップが存在する場合、その前に初発から添加される。したがって、この基準物質は、タンパク質の画分化ステップにおいて天然タンパク質と共に共精製される。この基準物質は、天然タンパク質と同じ処理収量であって、特に、消化による同じ処理収量を呈示する。ペプチドの画分化ステップを実行する場合はまた、切断の後で得られる重ペプチドも、天然ペプチドと共に共精製される。したがって、２つのペプチドが質量分析器に同時に注入されて、定量的にアッセイされる。次いで、２つのペプチドは、イオン源内で同じイオン化を受ける。天然ペプチドのピーク面積と、ＰＳＡＱ法における基準ペプチドのピーク面積との比較により、アッセイ法のステップの全てを考慮しながら、アッセイされるタンパク質の濃度を計算することが可能となる。 本発明の枠組み内で、質量分析アッセイにおいて用いられ、特に、ＭＲＭアッセイまたはＭＳアッセイにおいて用いられるこれらの技法の全て、すなわち、ＡＱＵＡ法、ＱｃｏｎＣＡＴ法、もしくはＰＳＡＱ法、または他の任意の較正法を使用して、較正を実行することができる。 本発明による検出方法において用いられる質量分析は、ＭＳ／ＭＳであることが好ましい。質量分析は、ＭＲＭであることがより好ましい。 耐性マーカーとしての少なくとも１つのペプチドの検出を特徴とする本発明の方法は、カルバペネムに対する耐性を検出することを可能とする。前記耐性マーカーペプチドは、タンパク質であるＮＤＭ、ＫＰＣ、ＧＥＳ、ＩＭＰ、ＩＮＤ、ＳＭＥ、ＶＩＭ、またはＯＸＡに属することが好ましい。 特に、ＮＤＭタンパク質の発現により誘導される、カルバペネムに対する耐性の機構の検出は、ＮＤＭタンパク質ならびにその異なる配列変異体である配列番号１および配列番号１０７８〜配列番号１０８０に属する少なくとも１つのペプチドの検出を特徴とする。配列番号1:MELPNIMHPVAKLSTALAAALMLSGCMPGEIRPTIGQQMETGDQRFGDLVFRQLAPNVWQHTSYLDMPGFGAVASNGLIVRDGGRVLVVDTAWTDDQTAQILNWIKQEINLPVALAVVTHAHQDKMGGMDALHAAGIATYANALSNQLAPQEGMVAAQHSLTFAANGWVEPATAPNFGPLKVFYPGPGHTSDNITVGIDGTDIAFGGCLIKDSKAKSLGNLGDADTEHYAASARAFGAAFPKASMIVMSHSAPDSRAAITHTARMADKLR配列番号1078MELPNIMHPVAKLSTALAAALMLSGCMAGEIRPTIGQQMETGDQRFGDLVFRQLAPNVWQHTSYLDMPGFGAVASNGLIVRDGGRVLVVDTAWTDDQTAQILNWIKQEINLPVALAVVTHAHQDKMGGMDALHAAGIATYANALSNQLAPQEGMVAAQHSLTFAANGWVEPATAPNFGPLKVFYPGPGHTSDNITVGIDGTDIAFGGCLIKDSKAKSLGNLGDADTEHYAASARAFGAAFPKASMIVMSHSAPDSRAAITHTARMADKLR配列番号1079MELPNIMHPVAKLSTALAAALMLSGCMPGEIRPTIGQQMETGDQRFGDLVFRQLAPNVWQHTSYLDMPGFGAVASNGLIVRDGGRVLLVDTAWTDDQTAQILNWIKQEINLPVALAVVTHAHQDKMGGMDALHAAGIATYANALSNQLAPQEGLVAAQHSLTFAANGWVEPATAPNFGPLKVFYPGPGHTSDNITVGIDGTDIAFGGCLIKDSKAKSLGNLGDADTEHYAASARAFGAAFPKASMIVMSHSAPDSRAAITHTARMADKLR配列番号1080MELPNIMHPVAKLSTALAAALMLSGCMPGEIRPTIGQQMETGDQRFGDLVFRQLAPNVWQHTSYLDMPGFGAVASNGLIVRDGGRVLVVDTAWTDDQTAQILNWIKQEINLPVALAVVTHAHQDKMGGMDALHAAGIATYANALSNQLAPQEGMVAAQHSLTFAANGWVEPATAPNFGPLKVFYPGPGHTSDNITVGIDGTDIAFGGCLIKDSKAKSLGNLGDADTEHYAASARAFGAAFPKASMIVMSHSAPDSRAAITHTARMADKLR 前記ペプチドは、以下で規定される配列番号２〜配列番号９および配列番号１０８３の配列のペプチドから選択することが好ましい。 耐性マーカーは、配列番号２、配列番号３、配列番号５、または配列番号７の配列のペプチドから選択されるＮＤＭマーカーであることが好ましい。 ＫＰＣタンパク質の発現により誘導される、カルバペネムに対する耐性の機構の検出は、ＫＰＣタンパク質ならびにその異なる配列変異体である配列番号１０〜配列番号１９および配列番号１０８４〜配列番号１０９３に属する少なくとも１つのペプチドの検出を特徴とする。配列番号10:MSLYRRLVLLSCLSWPLAGFSATALTNLVAEPFAKLEQDFGGSIGVYAMDTGSGATVSYRAEERFPLCSSFKGFLAAAVLARSQQQAGLLDTPIRYGKNALVPWSPISEKYLTTGMTVAELSAAAVQYSDNAAANLLLKELGGPAGLTAFMRSIGDTTFRLDRWELELNSAIPGDARDTSSPRAVTESLQKLTLGSALAAPQRQQFVDWLKGNTTGNHRIRAAVPADWAVGDKTGTCGVYGTANDYAVVWPTGRAPIVLAVYTRAPNKDDKHSEAVIAAAARLALEGLGVNGQ配列番号11:MSLYRRLVLLSCLSWPLAGFSATALTNLVAEPFAKLEQDFGGSIGVYAMDTGSGATVSYRAEERFPLCSSFKGFLAAAVLARSQQQAGLLDTPIRYGKNALVPWSPISEKYLTTGMTVAELSAAAVQYSDNAAANLLLKELGGPAGLTAFMRSIGDTTFRLDRWELELNSAIPGDARDTSSPRAVTESLQKLTLGSALAAPQRQQFVDWLKGNTTGNHRIRAAVPADWAVGDKTGTCGVYGTANDYAVVWPTGRAPIVLAVYTRAPNKDDKYSEAVIAAAARLALEGLGVNGQ配列番号12:MSLYRRLVLLSCLSWPLAGFSATALTNLVAEPFAKLEQDFGGSIGVYAMDTGSGATVSYRAEERFPLCSSFKGFLAAAVLARSQQQAGLLDTPIRYGKNALVRWSPISEKYLTTGMTVAELSAAAVQYSDNAAANLLLKELGGPAGLTAFMRSIGDTTFRLDRWELELNSAIPGDARDTSSPRAVTESLQKLTLGSALAAPQRQQFVDWLKGNTTGNHRIRAAVPADWAVGDKTGTCGGYGTANDYAVVWPTGRAPIVLAVYTRAPNKDDKHSEAVIAAAARLALEGLGVNGQ配列番号13:MSLYRRLVLLSCLSWPLAGFSATALTNLVAEPFAKLEQDFGGSIGVYAMDTGSGATVSYRAEERFPLCSSFKGFLAAAVLARSQQQAGLLDTPIRYGKNALVRWSPISEKYLTTGMTVAELSAAAVQYSDNAAANLLLKELGGPAGLTAFMRSIGDTTFRLDRWELELNSAIPGDARDTSSPRAVTESLQKLTLGSALAAPQRQQFVDWLKGNTTGNHRIRAAVPADWAVGDKTGTCGVYGTANDYAVVWPTGRAPIVLAVYTRAPNKDDKHSEAVIAAAARLALEGLGVNGQ配列番号14:MSLYRRLVLLSCLSWPLAGFSATALTNLVAEPFAKLEQDFGGSIGVYAMDTGSGATVSYRAEERFPLCSSFKGFLAAAVLARSQQQAGLLDTPIRYGKNALVPWSPISEKYLTTGMTVAELSAAAVQYSDNAAANLLLKELGGPAGLTAFMRSIGDTTFRLDRWELELNSAIPGDARDTSSPRAVTESLQKLTLGSALAAPQRQQFVDWLKGNTTGNHRIRAAVPADWAVGDKTGTCGGYGTANDYAVVWPTGRAPIVLAVYTRAPNKDDKHSEAVIAAAARLALEGLGVNGQ配列番号15:MSLYRRLVLLSCLSWPLAGFSATALTNLVAEPFAKLEQDFGGSIGVYAIDTGSGATVSYRAEERFPLCSSFKGFLAAAVLARSQQQAGLLDTPIRYGKNALVPWSPISEKYLTTGMTVAELSAAAVQYSDNAAANLLLKELGGPAGLTAFMRSIGDTTFRLDRWELELNSAIPGDARDTSSPRAVTESLQKLTLGSALAAPQRQQFVDWLKGNTTGNHRIRAAVPADWAVGDKTGTCGVYGTANDYAVVWPTGRAPIVLAVYTRAPNKDDKYSEAVIAAAARLALEGLGVNGQ配列番号16:MSLYRRLVLLSCLSWPLAGFSATALTNLVAEPFAKLEQDFGGSIGVYAMDTGSGATVSYRAEERFPLCSSFKGFLAAAVLARSQQQAGLLDTPIRYGKNALVPWSPISEKYLTTGMTVAELSAAAVQYSDNAAANLLLKELGGPAGLTAFMRSIGDTTFRLDRWELELNSAIPGDARDTSSPRAVTESLQKLTLGSALAAPQRQQFVDWLKGNTTGNHRIRAAVPADWAVGDKTGTCGGYGTANDYAVVWPTGRAPIVLAVYTRAPNKDDKYSEAVIAAAARLALEGLGVNGQ配列番号17:MSLYRRLVLLSCLSWPLAGFSATALTNLVAEPFAKLEQDFGGSIGVYAMDTGSGATVSYRAEERFPLCSSFKGFLAAAVLARSQQQAGLLDTPIRYGKNALVPWSPISEKYLTTGMTVAELSAAAVQYSDNAAANLLLKELGGPAGLTAFMRSIGDTTFRLDRWELELNSAIPGDARDTSSPRAVTESLQKLTLGSALAAPQRQQFVDWLKGNTTGNHRIRAAVPADWAVGDKTGTCGAYGTANDYAVVWPTGRAPIVLAVYTRAPNKDDKYSEAVIAAAARLALEGLG配列番号18:MSLYRRLVLLSCLSWPLAGFSATALTNLVAEPFAKLEQDFGGSIGVYAMDTGSGATVSYRAEERFPLCSSFKGFLAAAVLARSQQQAGLLDTPIRYGKNALVRWSPISEKYLTTGMTVAELSAAAVQYSDNAAANLLLKELGGPAGLTAFMRSIGDTTFRLDRWELELNSAIPGDARDTSSPRAVTESLQKLTLGSALAAPQRQQFVDWLKGNTTGNHRIRAAVPADWAVGDKTGTCGVYGTANDYAVVWPTGRAPIVLAVYTRAPNKDDKYSEAVIAAAARLALEGLGVNGQ配列番号19:MSLYRRLVLLSCLSWPLAGFSATALTNLVAEPFAKLEQDFGGSIGVYAMDTGSGATVSYRAEERFPLCSSFKGFLAAAVLARSQQQAGLLDTPIRYGKNALVLWSPISEKYLTTGMTVAELSAAAVQYSDNAAANLLLKELGGPAGLTAFMRSIGDTTFRLDRWELELNSAIPGDARDTSSPRAVTESLQKLTLGSALAAPQRQQFVDWLKGNTTGNHRIRAAVPADWAVGDKTGTCGVYGTANDYAVVWPTGRAPIVLAVYTRAPNKDDKHSEAVIAAAARLALEGLGVNGQ配列番号1084MSLYRRLVLLSCLSWPLAGFSATALTNLVAEPFAKLEQDFGGSIGVYAMDTGSGATVSYRAEERFPLCSSFKGFLAAAVLARSQQQAGLLDTPIRYGKNALVPWSPISEKYLTTGMTVAELSAAAVQYSDNAAANLLLKELGGPAGLTAFMRSIGDTTFRLDRWELELNSAIPGDARDTSSPRAVTESLQKLTLGSALAAPQRQQFVDWLKGNTTGNHRIRAAVPADWAVGDKTGTCGGYGTANDYAVVWPTGRAPIVLAVYTRAPNKDDKHSEAVIAAAARLALEGLGVNGQ配列番号1085MSLYRRLVLLSCLSWPLAGFSATALTNLVAEPFAKLEQDFGGSIGVYAMDTGSGATVSYRAEERFPLCSSFKGFLAAAVLARSQQQAGLLDTPIRYGKNALVPWSPISEKYLTTGMTVAELSAAAVQYSDNAAANLLLKELGGPAGLTAFMRSIGDTTFRLDRWELELNSAIPGDARDTSSPRAVTESLQKLTLGSALAAPQRQQFVDWLKGNTTGNHRIRAAVPADWAVGDKTGTCGGYGTANDYAVVWPTGRAPIVLAVYTRAPNKDDKYSEAVIAAAARLALEGLGVNGQ配列番号1086MSLYRRLVLLSCLSWPLAGFSATALTNLVAEPFAKLEQDFGGSIGVYAMDTGSGATVSYRAEERFPLCSSFKGFLAAAVLARSQQQAGLLDTPIRYGKNALVPWSPISEKYLTTGMTVAELSAAAVQYSDNAAANLLLKELGGPAGLTAFMRSIGDTTFRLDRWELELNSAIPGDARDTSSPRAVTESLQKLTLGSALAAPQRQQFVDWLKGNTTGNHRIRAAVPADWAVGDKTGTCGVYGTANDYAVVWPTGRAPIVLAVYTRAPNKDDKHSEAVIAAAARLALEGLGVNGQ配列番号1087MSLYRRLVLLSCLSWPLAGFSATALTNLVAEPFAKLEQDFGGSIGVYAMDTGSGATVSYRAEERFPLCSSFKGFLAAAVLARSQQQAGLLDTPIRYGKNALVPWSPISEKYLTTGMTVAELSAAAVQYSDNAAANLLLKELGGPAGLTAFMRSIGDTTFRLDRWELELNSAIPGDARDTSSPRAVTESLQKLTLGSALAAPQRQQFVDWLKGNTTGNHRIRAAVPADWAVGDKTGTCGVYGTANDYAVVWPTGRAPIVLAVYTRAPNKDDKYSEAVIAAAARLALEGLGVNGQ配列番号1088MSLYRRLVLLSCLSWPLAGFSATALTNLVAEPFAKLEQDFGGSIGVYAMDTGSGATVSYRAEERFPLCSSFKGFLAAAVLARSQQQAGLLDTPIRYGKNALVPWSPISEKYLTTGMTVAELSAAAVQYSDNAAANLLLKELGGPAGLTAFMRSIGDTTFRLDRWELELNSAIPSDARDTSSPRAVTESLQKLTLGSALAAPQRQQFVDWLKGNTTGNHRIRAAVPADWAVGDKTGTCGVYGTANDYAVVWPTGRAPIVLAVYTRAPNKDDKHSEAVIAAAARLALEGLGVNGQ配列番号1089MSLYRRLVLLSCLSWPLAGFSATALTNLVAEPFAKLEQDFGGSIGVYAMDTGSGATVSYRAEERFPLCSSFKGFLAAAVLARSQQQAGLLDTPIRYGKNALVPWSPISEKYLTTGMTVAELSAAAVQYSDNAAANLLLKELGGPAGLTAFMRSIGDTTFRLDRWELEMNSAIPGDARDTSSPRAVTESLQKLTLGSALAAPQRQQFVDWLKGNTTGNHRIRAAVPADWAVGDKTGTCGVYGTANDYAVVWPTGRAPIVLAVYTRAPNKDDKHSEAVIAAAARLALEGLGVNGQ配列番号1090MSLYRRLVLLSCLSWPLAGFSATALTNLVAEPFAKLEQDFGGSIGVYAMDTGSGATVSYRAEERFP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前記ペプチドは、以下で規定される配列番号２０〜配列番号３３および配列番号１０９４〜配列番号１０９７の配列のペプチドから選択することが好ましい。 耐性マーカーは、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３１、または配列番号３２の配列のペプチドから選択されるＫＰＣマーカーであることが好ましい。 ＧＥＳタンパク質の発現により誘導されるカルバペネムおよび／またはセファロスポリンに対する耐性の機構の検出は、ＧＥＳタンパク質およびその異なる配列変異体である配列番号３４〜配列番号５０に属する少なくとも１つのペプチドの検出を特徴とする。配列番号34:MRFIHALLLAGIAHSAYASEKLTFKTDLEKLEREKAAQIGVAIVDPQGEIVAGHRMAQRFAMCSTFKFPLAALVFERIDSGTERGDRKLSYGPDMIVEWSPATERFLASGHMTVLEAAQAAVQLSDNGATNLLLREIGGPAAMTQYFRKIGDSVSRLDRKEPEMGDNTPGDLRDTTTPIAMARTVAKVLYGGALTSTSTHTIERWLIGNQTGDATLRAGFPKDWVVGEKTGTCANGGRNDIGFFKAQERDYAVAVYTTAPKLSAVERDELVASVGQVITQLILSTDK配列番号35:MRFIHALLLAGIAHSAYASEKLTFKTDLEKLEREKAAQIGVAIVDPQGEIVAGHRMAQRFAMCSTFKFPLAALVFERIDSGTERGDRKLSYGPDMIVKWSPATERFLASGHMTVLEAAQAAVQLSDNGATNLLLREIGGPAAMTQYFRKIGDSVSRLDRKEPEMGDNTPGDLRDTTTPIAMARTVAKVLYGGALTSTSTHTIERWLIGNQTGDATLRAGFPKDWVVGEKTGTCANGGRNDIGFFKAQERDYAVAVYTTAPKLSAVERDELVASVGQVITQLILSTDK配列番号36:MRFIHALLLAGIAHSAYASEKLTFKTDLEKLEREKAAQIGVAIVDPQGEIVAGHRMAQRFAMCSTFKFPLAALVFERIDSGTERGDRKLSYGPDMIVEWSPATERFLASGHMTVLEAAQLAVQLSDNGATNLLLREIGGPAAMTQYFRKIGDSVSRLDRKEPEMGDNTPGDLRDTTTPIAMARTVAKVLYGGALTSTSTHTIERWLIGNQTGDATLRAGFPKDWVVGEKTGTCANGGRNDIGFFKAQERDYAVAVYTTAPKLSAVERDELVASVGQVITQLILSTDK配列番号37:MRFIHALLLAGIAHSAYASEKLTFKTDLEKLEREKAAQIGVAIVDPQGEIVAGHRMAQRFAMCSTFKFPLAALVFERIDSGTERGDRKLSYGPDMIVEWSPATERFLASGHMTVLEAAQAAVQLSDNGATNLLLREIGGPAAMTQYFRKIGDSVSRLDRKEPEMNDNTPGDLRDTTTPIAMARTVAKVLYGGALTSTSTHTIERWLIGNQTGDATLRAGFPKDWVVGEKTGTCANGGRNDIGFFKAQERDYAVAVYTTAPKLSAVERDELVASVGQVITQLILSTDK配列番号38:MRFIHALLLAGIAHSAYASEKLTFKTDLEKLEREKAAQIGVAIVDPQGEIVAGHRMAQRFAMCSTFKFPLAALVFERIDSGTERGDRKLSYGPDMIVEWSPATERFLASGHMTVLEAAQAAVQLSDNGATNLLLREIGGPAAMTQYFRKIGDSVSRLDRKEPEMSDNTPGDLRDTTTPIAMARTVAKVLYGGALTSTSTHTIERWLIGNQTGDATLRAGFPKDWVVGEKTGTCANGGRNDIGFFKAQERDYAVAVYTTAPKLSAVERDELVASVGQVITQLILSTDK配列番号39:MRFIHALLLAGIAHSAYASEKLTFKTDLEKLEREKAAQIGVAIVDPQGEIVAGHRMAQRFAMCSTFKFPLAALVFERIDSGTERGDRKLSYGPDMIVKWSPATERFLASGHMTVLEAAQAAVQLSDNGATNLLLREIGGPAAMTQYFRKIGDSVSRLDRKEPEMSDNTPGDLRDTTTPIAMARTVAKVLYGGALTSTSTHTIERWLIGNQTGDATLRAGFPKDWVVGEKTGTCANGGRNDIGFFKAQERDYAVAVYTTAPKLSAVERDELVASVGQVITQLILSTDK配列番号40:MRFIHALLLAGIAHSAYASEKLTFKTDLEKLEREKAAQIGVAIVDPQGEIVAGHRMAQRFAMCSTFKFPLAALVFERIDSGTERGDRKLSYGPDMIVEWSPATERFLASGHMTVLEAAQAAVQLSDNGATNLLLREIGGPAAMTQYFRKIGDSVSRLDRKEPEMGDNTPGDLRDTTTPIAMARTVAKVLYGGALTSTSTHTIERWLIGNQTGDATLRAGFPKDWVVGEKTGTCANGSRNDIGFFKAQERDYAVAVYTTAPKLSAVERDELVASVGQVITQLILSTDK配列番号41:MRFIHALLLAGIAHSAYASEKLTFKTDLEKLEREKAAQIGVAIVDPQGEIVAGHRMAQRFAMCSTFKFPLAALVFERIDSGTERGDRKLSYGPDMIVEWSPATERFLASGHMTVLEAAQAAVQLSDNGATNLLLREIGGPAAMTQYFRKIGDSVSRLDRKEPEMGDNTPGDLRDTTTPIAMARTVAKVLYGGALTSTSTHTIERWLIGNQTGDATLRAGFPKDWVVGEKTGTCANGARNDIGFFKAQERDYAVAVYTTAPKLSAVERDELVASVGQVITQLILSTDK配列番号42:MRFIHALLLAGTAHSAYASEKLTFKTDLEKLEREKAAQIGVAIVDPQGEIVAGHRTAQRFAMCSTFKFPLAALVFERIDSGTERGDRKLSYGPDMIVEWSPATERFLASGHMTVLEAAQAAVQLCDNGATNLLLREIGGPAAMTQYFRKIGDSVSRLDRKEPEMGDNTPGDLRDTTTPIAMARTVAKVLYGGALTSTSTHTIERWLIGNQTGDATLRAGFPKDWVVGEKTGTCANGGRNDIGFFKAQERDYAVAVYTTAPKLSAVERDELVASVGQVITQLILSTDK配列番号43:MRFIHALLLAGIAHSAYASEKLTFKTDLEKLEREKAAQIGVAIVDPQGEIVAGHRMAQRFAMCSTFKFPLAALVFERIDSGTERGDRKLSYGPDMIVKWSPATERFLASGHMTVLEAAQAAVQLSDNGATNLLLREIGGPAAMTQYFRKIGDSVSRLDRKEPEMNDNTPGDLRDTTTPIAMARTVAKVLYGGALTSTSTHTIERWLIGNQTGDATLRAGFPKDWVVGEKTGTCANGGRNDIGFFKAQERDYAVAVYTTAPKLSAVERDELVASVGQVITQLILSTDK配列番号44:MRFIHALLLAGIAHSAYASEKLTFKTDLEKLEREKAAQIGVAIVDPQGEIVAGHRMAQRFAMCSTFKFPLAALVFERIDSGTERGDRKLSYGPDMIVEWSPATERFLASGHMTVLEAAQAAVQLSDNGATNLLLREIGGPAAMTQYFRKIGDSVSRLDRKESEMSDNTPGDLRDTTTPIAMARTVAKVLYGGALTSTSTHTIERWLIGNQTGDATLRAGFPKDWVVGEKTGTCANGGRNDIGFFKAQERDYAVAVYTTAPKLSAVERDELVASVGQVITQLILSTDK配列番号45:MRFIHALLLAGIAHSAYASEKLTFKTDLEKLEREKAAQIGVAIVDPQGEIVAGHRMAQRFAMCSTFKFPLAALVFERIDSGTERGDRKLSYGPDMIVEWSPATERFLASGHMTVLEAAQAAVQLSDNGATNLLLREIGGPAAMTQYFRKIGDSVSRLDRKEPEMSDNTPGDLRDTTTPIAMARTVAKVLYGGALTSTSTHTIERWLIGNQTGDATLRAGFPKDWVVGEKTGTCANGARNDIGFFKAQERDYAVAVYTTAPKLSAVERDELVASVGQVITQLILSTDK配列番号46:MRFIHALLLAGIAHSAYASEKLTFKTDLEKLEREKAAEIGVAIVDPQGEIVAGHRMAQRFAMCSTFKFPLAALVFERIDSGTERGDRKLSYGPDMIVEWSPATERFLASGHMTVLEAAQAAVQLSDNGATNLLLREIGGPAAMTQYFRKIGDSVSRLDRKEPEMSDNTPGDLRDTTTPIAMARTVAKVLYGGALTSTSTHTIERWLIGNQTGDATLRAGFPKDWVVGEKTGTCANGGRNDIGFFKAQERDYAVAVYTTAPKLSAVERDELVASVGQVITQLILSTDK配列番号47:MRFIHALLLAGIAHSAYASEKLTFKTDLEKLEREKAAQIGVAIVDPQGEIVAGHRMAQRFAMCSTFKFPLAALVFERIDSGTERGDRKLSYGPDMIVKWSPATERFLASGHMTVLEAAQAAVQLSDNGATNLLLREIGGPAAMTQYFRKIGDSVSRLDRKEPEMGDNTPGDLRDTTTPIAMARTVAKVLYGGALTSTSTHTIERWLIGNQTGDATLRAGFPKDWVVGEKTGTCANGARNDIGFFKAQERDYAVAVYTTAPKLSAVERDELVASVGQVITQLILSTDK配列番号48:MRFIHALLLAGIAHSAYASEKLTFKTDLEKLEREKAAQIGVAIVDPQGEIVAGHRTAQRFAMCSTFKFPLAALVFERIDSGTERGDRKLSYGPDMIVKWSPATERFLASGHMTVLEAAQAAVQLSDNGATNLLLREIGGPAAMTQYFRKIGDSVSRLDRKEPEMGDNTPGDLRDTTTPIAMARTVAKVLYGGALTSTSTHTIERWLIGNQTGDATLRAGFPKDWVVGEKTGTCANGGRNDIGFFKAQERDYAVAVYTTAPKLSAVERDELVASVGQVITQLILSTDK配列番号49:MRFIHALLLAGIAHSAYASEKLTFKTDLEKLEREKAAQIGVAIVDPQGEIVAGHRTAQRFAMCSTFKFPLAALVFERIDSGTERGDRKLSYGPDMIVKWSPATERFLASGHMTVLEAAQAAVQLSDNGATNLLLREIGGPAAMTQYFRKIGDSVSRLDRKEPEMSDNTPGDLRDTTTPIAMARTVAKVLYGGALTSTSTHTIERWLIGNQTGDATLRAGFPKDWVVGEKTGTCANGGRNDIGFFKAQERDYAVAVYTTAPKLSAVERDELVASVGQVITQLILSTDK配列番号50:MRFIHALLLAGIAHSAYASEKLTFKTDLEKLEREKAAQIGVAIVDPQGEIVAGHRMAQRFAMCSTFKFPLAALVFERIDSGTERGDRKLSYGPDMIVEWSPATERFLASGHMTVLEAAQAAVQLSDNGATNLLLREIGGPAAMTQYFRKIGDSVSRLDRKEPEMGDNTPGDLRDTTTPIAMARTVAKVLYGGALTSTSTHTIERWLIGNQTGDATLRAGFPKDWVVGEKTGACANGARNDIGFFKAQERDYAVAVYTTAPKLSAVERDELVASVGQVITQLILSTDK 前記ペプチドは、以下で規定される配列番号５１〜配列番号７９の配列のペプチドから選択することが好ましい。 臨床的対象欄内の、ＥＳＢＬおよびｃａｒｂａの項目は、対応するペプチドにより検出することが可能となる、ＧＥＳβ−ラクタマーゼ活性に対応する。したがって、ｃａｒｂａペプチドの検出は、カルバペネムを加水分解することが可能なカルバペネマーゼであるβ−ラクタマーゼの存在を示すことになる。 ｃａｒｂａと称するペプチドが検出されない場合、ＥＳＢＬと称するペプチドの検出は、ペニシリン、セファロリジンおよびセファロチンなどの第１世代のセファロスポリン、ならびにセフォタキシム、セフタジジムなどのオキシイミノ系β−ラクタムのクラス、またはアズトレオナムなどのモノバクタムに由来する少なくとも１つの抗生剤を加水分解することが可能な広域スペクトルを伴うβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）の存在を示すことになる。 したがって、ＧＥＳタンパク質により誘導される、カルバペネムに対する耐性の機構の検出は、配列番号５１、５９、６０、６１、６４、７０、７３、７４、７６、７９の配列から選択される、少なくとも１つの耐性マーキングｃａｒｂａペプチドの検出を特徴とする。 ＩＭＰタンパク質の発現により誘導される、カルバペネムに対する耐性の機構の検出は、ＩＭＰタンパク質およびその異なる配列変異体である配列番号８０〜配列番号１０５に属する少なくとも１つのペプチドの検出を特徴とする。配列番号80:MSKLSVFFIFLFCSIATAAESLPDLKIEKLDEGVYVHTSFEEVNGWGVVPKHGLVVLVNAEAYLIDTPFTAKDTEKLVTWFVERGYKIKGSISSHFHSDSTGGIEWLNSRSIPTYASELTNELLKKDGKVQATNSFSGVNYWLVKNKIEVFYPGPGHTPDNVVVWLPERKILFGGCFIKPYGLGNLGDANIEAWPKSAKLLKSKYGKAKLVVPSHSEVGDASLLKLTLEQAVKGLNESKKPSKPSN配列番号81:MKKLSVFFMFLFCSIAASGEALPDLKIEKLDEGVYVHTSFEEVNGWGVVPKHGLVVLVNTDAYLIDTPFTAKDTEKLVTWFVERGYKIKGSISSHFHSDSTGGIEWLNSQSIPTYASELTNELLKKDGKVQAKNSFSGASYWLVKKKIEIFYPGPGHTPDNVVVWLPEHRVLFGGCFVKPYGLGNLGDANLEAWPKSAKLLVSKYGKAKLVVPSHSEVGDASLLKRTLEQAVKGLNESKKLSKPSN配列番号82:MSKLSVFFIFLFCSIATAAEPLPDLKIEKLDEGVYVHTSFEEVNGWGVVPKHGLVVLVDAEAYLIDTPFTAKDTEKLVTWFVERGYKIKGSISSHFHSDSTGGIEWLNSQSIPTYASELTNELLKKDGKVQAKNSFGGVNYWLVKNKIEVFYPGPGHTPDNLVVWLPERKILFGGCFIKPYGLGNLGDANLEAWPKSAKLLISKYGKAKLVVPSHSEAGDASLLKLTLEQAVKGLNESKKPSKLSN配列番号83:MKKLFVLCVCFLCSITAAGAALPDLKIEKLEEGVYVHTSFEEVNGWGVVSKHGLVVLVNTDAYLIDTPFTATDTEKLVNWFVERGYKIKGTISSHFHSDSTGGIEWLNSQSIPTYASELTNELLKKDGKVQAKNSFSGVSYWLVKNKIEVFYPGPGHTQDNVVVWLPEKKILFGGCFVKPDGLGNLGDANLEAWPKSAKILMSKYGKAKLVVSSHSEIGDASLLKRTWEQAVKGLNESKKPSQPSN配列番号84:MSKLFVFFMFLFCSITAAAESLPDLKIEKLDEGVYVHTSFEEVNGWGVVPKHGLVVLVNTEAYLIDTPFTAKDTEKLVTWFVERGYKIKGSISSHFHSDSTGGIEWLNSQSIPTYASELTNELLKKDGKVQAKNSFSGASYWLVKKKIEVFYPGPGHTPDNVVVWLPENRVLFGGCFVKPYGLGNLGDANVEAWPKSAKLLMSKYGKAKLVVPSHSEVGDASLLKRTLEQAVKGLNESKKPSKPSN配列番号85:MSKLFVFFMFLFCSITAAGESLPDLKIEKLDEGVYVHTSFEEVNGWGVIPKHGLVVLVNTDAYLIDTPFTAKDTENLVNWFVERGYRIKGSISSHFHSDSTGGIEWLNSQSIPTYASELTNELLKKDGKVQAKYSFSGVSYWLVKKKIEVFYPGPGHAPDNVVVWLPENRVLFGGCFVKPYGLGNLGDANLEAWPKSAKLLMSKYSKAKLVVPSHSDIGDSSLLKLTWEQTVKGFNESKKSTTAH配列番号86:MKKLFVLCVFFFCNIAVAEESLPDLKIEKLEEGVYVHTSFEEVKGWSVVTKHGLVVLVKNDAYLIDTPITAKDTEKLVNWFVERGYKIKGSISTHFHGDSTAGIEWLNSQSIPTYASELTNELLKKDNKVQAKHSFNGVSYSLIKNKIEVFYPGPGHTQDNVVVWLPEKKILFGGCFVKPDGLGYLGDANLEAWPKSAKILMSKYGKAKLVVSSHSDIGDVSLLKRTWEQAVKGLNESKKSSQPSD配列番号87:MNKLSVFFMFMFCSITAAGESLPDLKIEKLDEGVYVHTSFEEVNGWGVVPKHGLVVLVNTEAYLIDTPFTAKDTEKLVTWFVERGYKIKGSISSHFHSDSTGGIEWLNSQSIPTYASELTNELLKKDGKVQAKNSFSGGSYWLVNNKIEVFYPGPGHTPDNVVVWLPENRVLFGGCFVKPYGLGNLGDANLEAWPKSAKILMSKYGKAKLVVSSHSETGNASLLKLTWEQAVKGLKESKKPSLPSN配列番号88:MKKLFVLCVFFLCNIAAADDSLPDLKIEKLEKGVYVHTSFEEVKGWGVVTKHGLVVLVKNDAYLIDTPITAKDTEKLVNWFIEHGYRIKGSISTHFHGDSTAGIEWLNSQSISTYASELTNELLKKDNKVQATNSFSGVSYSLIKNKIEVFYPGPGHTQDNVVVWLPEKKILFGGCFVKPDGLGNLGDANLEAWPKSAKILMSKYGKAKLVVSSHSEIGNASLLQRTWEQAVKGLNESKKPLQPSS配列番号89:MKKLFVLCVFLFCSITAAGESLPDLKIEKLEEGVYVHTSFEEVNGWGVVSKHGLVILVNTDAYLIDTPFTAKDTEKLVTWFVERGYKIKGSISSHFHSDSTGGIEWLNSQSIPTYASELTNDLLKQNGKVQAKNSFSGVSYWLVKNKIEVFYPGPGHTQDNVVVWLPEKKILFGGCFVKPYGLGNLDDANVVAWPHSAEILMSRYGNAKLVVPSHSDIGDASLLKLTWEQAVKGLKESKKPSEPSN配列番号90:MSKLSVFFIFLFCSIATAAESLPDLKIEKLDEGVYVHTSFKEVNGWGVVPKHGLVVLVNAEAYLIDTPFTAKDTEKLVTWFVERGYKIKGSISSHFHSDSTGGIEWLNSRSIPTYASELTNELLKKDGKVQATNSFSGVNYWLVKNKIEVFYPGPGHTPDNVVVWLPERKILFGGCFIKPYGLGNLGDANIEAWPKSAKLLKSKYGKAKLVVPSHSEVGDASLLKLTLEQAVKGLNESKKPSKPSN配列番号91:MKKLFVLCVCFLCSITAAGAALPDLKIEKLEEGVYVHTSFEEVNGWGVVSKHGLVVLVNTDAYLIDTPFTATDTEKLVNWFVERGYKIKGTISSHFHSDSTGGIEWLNSQSIPTYASELTNELLKKDGKVQAKNSFSGVSYWLVKNKIEVFYPGPGHTQDNVVVWLPEKKILFGGCFVKPDGLGNLGDANLEAWPKSAKILMSKYVKAKLVVSSHSEIGDASLLKRTWEQAVKGLNESKKPSQPSN配列番号92:MKKLFVLCVCFLCSITAAGAALPDLKIEKLEEGVYVHTSFEEVNGWGVVSKHGLVVLVNTDAYLIDTPFTATDTEKLVNWFVERGYKIKGTISSHFHSDSTGGIEWLNSQSIPTYASELTNELLKKDGKVQAKNSFSGVSYWLVKNKIEVFYPGPGHTQDNVVVWLPEKKILFGGCFVKPDGLGNLGDANLEAWPKSAKILMSKYGKAKLVVSSHSEIGDASLLKRTWEQAVKGLNESRKPSQPSN配列番号93:MSKLSVFFIFLFCSIATAAESLPDLKIEKLDEGVYVHTSFEEVNGWGVVPKHGLVVLVNAEAYLIDTPFTAKDTEKLVTWFVERGYKIKGSISSHFHSDSTGGIEWLNSRSIPTYASELTNELLKKDGKVQATNSFSGVNYWLVKNKIEVFYPGPGHTPDNVVVWLPERKILFGGCFIKPYGLGNLSDANIEAWPKSAKLLKSKYGKAKLVVPGHSEVGDASLLKLTLEQAVKGLNESKKPSKPSN配列番号94:MSKLSVFFIFLFCSIATAAEPLPDLKIEKLDEGVYVHTSFEEVNGWGVFPKHGLVVLVDAEAYLIDTPFTAKDTEKLVTWFVERGYKIKGSISSHFHSDSTGGIEWLNSQSIPTYASELTNELLKKDGKVQAKNSFGGVNYWLVKNKIEVFYPGPGHTPDNLVVWLPERKILFGGCFIKPYGLGNLGDANLEAWPKSAKLLISKYGKAKLVVPSHSEAGDASLLKLTLEQAVKGLNESKKPSKLSN配列番号95:MKKLFVLCVFVFCSITVAGETLPNLRVEKLEEGVYVHTSYEEVKGWGVVTKHGLVVLIGADAYLIDTPFTAKDTEKLVNWFVERGYKIKGTVSSHFHSDSTGGIEWLNSQSIPTYASELTNELLKKDGKVQAKNSFDGVSYWLAKDKIEVFYPGPGHTQDNVVVWLPEKEILFGGCFVKPHGLGNLGDANLEAWPESAKILMEKYGKAKLVVSGHSETGDATHLKRTWEQAVKGLKESKKTLQPSN配列番号96:MSKLSVFFIFLFCSIATAAESLPDLKIEKLDEGVYVHTSFEEVNGWGVVPKHGLVVLVNAEAYLIDTPFTAKDTEKLVTWFVERGYKIKGSISSHFHSDSTGGIGWLNSRSIPTYASELTNELLKKDGKVQATNSFSGVNYWLVKNKIEVFYPGPGHTPDNVVVWLPERKILFGGCFIKPYGLGNLGDANIEAWPKSAKLLKSKYGKAKLVVPGHSEVGDASLLKLTLEQAVKGLNESKKPSKPSN配列番号97:MSKLSVFFIFLFCSIATAAESLPDLKIEKLDEGVYVHTSFEEVNGWGVVPKHGLVVLVNAEAYLIDTPFTAKDTEKLVTWFVERGYKIKGSISSHFHSDSTGGIEWLNSRSIPTYASELTNELLKKDGKVQATNSFSGVNYWLVKNKIEVFYPGPGHTPDNVVVWLPERKILFGGCFIKPYGLGNLGDANIEAWPKSAKLLKSKYGKAKLVVPGHSEVGDASLLKLTLEQAVKGLNESKKPSKPSN配列番号98:MSKLSVFFIFLFCSIATAAESLPDLKIEKLDEGVYVHTSFEEVNGWGVFPKHGLVVLVNAEAYLIDTPFTAKDTEKLVTWFVERGYKIKGSISSHFHSDSTGGIEWLNSRSIPTYASELTNELLKKDGKVQATNSFSGVNYWLVKNKIEVFYPGPGHTPDNVVVWLPERKILFGGCFIKPYGLGNLGDANIEAWPKSAKLLKSKYGKAKLVVPSHSEVGDASLLKLTLEQAVKGLNESKKPSKPSN配列番号99:MKKLFVLCIFLFCSITAAGASLPDLKIEKLEEGVYVHTSFEEVNGWGVVSKHGLVVLVNTDAYLIDTPFTAKDTEKLVNWFVERGYKIKGSISSHFHSDSTGGIEWLNSQSIPTYASVLTNELLKKDGKVQAKNSFSGVSYWLVKNKIEVFYPGPGHTQDNVVVWLPKNKILFGGCFVKPYGLGNLDDANVEAWPHSAEKLISKYGNAKLVVPSHSDIGDASLLKLTWEQAVKGLNESKKSNTVH配列番号100:MKKLFVLCVCFLCSITAAGAALPDLKIEKLEEGVYVHTSFEEVNGWGVFSKHGLVVLVNTDAYLIDTPFTATDTEKLVNWFVERGYKIKGTISSHFHSDSTGGIEWLNSQSIPTYASELTNELLKKDGKVQAKNSFSGVSYWLVKNKIEVFYPGPGHTQDNVVVWLPEKKILFGGCFVKPDGLGNLGDANLEAWPKSAKILMSKYVKAKLVVSSHSEIGDASLLKRTWEQAVKGLNESKKPSQPSN配列番号101:MKKLFVLCIFLFCSITAAGASLPDLKIEKLEEGVYVHTSFEEVNGWGVASKHGLVVLVNTDAYLIDTPFTAKDTEKLVNWFVERGYKIKGSISSHFHSDSTGGIEWLNSQSIPTYASVLTNELLKKDGKVQAKNSFSGVSYWLVKNKIEVFYPGPGHTQDNVVVWLPKNKILFGGCFVKPYGLGNLDDANVEAWPHSAEKLISKYGNAKLVVPSHSDIGDASLLKLTWEQAVKGLNESKKSNTVH配列番号102:MKKLFVLCVCFLCSITAAGARLPDLKIEKLEEGVYVHTSFEEVNGWGVVSKHGLVVLVNTDAYLIDTPFTATDTEKLVNWFVERGYKIKGTISSHFHSDSTGGIEWLNSQSIPTYASELTNELLKKDGKVQAKNSFSGVSYWLVKNKIEVFYPGPGHTQDNVVVWLPEKKILFGGCFVKPDGLGNLGDANLEAWPKSAKILMSKYVKAKLVVSSHSEIGDASLLKRTWEQAVKGLNESKKPSQPSN配列番号103:MKKLFVLCIFLFLSITASGEVLPDLKIEKLEEGVYLHTSFEEVSGWGVVTKHGLVVLVNNDAYLIDTPFTNKDTEKLVAWFVGRGFTIKGSVSSHFHSDSTGGIEWLNSQSIPTYASELTNELLKKNGKVQATNSFSGVSYWLVKNKIEIFYPGPGHTQDNVVVWLPENKILFGGCFVKPDGLGNLDDANLKAWPKSAKILMSKYGKAKLVVSGHSEIGNASLLKLTWEQAVKGLKESKKPLLPSN配列番号104:MKKLFVLCVCFFCSITAAGAALPDLKIEKLEEGVFVHTSFEEVNGWGVVTKHGLVVLVNTDAYLIDTPFTATDTEKLVNWFVERGYEIKGTISSHFHSDSTGGIEWLNSQSIPTYASELTNELLKKSGKVQAKYSFSEVSYWLVKNKIEVFYPGPGHTQDNLVVWLPESKILFGGCFIKPHGLGNLGDANLEAWPKSAKILMSKYGKAKLVVSSHSEKGDASLMKRTWEQALKGLKESKKTSSPSN配列番号105:MKKLFVLCIFLFCSITAAGESLPDLKIEKLEDGVYVHTSFEEVNGWGVVTKHGLVFLVNTDAYLIDTPFAAKDTEKLVNWFVERGYKIKGSISSHFHSDSSGGIEWLNSQSIPTYASELTNELLKKNGKVQAKNSFSGVSYWLLKNKIEIFYPGPGHTQDNVVVWLPEKKILFGGCFVKPYGLGNLDDANVEAWPHSAEILMSRYGNAKLVVPSHSDVGDASLLKLTWEQAVKGLKESKKPSQPSN 前記ペプチドは、以下で規定される配列番号１０６、配列番号１０８〜配列番号１３０、配列番号１３３〜配列番号１７３、配列番号１７５〜配列番号１８０の配列のペプチドから選択することが好ましい。 ＩＮＤタンパク質の発現により誘導される、カルバペネムに対する耐性の機構の検出は、ＩＮＤタンパク質およびその異なる配列変異体である配列番号１８１〜配列番号１８７に属する少なくとも１つのペプチドの検出を特徴とする。配列番号181:MKKSIRFFIVSILLSPFASAQVKDFVIEPPIKNNLHIYKTFGVFGGKEYSANSMYLVTKKGVVLFDVPWEKIQYQSLMDTIKKRHNLPVVAVFATHSHDDRAGDLSFFNNKGIKTYATAKTNEFLKKDGKATSTEIIKTGKPYRIGGEEFVVDFLGEGHTADNVVVWFPKYNVLDGGCLVKSNSATDLGYIKEANVEQWPKTINKLKAKYSKATLIIPGHDEWKGGGHVEHTLELLNKK配列番号182:MKKSIQLLMMSMFLSPLINAQVKDFVIEPPVKPNLYLYKSFGVFGGKEYSANAVYLTTKKGVVLFDVPWQKEQYQTLMDTIQKRHHLPVIAVFATHSHDDRAGDLSFYNQKGIKTYATAKTNELLKKDGKATSTEIIKTGKPYKIGGEEFMVDFLGEGHTVDNVVVWFPKYKVLDGGCLVKSRTATDLGYTGEANVKQWPETMRKLKTKYAQATLVIPGHDEWKGGGHVQHTLDLLDKNKKPE配列番号183:MKKSIQLLMMSMFLSPLINAQVKDFVIEPPVKPNLYLYKSFGVFGGKEYSANAVYLTTKKGVVLFDVPWQKEQYQTLMDTIQKRHHLPVIAVFATHSHDDRAGDLSFYNQKGIKTYATAKTNELLKKDGKATSTEIIKTGKPYKIGGEEFMVDFLGEGHTVDNVVVWFPKYKVLDGGCLVKSRTATDLGYTGEANVKQWPETMRKLKTKYAQATLVIPGHEEWKGGGHVQHTLDLLDKNKKPE配列番号184:MKKRIQFFMVSMMLSSLFSAQVKDFVIEPPIKKNLHIYKTFGVFGGKEYSANSVYLVTQKGVVLFDVPWEKVQYQSLMDTIQKRHNLPVIAVFATHSHDDRAGDLSFFNNKGIKTYATSKTNEFLKKDGKATSTEIIKTGKPYRIGGEEFVVDFLGEGHTADNVVVWFPKYNVLDGGCLVKSKAATDLGYIKEANVEQWPKTINKLKSKYSKASLVIPGHDEWKGGGHVKHTLELLNKK配列番号185:MRKNVRIFTVLSLFLINFFNAQARDFVIEQPFGKQLYLYKTFGVFDGKEYSTNALYLVTKKGVVLFDVPWQKTQYQSLMDTIKKRHNLPVIAVFATHSHSDRAGDLSFYNKKGIPTYATAKTNELLKKEGKATSSKLTKIGKKYKIGGEEFTVDFLGEGHTADNVVVWFPKYNVLDGGCLVKSSAAVDLGYTGEANVEQWPATMKKLQAKYPSTAKVIPGHDEWKGNDHVKHTLELLDQQKQ配列番号186:MKKRIQFFMVSMMLAPMFNAQVKDFVIEPPIKNNLHIYKTFGVFGGKEYSANSVYLVTKKGVVLFDVPWEKAQYQSLMDTIKKRHNLPVIAVFATHSHDDRAGDLSFFNNKGIKTYATSKTNEFLKKDGKATSTEIIKTGKPYRIGGEEFTVDFLGEGHTADNVVVWFPKYNVLDGGCLVKSNSATDLGYIKEANVEQWPITIDKLKAKYSKATLIIPGHDDWKGGGHVEHTLELLNKK配列番号187:MKRRIQFFMVSMMLTPLFSAQVKDFVIEPPIKKNLYIYKTFGVFGGKEYSANSVYLVTKTGVVLFDVPWEKAQYQSLMDTIKKRHNLPVVAVFATHSHDDRAGDLSFFNNKGIKTYATPKTNQFLKRDGKATSTELIKPGKPYRFGGEEFVVDFLGEGHTADNVVVWFPKYKVLDGGCLVKSNSATDLGYIKEANLEQWPKTMHKLKTKYSEAVLIIPGHDEWKGGGHVEHTLELLDKK 前記ペプチドは、以下で規定される配列番号１８８〜配列番号１９７、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０３〜配列番号２６２の配列のペプチドから選択されることが好ましい。 ＳＭＥタンパク質の発現により誘導される、カルバペネムに対する耐性の機構の検出は、ＳＭＥタンパク質およびその異なる配列変異体である配列番号２６３〜配列番号２６５に属する少なくとも１つのペプチドの検出を特徴とする。配列番号263:MSNKVNFKTASFLFSVCLALSAFNAHANKSDAAAKQIKKLEEDFDGRIGVFAIDTGSGNTFGYRSDERFPLCSSFKGFLAAAVLERVQQKKLDINQKVKYESRDLEYHSPITTKYKGSGMTLGDMASAALQYSDNGATNIIMERFLGGPEGMTKFMRSIGDNEFRLDRWELELNTAIPGDKRDTSTPKAVANSLNKLALGNVLNAKEKAIYQNWLKGNTTGDARIRASVPADWVVGDKTGSCGAYGTANDYAVIWPKNRAPLIVSIYTTRKSKDDKHSDKTIAEASRIAIQAID配列番号264:MSNKVNFKTASFLFSVCLALSAFNAHANKSDAAAKQIKKLEEDFDGRIGVFAIDTGSGNTFGYRSDERFPLCSSFKGFLAAAVLERVQQKKLDINQKVKYESRDLEYYSPITTKYKGSGMTLGDMASAALQYSDNGATNIIMERFLGGPEGMTKFMRSIGDNEFRLDRWELELNTAIPGDKRDTSTPKAVANSLNKLALGNVLNAKVKAIYQNWLKGNTTGDARIRASVPADWVVGDKTGSCGAYGTANDYAVIWPKNRAPLIVSIYTTRKSKDDKHSDKTIAEASRIAIQAID配列番号265:MSNKVNFKTASFLFSVCLALSAFNAHANKSDAAAKQIKKLEEDFDGRIGVFAIDTGSGNTFGYRSDERFPLCSSFKGFLAAAVLERVQQKKLDINQKVKYESRDLEYHSPITTKYKGSGMTLGDMASAALQYSDNGATNIIMERFLGGPEGMTKFMRSIGDNEFRLDRWELELNTAIPGDKRDTSTPKAVANSLNKLALGNVLNAKVKAIYQNWLKGNTTGDARIRASVPADWVVGDKTGSCGAIGTANDYAVIWPKNRAPLIVSIYTTRKSKDDKHSDKTIAEASRIAIQAID 前記ペプチドは、以下で規定される配列番号２６６〜配列番号２８７の配列のペプチドから選択することが好ましい。 ＶＩＭタンパク質の発現により誘導される、カルバペネムに対する耐性の機構の検出は、ＶＩＭタンパク質ならびにその異なる配列変異体である配列番号２８８〜配列番号３１３に属する少なくとも１つのペプチドの検出を特徴とする。配列番号288:MFKLLSKLLVYLTASIMAIASPLAFSVDSSGEYPTVSEIPVGEVRLYQIADGVWSHIATQSFDGAVYPSNGLIVRDGDELLLIDTAWGAKNTAALLAEIEKQIGLPVTRAVSTHFHDDRVGGVDVLRAAGVATYASPSTRRLAEVEGNEIPTHSLEGLSSSGDAVRFGPVELFYPGAAHSTDNLVVYVPSASVLYGGCAIYELSRTSAGNVADADLAEWPTSIERIQQHYPEAQFVIPGHGLPGGLDLLKHTTNVVKAHTNRSVVE配列番号289:MFKLLSKLLVYLTASIMAIASPLAFSVDSSGEYPTVSEIPVGEVRLYQIADGVWSHIATKSFDGAVYPSNGLIVRDGDELLLIDTAWGAKNTAALLAEIEKQIGLPVTRAVSTHFHDDRVGGVDVLRAAGVATYASPSTRRLAEVEGSEIPTHSLEGLSSSGDAVRFGPVELFYPGAAHSTDNLVVYVPSASVLYGGCAIYELSRTSAGNVADADLAEWPTSIERIQQHYPEAQFVIPGHGLPGGLDLLKHTTNVVKAHTNRSVVE配列番号290:MLKVISSLLVYMTASVMAVASPLAHSGEPSGEYPTVNEIPVGEVRLYQIADGVWSHIATQSFDGAVYPSNGLIVRDGDELLLIDTAWGAKNTAALLAEIEKQIGLPVTRAVSTHFHDDRVGGVDVLRAAGVATYASPSTRRLAEAEGNEIPTHSLEGLSSSGDAVRFGPVELFYPGAAHSTDNLVVYVPSANVLYGGCAVHELSRTSAGNVADADLAEWPTSVERIQKHYPEAEVVIPGHGLPGGLDLLQHTANVVKAHKNRSVAE配列番号291:MLKVISSLLVYMTASVMAVASPLAHSGEPSGEYPTVNEIPVGEVRLYQIADGVWSHIATQSFDGAVYPSNGLIVRDGDELLLIDTAWGAKNTAALLAEIEKQIGLPVTRAVSTHFHDDRVGGVDVLRKAGVATYASPSTRRLAEAEGNEIPTHSLEGLSSSGDAVRFGPVELFYPGAAHSTDNLVVYVPSANVLYGGCAVLALSRTSAGNVADADLAEWPTSVERIQKHYPEAEVVIPGHGLPGGLDLLQHTANVVTAHKNRSVAE配列番号292:MFKLLSKLLVYLTASIMAIASPLAFSVDSSGEYPTVSEIPVGEVRLYQIADGVWSHIATRSFDGAVYPSNGLIVRDGDELLLIDTAWGAKNTAALLAEIEKQIGLPVTRAVSTHFHDDRVGGVDVLRAAGVATYASPSTRRLAEVEGSEIPTHSLEGLSSSGDAVRFGPVELFYPGAAHSTDNLVVYVPSASVLYGGCAIYELSRTSAGNVADADLAEWPTSIERIQQHYPEAQFVIPGHGLPGGLDLLKHTTNVVKAHTNRSVVE配列番号293:MFKLLSKLLVYLTASIMAIASPLAFSVDSSGEYPTVSEIPVGEVRLYQIADGVWSHIATQSFDGAVYPSNGLIVRDGDELLLIDTAWGAKNTAALLAEIEKQIGLPVTRAVSTHFHDDRVGGVDVLRAAGVATYASPSARRLAEVEGNEIPTHSLEGLSSSGDAVRFGPVELFYPGAAHSTDNLVVYVPSASVLYGGCAIYELSRTSAGNVADADLAEWPTSIERIQQHYPEAQFVIPGHGLPGGLDLLKHTTNVVKAHTNRSVVE配列番号294:MFKLLSKLLVYLTASIMAIASPLAFSVDSSGEYPTVSEIPVGEVRLYQIADGVWSHIATQSFDGAVYPSNGLIVRDGDELLLIDTAWGAKNTAALLAEIEKQIGLPVTRAVSTHFHDDRVGGVDVLRAAGVATYASPSIRRLAEVEGNEIPTHSLEGLSSSGDAVRFGPVELFYPGAAHSTDNLVVYVPSASVLYGGCAIYELSRTSAGNVADADLAEWPTSIERIQQHYPEAQFVIPGHGLPGGLDLLKHTTNVVKAHTNRSVVE配列番号295:MFKLLSKLLVYLTASIMAIASPLAFSVDSSGEYPTVSEIPVGEVRLYQIADGVWSHIATQSFDGAVYPSNGLIVRDGDELLLIDTAWGAKNTAALLAEIEKQIGLPVTRAVSTHFHDDRVGGVDVLRAAGVATYASPSTRRLAEVEGNEIPTHSLEGLSSSGDAVRFGPVELFYPGAAHSTDNLVVYVPSASVLYGGCAIYELSRTSAGNVADADLAEWPTSIERIQQHYPEAQYVIPGHGLPGGLDLLKHTTNVVKAHTNRSVVE配列番号296:MFKLLSKLLVYLTASIMAIASPLAFSVDSSGEYPTVSEIPVGEVRLYQIADGVWSHIATQSFDGAVYPSNGLIVRDGDELLLIDTAWGAKNTAALLAEIEKQIGLPVTRAVSTHFHDDRVGGVDVLRAAGVATYASPSTRRLAEVEGSEIPTHSLEGLSSSGDAVRFGPVELFYPGAAHSTDNLVVYVPSASVLYGGCAIYELSRTSAGNVADADLAEWPTSIERIQQHYPEAQFVIPGHGLPGGLDLLKHTTNVVKAHTNRSVVE配列番号297:MLKVISSLLVYMTASVMAVASPLAHSGEPSSEYPTVNEIPVGEVRLYQIADGVWSHIATQSFDGAVYPSNGLIVRDGDELLLIDTAWGAKNTAALLAEIEKQIGLPVTRAVSTHFHDDRVGGVDVLRAAGVATYASPSTRRLAEAEGNEIPTHSLEGLSSSGDAVRFGPVELFYPGAAHSTDNLVVYVPSANVLYGGCAVHELSRTSAGNVADADLAEWPTSVERIQKHYPEAEVVIPGHGLPGGLDLLQHTANVVKAHKNRSVAE配列番号298:MLKVISSLLVYMTASVMAVASPLAHSGEPSGEYPTVNEIPVGEVRLYQIADGVWSHIATQSFDGAVYPSNGLIVRDGDELLLIDTAWGAKNTAALLAEIEKQIGLPVTRAVSTHFHDDRVGGVDVLRAAGVATYASPSTRRLAEAEGNEIPTHSLEGLSSSGDAVRFGPVELFYPGAAHSTDNLVVYVPSANVLYGGCAVHELSSTSAGNVADADLAEWPTSIERIQQHYPEAQFVIPGHGLPGGLDLLKHTTNVVKAHTNRSVVE配列番号299:MLKVISSLLFYMTASLMAVASPLAHSGESRGEYPTVSEIPVGEVRLYQIDDGVWSHIATHTFDGVVYPSNGLIVRDGDELLLIDTAWGTKNTVALLAEIEKQIGLPVTRSVSTHFHDDRVGGVDALRAAGVATYASPSTRRLAEAEGNEVPTHSLEGLSSSGDAVRFGPVELFYPGAAHSTDNLVVYVPSANVLYGGCAVLELSRTSAGNVADADLAEWPGSVERIQQHYPEAEVVIPGHGLPGGLDLLQHTANVVKAHTNRSVAE配列番号300:MFKLLSKLLVYLTASMMAIASPLAFSVDSSGEYPTVSEIPVGEVRLYQIADGVWSHIATQSFDGAVYPSNGLIVRDGDELLLIDTAWGAKNTAALLAEIEKQIGLPVTRAVSTHFHDDRVGGVDVLRAAGVATYASPSTRRLAEVEGNEIPTHSLEGLSSSGDAVRFGPVELFYPGAAHSTDNLVVYVPSASVLYGGCAIYELSRTSAGNVADADLAEWPTSIERIQQHYPEAQFVIPGHGLPGGLDLLKHTTNVVKAHTNRSVVE配列番号301:MFKLLSKLLVYLTASIMAIASPLAFSVDSSGEYPTVSEIPVGEVRLYQIADGVWSHIATQSFDGAVYPSNGLIVRDGDELLLIDTAWGAKNTAALLAEIEKQIGLPVTRAVSTHFHDDRVGGVDVLRAAGVATYASPSTRRLAEVEGNEIPTHSLEGLSSSGDAVRFGPVELFYPGAAHSTDNLVVYVPSASVLFGGCAIYELSRTSAGNVADADLAEWPTSIERIQQHYPEAQFVIPGHGLPGGLDLLKHTTNVVKAHTNRSVVE配列番号302:MFKLLSKLLVYLTASIMAIASPLAFSVDSSGEYPTVSEIPVGEVRLYQIADGVWLHIATQSFDGAVYPSNGLIVRDGDELLLIDTAWGAKNTAALLAEIEKQIGLPVTRAVSTHFHDDRVGGVDVLRAAGVATYASPSTRRLAEVEGNEIPTHSLEGLSSSGDAVRFGPVELFYPGAAHSTDNLVVYVPSASVLYGGCAIYELSRTSAGNVADADLAEWPTSIERIQQHYPEAQFVIPGHGLPGGLDLLKHTTNVVKAHTNRSVVE配列番号303:MFKLLSKLLVYLTASIMAIASPLAFSVDSSGEYPTVSEIPVGEVRLYQIADGVWSHIATQSFDGAVYPSNGLIVRDGDELLLIDTAWGAKNTAALLAEIEKQIGLPVTRAVSTHFHDDRVGGVDVLRAAGVATYASPSTRRLAEVEGNEIPTHSLEGLSSSGDAVRFGPVELFYPGAAHSTDNLVVYVPSASVLYGGCAIYELSSTSAGNVADADLAEWPTSIERIQQHYPEAQFVIPGHGLPGGLDLLKHTTNVVKAHTNRSVVE配列番号304:MLKVISSLLVYMTASVMAVASPLAHSGEPSGEYPTVNEIPVGEVRLYQIADGVWSHIATQSFDGAVYPSNGLIVRDGDELLLIDTAWGAKNTAALLAEIEKQIGLPVTRAVSTHFHDDRVGGVDVLRAAGVATYASPSTRRLAEAEGNEIPTHSLEGLSSSGDAVRFGPVELFYPGAAHSTDNLVVYVPSAKVLYGGCAVHELSRTSAGNVADADLAEWPTSVERIQKHYPEAEVVIPGHGLPGGLDLLQHTANVVKAHKNRSVAE配列番号305:MFKLLSKLLVYLTASIMAIASPLAFSVDSSGEYPTVSEIPVGEVRLYQIADGVWSHIATQSFDGAVYPSNGLIVRDGDELLLIDTAWGAKNTAALLAEIEKQIGLPVTRAVSTHFHDDRVGGVDVLRAAGVATYASPSTRRLAEVEGNEIPTHSLEGLSSSGDAVRFGPVELFYPGAAHSTDNLVVYVPSASVLYGGCAIYELSLTSAGNVADADLAEWPTSIERIQQ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前記ペプチドは、以下で規定される配列番号３１４〜配列番号３４６の配列のペプチドから選択することが好ましい。 ＯＸＡタンパク質の発現により誘導される、カルバペネムおよび／またはセファロスポリンに対する耐性の機構の検出は、ＯＸＡタンパク質ならびにその異なる配列変異体である配列番号３４７〜配列番号５０８に属する少なくとも１つのペプチドの検出を特徴とする。配列番号347:MSRLLLSGLLATGLLCAVPASAASGCFLYADGNGQTLSSEGDCSSQLPPASTFKIPLALMGYDSGFLVNEEHPALPYKPSYDGWLPAWRETTTPRRWETYSVVWFSQQITEWLGMERFQQYVDRFDYGNRDLSGNPGKHDGLTQAWLSSSLAISPEEQARFLGKMVSGKLPVSAQTLQYTANILKVSEVEGWQIHGKTGMGYPKKLDGSLNRDQQIGWFVGWASKPGKQLIFVHTVVQKPGKQFASIKAKEEVLAALPAQLKKL配列番号348:IACLSSTALAGSITENTSWNKEFSAEAVNGVFVLCKSSSKSCATNDLARASKEYLPASTFKIPNAIIGLETGVIKNEHQVFKWDGKPRAMKQWERDLTLRGAIQVSAVPVFQQIAREVGEVRMQKYLKKFSYGNQNISGGIDKFWLEDQLRISAVNQVEFLESLYLNKLSASKENQLIVKEALVTEAAPEYLVHSKTGFSGVGTESNPGVAWWVGWVEKETEVYFFAFNMDIDNESKLPLRKSIPTKIMESEGIIGG配列番号349:MKKILLLHMLVFVSATLPISSVASDEVETLKCTIIADAITGNTLYETGECARRVSPCSSFKLPLAIMGFDSGILQSPKSPTWELKPEYNPSPRDRTYKQVYPALWQSDSVVWFSQQLTSRLGVDRFTEYVKKFEYGNQDVSGDSGKHNGLTQSWLMSSLTISPKEQIQFLLRFVAHKLPVSEAAYDMAYATIPQYQAAEGWAVHGKSGSGWLRDNNGKINESRPQGWFVGWAEKNGRQVVFARLEIGKEKSDIPGGSKAREDILVELPVLMGNK配列番号350:MAIRIFAILFSIFSLATFAHAQEGTLERSDWRKFFSEFQAKGTIVVADERQADRAMLVFDPVRSKKRYSPASTFKIPHTLFALDAGAVRDEFQIFRWDGVNRGFAGHNQDQDLRSAMRNSTVWVYELFAKEIGDDKARRYLKKIDYGNAGPSTSNGDYWIEGSLAISAQEQIAFLRKLYRNELPFRVEHQRLVKDLMIVEAGRNWILRAKTGWEGRMGWWVGWVEWPTGSVFFALNIDTPNRMDDLFKREAIVRAILRSIEALPPNPAVNSDAAR配列番号351:MQRSLSMSGKRHFIFAVSFVISTVCLTFSPANAAQKLSCTLVIDEASGDLLHREGSCDKAFAPMSTFKLPLAIMGYDADILLDATTPRWDYKPEFNGYKSQQKPTDPTIWLKDSIVWYSQELTRRLGESRFSDYVQRFDYGNKDVSGDPGKHNGLTHAWLASSLKISPEEQVRFLRRFLRGELPVSEDALEMTKAVVPHFEAGDWDVQGKTGTGSLSDAKGGKAPIGWFIGWATRDDRRVVFARLTVGARKGEQPAGPAARDEFLNTLPALSENF配列番号352:MKTFAAYVIIACLSSTALAGSITENTSWNKEFSAEAVNGVFVLCKSSSKSCATNDLARASKEYLPASTFKIPNAIIGLETGVIKNEHQVFKWDGKPRAMKQWERDLTLRGAIQVSAVPVFQQIAREVGEVRMQKYLKKFSYGNQNISGGIDKFWLEGQLRISAVNQVEFLESLYLNKLSASKENQLIVKEALVTEAAPEYLVHSKTGFSGVGTESNPGVAWWVGWVEKETEVYFFAFNMDIDNESKLPLRKSIPTKIMESEGIIGG配列番号353:IACLSSTALAGSITENTSWNKEFSAEAVNGVFVLCKSSSKSCATNDLARASKEYLPASTFKIPNAIIGLETGVIKNEHQVFKWDGKPRAMKQWERDLTLRGAIQVSAVPVFQQITREVGEVRMQKYLKKFSYGNQNISGGIDKFWLEDQLRISAVNQVEFLESLYLNKLSASKENQLIVKEALVTEAAPEYLVHSKTGFSGVGTESNPGVAWWVGWVEKETEVYFFAFNMDIDNESKLPLRKSIPTKIMESEGIIGG配列番号354:IACLSSTALAGSITENTSWNKEFSAEAVNGVFVLCKSSSKSCATNDLARASKEYLPASTFKIPSAIIGLETGVIKNEHQVFKWDGKPRAMKQWERDLTLRGAIQVSAVPVFQQIAREVGEVRMQKYLKKFSYGNQNISGGIDKFWLEGQLRISAVNQVEFLESLYLNKLSASKENQLIVKEALVTEAAPEYLVHSKTGFSGVGTESNPGVAWWVGWVEKETEVYFFAFNMDIDNESKLPLRKSIPTKIMESEGIIGG配列番号355:MIIRFLALLFSAVVLVSLGHAQEKTHESSNWGKYFSDFNAKGTIVVVDERTNGNSTSVYNESRAQQRYSPASTFKIPHTLFALDAGAVRDEFHVFRWDGAKRSFAGHNQDQNLRSAMRNSTVWVYQLFAKEIGENKARSYLEKLNYGNADPSTKSGDYWIDGNLAISANEQISILKKLYRNELPFRVEHQRLVKDLMIVEAKRDWILRAKTGWDGQMGWWVGWVEWPTGPVFFALNIDTPNRMEDLHKREAIARAILQSVNALPPN配列番号356:MAIRIFAILFSTFVFGTFAHAQEGMRERSDWRKFFSEFQAKGTIVVADERQTDRVILVFDQVRSEKRYSPASTFKIPHTLFALDAGAARDEFQVFRWDGIKRSFAAHNQDQDLRSAMRNSTVWIYELFAKEIGEDKARRYLKQIDYGNADPSTSNGDYWIDGNLAIAAQEQIAFLRKLYHNELPFRVEHQRLVKDLMIVEAGRNWILRAKTGWEGRIGWWVGWVEWPTGPVFFALNIDTPNRMDDLFKREAIVRAILRSIEALPPNPAVNSDAAR配列番号357:MKTFAAYVITACLSSTALASSITENTSWNKEFSAEAVNGVFVLCKSSSKSCATNNLARASKEYLPASTFKIPSAIIGLETGVIKNEHQVFKWDGKPRAMKQWERDLSLRGAIQVSAVPVFQQIAREVGEVRMQKYLKKFSYGNQNISGGIDKFWLEGQLRISAVNQVEFLESLFLNKLSASKENQLIVKEALVTEAAPEYLVHSKTGFSGVGTESNPGVAWWVGWVEKGTEVYFFAFNMDIDNENKLPLRKSIPTKIMASEGIIGG配列番号358:MKTFAAYVITACLSSTALASSITENTSWNKEFSAEAVNGVFVLCKSSSKSCATNNLARASKEYLPASTFKIPNAIIGLETGVIKNEHQVFKWDGKPRAMKQWERDLSLRGAIQVSAVPVFQQIAREVGEVRMQKYLKKFSYGNQNISGGIDKFWLEDQLRISAVNQVEFLESLFLNKLSASKENQLIVKEALVTEAAPEYLVHSKTGFSGVGTESNPGVAWWVGWVEKGTEVYFFAFNMDIDNENKLPLRKSIPTKIMASEGIIGG配列番号359:MKTFAAYVITACLSSTALASSITENTSWNKEFSAEAVNGVFVLCKSSSKSCATNNLARASKEYLPASTFKIPNAIIGLETGVIKNEHQVFKWDGKPRAMKQWERDLSLRGAIQVSAVPVFQQIAREVGEVRMQKYLKKFSYGNQNISGGIDKFGLEGQLRISAVNQVEFLESLFLNKLSASKENQLIVKEALVTEAAPEYLVHSKTGFSGVGTESNPGVAWWVGWVEKGTEVYFFAFNMDIDNENKLPLRKSIPTKIMASEGIIGG配列番号360:MKNTIHINFAIFLIIANIIYSSASASTDISTVASPLFEGTEGCFLLYDASTNAEIAQFNKAKCATQMAPDSTFKIALSLMAFDAEIIDQKTIFKWDKTPKGMEIWNSNHTPKTWMQFSVVWVSQEITQKIGLNKIKNYLKDFDYGNQDFSGDKERNNGLTEAWLESSLKISPEEQIQFLRKIINHNLPVKNSAIENTIENMYLQDLDNSTKLYGKTGAGFTANRTLQNGWFEGFIISKSGHKYVFVSALTGNLGSNLTSSIKAKKNAITILNTLNL配列番号361:ANIIYSSASASTDISTVASPLFEGTEGCFLLYDVSTNAEIAQFNKAKCATQMAPDSTFKIALSLMAFDAEIIDQKTIFKWDKTPKGMEIWNSNHTPKTWMQFSVVWVSQEITQKIGLNKIKNYLKDFDYGNQDFSGDKERNNGLTEAWLESSLKISPEEQIQFLRKIINHNLPVKNSAIENTIENMYLQDLENSTKLYGKTGAGFTANRTLQNGWFEGFIISKSGHKYVFVSALTGNLGSNLTSSIKAKKNAITIL配列番号362:IFSLATFAHAQEGTLERSDWRKFFSEFQAKGTIVVADERQADRAMLVFDPVRSKKRYSPASTFKIPHTLFALDAGAVRDEFQIFRWDGVNRGFAGHNQDQDLRSAMRNSTVWVYELFAKEIGDDKARRYLKKIDYGNAYPSTSNGDYWIEGSLAISAQEQIAFLRKLYRNELPFRVEHQRLVKDLMIVEAGRNWILRAKTGWEGRMGWWVGWVEWPTGSVFFALNIDTPNRMDDLFKREAIVRAIL配列番号363:MIIRFLALLFSAVVLVSLGHAQDKTHESSNWGKYFSDFNAKGTIVVVDERTNGNSTSVYNESRAQQRYSPASTFKIPHTLFALDAGAVRDEFHVFRWDGAKRSFAGHNQDQNLRSAMRNSTVWVYQLFAKEIGENKARSYLEKLNYGNADPSTKSGDYWIDGNLAISANEQISILKKLYRNELPFRVEHQRLVKDLMIVEAKRDWILRAKTGWDGQMGWWVGWVEWPTGPVFFALNIDTPNRMEDLHKREAIARAILQSVNALPPN配列番号364:MKKFILPIFSISILVSLSACSSIKTKSEDNFHISSQQHEKAIKSYFDEAQTQGVIIIKEGKNLSTYGNALARANKEYVPASTFKMLNALIGLENHKATTNEIFKWDGKKRTYPMWEKDMTLGEAMALSAVPVYQELARRTGLELMQKEVKRVNFGNTNIGTQVDNFWLVGPLKITPVQEVNFADDLAHNRLPFKLETQEEVEKMLLIKEVNGSKIYAKSGWGMGVTP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EVQSMLFIEEKNGNKIYAKSGWGWDVDPQVGWLTGWVVQPQGNIVAFSLNLEMKKGIPSSVRKEITYKSLEQLGIL配列番号508MNIKALLLITSAISISACSPYIVTANPNHSASKSDEKAEKIKNLFNEAHTTGVLVIQQGQTQQSYGNDLARASTEYVPASTFKMLNALIGLEHHKATTTEVFKWDGQKRLFPEWEKDMTLGDAIKASAIPVYQDLARRIGLELMSKEVKRVGYGNADIGTQVDNFWLVGPLKITPQQEAQFAYKLANKTLPFSQKVQDEVQSMLFIEEKNGNKIYAKSGWGWDVDPQVGWLTGWVVQPQGNIVAFSLNLEMKKGIPSSVRKEITYKSLEQLGIL 前記ペプチドは、以下で規定される配列番号５０９〜配列番号５２３、配列番号５２５〜配列番号５７２、配列番号５７４〜配列番号６０４、配列番号６０６〜配列番号６１８、配列番号６２０〜配列番号６９６、配列番号６９８〜配列番号１０７７、および配列番号１０９８〜配列番号１１０９の配列のペプチドから選択することが好ましい。 臨床的対象欄内の２ｄ、２ｄｅ、２ｄｆの項目は、対応するペプチドにより検出することが可能となる、ＯＸＡβ−ラクタマーゼの機能的亜群に対応する。したがって、２ｄｆペプチドの検出は、カルバペネムを加水分解することが可能なカルバペネマーゼであるβ−ラクタマーゼの存在を示すことになる。 ２ｄｅという項目は、ペニシリン、セファロリジンおよびセファロチンなどの第１世代のセファロスポリン、ならびにセフォタキシム、セフタジジムなどのオキシイミノ系β−ラクタムのクラス、またはアズトレオナムなどのモノバクタムに由来する少なくとも１つの抗生剤を加水分解することが可能な広域スペクトルを伴うβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）の存在を示すことになる。 ＯＸＡという項目は、第２ｄ亜群、第２ｄｅ亜群、および第２ｄｆ亜群のうちの少なくとも２つの間で共通なペプチドを示す。対応するペプチドは、ＯＸＡβ−ラクタマーゼの存在、ならびに少なくともペニシリンおよび第１世代のセファロスポリンに対する耐性の機構の存在を示す。 ＯＸＡタンパク質により誘導される、カルバペネムに対する耐性の機構の検出は、配列番号510、511、512、513、514、520、521、522、523、525、527、530、532、537、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、556、557、558、559、560、561、562、574、579、581、582、583、584、592、596、597、598、599、600、601、602、607、608、609、628、631、632、633、635、636、644、646、647、649、650、655、656、661、662、667、674、675、682、689、690、698、713、714、719、720、722、727、729、730、741、746、748、750、751、752、755、756、757、758、763、764、767、768、772、775、781、782、790、792、793、794、795、796、797、798、801、809、811、812、813、814、816、819、824、832、834、837、838、847、851、852、853、854、855、856、857、858、859、860、862、868、869、870、874、875、876、877、879、880、881、882、894、895、898、902、903、904、906、907、908、911、912、913、914、915、919、920、922、923、927、929、937、938、939、945、946、948、949、950、951、954、956、957、959、962、964、967、969、971、972、974、975、979、980、985、988、990、993、994、995、996、997、1000、1001、1002、1003、1004、1005、1006、1007、1011、1013、1015、1017、1018、1019、1023、1027、1030、1032、1033、1034、1035、1036、1037、1038、1039、1040、1042、1047、1048、1051、1052、1057、1058、1060、1070、1098、1099、1100、1101、1102、1103、1104、1105、1106、1107、1108、1109の配列から選択される少なくとも１つの耐性マーキングｃａｒｂａペプチドの検出を特徴とする。 特定のペプチド配列は、数種の耐性機構に共通でありうる。したがって、以下の配列は同一である：配列番号24および配列番号287 全ての場合において、上記の配列は、ペニシリン、セフォタキシム／セフタジジムなど、第３世代のセファロスポリンを含めたセファロスポリン、モノバクタム、およびカルバペネムに対する耐性の機構の発現を示す。 本発明の方法およびその利点は、前記方法の実装の数個の非限定的な例を提示する本明細書の記載の残りから明らかとなろう。生化学的プロファイルによる、試料に由来する微生物の同定１．培養培地における試料の培養 最適の培養培地および最適の培養条件は、微生物の種により異なる。初期設定では、試料を、以下の異なる培地上に播種する： ○好気性雰囲気または嫌気性雰囲気中、３５℃で１８〜２４時間にわたる、ヒツジ血液によるＣｏｌｕｍｂｉａ寒天（ｂｉｏＭｅｒｉｅｕｘ ｒｅｆ．４３０４１）培地； ○３７℃で１８〜２４時間にわたる、ＴＳＡ寒天（ｂｉｏＭｅｒｉｅｕｘ ｒｅｆ．４３０１１）培地。２．微生物の同定 同定は、以下の通りに実行する： １．単離されたコロニーを選択する ２．無菌条件を維持する一方で、３．０ｍＬの水性滅菌生理食塩液（０．４５〜０．５０％のＮａＣｌ、ｐＨ４．５〜７．０）を、透明なプラスチック製（ポリスチレン製）の試験管に移す ３．攪拌棒または滅菌スワブを一助として、十分な数の同一のコロニーを、ステップ２で調製された生理食塩液の試験管に移し、細菌懸濁液を、較正されたＶＩＴＥＫ（登録商標）のＤＥＮＳＩＣＨＥＫにより、０．５０〜０．６３マクファーランドの間に調整する ４．細菌懸濁液の試験管およびＶＩＴＥＫ（登録商標）同定カードを、ＶＩＴＥＫ（登録商標）カートリッジに取り付ける ５．カートリッジをＶＩＴＥＫ（登録商標）測定器に装填する ６．充填、密封、インキュベーション、および読取りの操作は自動である ７．生化学的プロファイルを収集する ８．既知の株の生化学的プロファイルと比較することにより、ＶＩＴＥＫ（登録商標）システムでの同定を実行する。微生物富化による一次尿試料の調製： 以下のプロトコールを１６ステップ（富化された試料を、後で実施例４以降に従い処理する場合、ステップ５〜１２は任意選択であり、省略しても構わない）で実行する： １．５ｍＬの夾雑物を含む尿を、２０００ｇで３０秒間遠心分離するステップ ２．上清を回収するステップ ３．１５０００ｇで５分間遠心分離するステップ ４．上清を廃棄するステップ ５．再懸濁させることにより、３ｍＬの蒸留水でペレットを洗浄するステップ ６．１５０００ｇで５分間遠心分離するステップ ７．上清を廃棄するステップ ８．１／１０に希釈するために、ペレットを溶媒（１メタノール容量に対して８アセトン容量）の存在下に置くステップ ９．−２０℃で１時間静置するステップ １０．１５０００ｇで５分間遠心分離するステップ １１．上清を廃棄するステップ １２．１／１０に希釈するために、ペレットを溶媒（１メタノール容量に対して８アセトン容量）の存在下に置くステップ １３．−２０℃で１時間静置するステップ １４．１５０００ｇで５分間遠心分離するステップ １５．上清を廃棄するステップ １６．ペレットは、微生物が富化された試料を構成している。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦによる、試料に由来する微生物の同定 同定は、以下の通りに実行する： １．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析のために、１μｌのエーゼを一助として、実施例１に従い得られた微生物コロニーの一部、または実施例２に従い富化された試料を移し、プレート上で均一に沈着させる ２．沈着物を１μｌのマトリックスで覆う。用いられるマトリックスは、有機溶媒（５０％のアセトニトリルおよび２．５％のトリフルオロ酢酸）中のＨＣＣＡ（α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸）の飽和溶液である ３．周囲温度で乾燥させる ４．プレートを質量分析器に導入する ５．質量スペクトルを収集する ６．得られたスペクトルを、知識ベースに含有されるスペクトルと比較する ７．得られたピークを、知識ベース内のピークと比較することにより、微生物を同定する。ＥＳＩ−ＴＯＦによる、試料に由来する微生物の同定 同定は、以下の通りに実行する： １．実施例１に従い得られた微生物コロニー、または実施例２に従い富化された試料をサンプリングし、１００μｌの脱塩水中に懸濁させる。 ２．３０００ｇで５分間遠心分離する。 ３．上清を廃棄する。 ４．１００μｌの脱塩水中に再懸濁させる。 ５．３０００ｇで５分間遠心分離する。 ６．上清を廃棄する。 ７．１００μｌのアセトニトリル、脱塩水、およびギ酸による混合物（５０／５０／０．１％）中に再懸濁させる。 ８．細孔径が０．４５μｍのフィルターで濾過する。 ９．単一のＭＳモードによる質量分析器に注入する。 １０．質量スペクトルを収集する。 １１．得られたスペクトルを、知識ベースに含有されるスペクトルと比較する。 １２．基準スペクトルを参照することにより、微生物を同定する。微生物からの消化されたタンパク質の取得 以下のプロトコールは、慣例上１７ステップで実行される： １．実施例１に従い得られた微生物コロニー、または実施例２に従い富化された試料をサンプリングし、１０〜１００μｌの６Ｍ塩酸グアニジン溶液、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ＝８．０中に懸濁させるステップ。 ２．ジチオトレイトール（ＤＴＴ）を添加して、５ｍＭの最終濃度を達成するステップ。 ３．水浴中９５℃で２０分間還元するステップ。 ４．試験管を周囲温度まで冷却するステップ。 ５．ヨードアセトアミドを添加して、１２．５ｍＭの最終濃度を得るステップ。 ６．周囲温度、暗所内で４０分間アルキル化させるステップ。 ７．５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ｐＨ＝８．０で６倍に希釈して、塩酸グアニジンの最終濃度１Ｍを得るステップ。 ８．１μｇのトリプシンを添加するステップ。 ９．３７℃で６時間〜一晩の間消化するステップ。 １０．ｐＨが４を下回るまでギ酸を添加して、反応を停止させるステップ。 １１．試料容量を、水／０．５％（ｖ／ｖ）のギ酸で１ｍＬまで補充するステップ。 １２．Ｗａｔｅｒｓ Ｏａｓｉｓ ＨＬＢカラムを、１ｍＬのメタノール、次いで、１ｍＬのＨ２Ｏ／０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸で平衡化するステップ。 １３．重力により流下する試料を沈着させるステップ。 １４．１ｍＬのＨ２Ｏ／０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸で洗浄するステップ。 １５．８０％のメタノールと２０％の水／０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸との混合物１ｍＬで溶出させるステップ。 １６．約１００μｌの容量を得るために、溶出物を、ＳｐｅｅｄＶａｃ（登録商標）ＳＰＤ２０１０蒸留器（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗａｌｔｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）で、２時間にわたり蒸発させるステップ。 １７．次いで、十分量（ＱＳＦ）である２５０μｌの水／０．５％（ｖ／ｖ）のギ酸溶液中に溶出物を採取するステップ。ＮＤＭ−１β−ラクタムに対する耐性の同定： 試料Ｓａｍ１〜Ｓａｍ９は、実施例１、３、または４で記載される方法のうちの１つに従い同定する。種の同定は、表１に示す。表１： 試料Ｓａｍ１〜Ｓａｍ９は、ＮＤＭ−１耐性機構を含むことが可能な種（腸内細菌科、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属種、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）属種など）に対応する。次いで、以下の方法を実行して、このような機構について探索する。 各試料を実施例５に従い処理し、次いで、容量５０μｌの消化されたタンパク質を注入し、以下の条件に従い解析する： ●Ｄｉｏｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）によるＤｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００クロマトグラフィーチャネル。 ●Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ１３０ Ｃ１８カラム、内径２．１ｍｍ、長さ１００ｍｍ、粒子サイズ３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓａｉｎｔ−Ｑｕｅｎｔｉｎ Ｅｎ Ｙｖｅｌｉｎｅｓ、Ｆｒａｎｃｅ）。 ●溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％のギ酸。 ●溶媒Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％のギ酸。ＨＰＬＣの勾配は、以下の表２で規定される：表２： ●クロマトグラフィーカラムから流下する溶出物を、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）によるＱＴＲＡＰ（登録商標）５５００質量分析器のイオン化源に直接的に注入する。 ●微生物タンパク質の消化に由来するペプチドを、ＭＲＭモードの質量分析器により解析する。表３に示されるペプチドだけが検出される。この目的のために、表３に示される（１または複数の）フラグメントを検出する。表３： 前駆体ペプチドの荷電状態、その保持時間、フラグメントイオンの種類、ならびにトランジション、すなわち、Ｑ１による（ｍ／ｚ）１比およびＱ３による（ｍ／ｚ）２比を表３に示す。また、前駆体イオンをフラグメント化するのに用いられる衝突エネルギーも表３に示す。 用いられる他のマシンパラメータは、以下の通りである： ・走査の種類：ＭＲＭ ・ＭＲＭの設計：あり ・極性：正 ・イオン化源：Ｔｕｒｂｏ Ｖ（商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ） ・Ｑ１の設定：単位導出によるフィルタリング ・Ｑ３の設定：単位導出によるフィルタリング ・走査間の休止：５．００ミリ秒 ・走査速度：１０Ｄａ／秒 ・カーテンガス：５０．００ｐｓｉ ・コーン電圧：５５００．００Ｖ ・イオン源の温度：５００．００℃ ・噴霧化ガス：５０．００ｐｓｉ ・加熱ガス：４０．００ｐｓｉ ・解離を誘導する衝突ガス：９．００ｐｓｉ ・ダイナミックフィリング：活性化 ・デクラスタリング電位（ＤＰ）：８０．００Ｖ ・Ｑ０前のエントリー電位（ＥＰ）：１０．００Ｖ ・衝突セルイグジット電位（ＣＸＰ）：３５Ｖ ・全サイクル時間：１．２秒間 ・検出範囲：９０秒間 トランジションの各々および研究される微生物の各々について得られる面積を測定した。面積が、２５００（任意単位）より大きいかまたはこれに等しい全てのトランジションを陽性と考え、表４で「１」に分類した。面積が、２５００より小さい全てのトランジションを陰性と考え、表４で「０」に分類した。シグナルのピークが観察されない場合は、そのトランジションを陰性と分類した。表４： 次いで、陽性トランジションの数を足し合わせ、表５に示す。表５： 試料Ｓａｍ１〜Ｓａｍ９は、６つを超える陽性トランジションを含み、したがって、ＮＤＭ−１タンパク質を発現させる細菌を含有する。したがって、Ｓａｍ１〜Ｓａｍ９の細菌は、ペニシリン、セファロスポリン、およびカルバペネムに対して耐性である。ＫＰＣβ−ラクタムに対する耐性の同定： 試料Ｓａｍ６２〜Ｓａｍ７３は、実施例１、３、または４で記載される方法のうちの１つに従い同定する。種の同定は、表６に示す。表６： 試料Ｓａｍ６２〜Ｓａｍ７３は、ＫＰＣ耐性機構を含むことが可能な種に対応する。次いで、以下の方法を実施して、このような機構を検出する。 各々の試料を実施例５に従い処理し、次いで、実施例６に従い、表３によるペプチドの代わりに表７によるペプチドを検出することにより解析する。表７： 表７において言及されるトランジションは、表８に示されるパラメータを用いることにより検出する。 トランジションの各々および研究される微生物の各々について得られる面積を測定した。同じペプチドの３つのトランジションの面積が、表８で記載される陽性の閾値より大きいかまたはこれに等しい場合、このペプチドの検出を陽性と考え、表９で「１」に分類する。少なくとも１つのトランジションが、表８で記載される陽性の閾値より小さい面積を含む場合、対応するペプチドを非検出と考え、表９で「０」に分類する。表９： 試料Ｓａｍ６８〜Ｓａｍ７３は、ＫＰＣに特徴的な少なくとも１つのトランジションを含む。したがって、試料Ｓａｍ６８〜Ｓａｍ７３中に存在する細菌は、これらの試料にペニシリン、セフォタキシム／セフタジジムなど、第３世代のセファロスポリンを含めたセファロスポリン、モノバクタム、およびカルバペネムに対する耐性を付与するβ−ラクタマーゼを発現させる。 試料Ｓａｍ６２〜Ｓａｍ６７は、ＫＰＣに特徴的なトランジションを含まない。したがって、試料Ｓａｍ６２〜Ｓａｍ６７中に存在する細菌は、ＫＰＣβ−ラクタマーゼを発現させず、カルバペネム抗生剤に対して感受性でありうる。ＮＤＭ−１またはＫＰＣβ−ラクタムに対する耐性の同定： ＮＤＭ−１またはＫＰＣ耐性機構を含むことが可能な種に対応する試料は、以下の方法を使用することにより検出することができる。 各々の試料を実施例５に従い処理し、次いで、実施例６に従い、表３によるペプチドの代わりに表１０によるペプチドを検出することにより解析する。表１０： ２ｆという項目は、ＢｕｓｈおよびＪａｃｏｂｙによる分類［Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１０年３月、５４（３）：９６９〜７６；Ｅｐｕｂ、２００９年１２月７日、Ｕｐｄａｔｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ］に従う第２ｆ亜群に由来し、カルバペネムを加水分解することが可能なカルバペネマーゼであるβ−ラクタマーゼの存在を示す。 ３ａという項目は、ＢｕｓｈおよびＪａｃｏｂｙによる分類［９］、前出に従う第３ａ亜群に由来し、ペニシリン、セファロスポリン、およびカルバペネムを加水分解することが可能なメタロ−β−ラクタマーゼの存在を示す。 表１０において言及されるトランジションは、表１１に示されるパラメータを用いることにより検出する。表１１： 同じペプチドの少なくとも２つのトランジションの面積が、表１１で記載される陽性の閾値より大きいかまたはこれに等しい場合、このペプチドの検出を陽性と考える。同じペプチドの２つを超えるトランジションが、表１１で記載される陽性の閾値より小さい面積を含む場合、対応するペプチドを非検出と考える。 ＮＤＭ−１耐性機構に対応する少なくとも１つのペプチドが検出される場合、試料は、ＮＤＭ−１タンパク質を発現させる細菌を含有する。これらの細菌は、ペニシリン、セファロスポリン、およびカルバペネムに対して耐性である。 ＫＰＣ耐性機構に対応する少なくとも１つのペプチドが検出される場合、試料は、ＫＰＣタンパク質を発現させる細菌を含有する。これらの細菌は、ペニシリン、セフォタキシム／セフタジジムなど、第３世代のセファロスポリンを含めたセファロスポリン、モノバクタム、およびカルバペネムに対して耐性である。ＩＮＤβ−ラクタムに対する耐性の同定： 試料Ｓａｍ８４〜Ｓａｍ８８は、実施例１、３、または４で記載される方法のうちの１つに従い同定する。種の同定は、表１２に示す。表１２： 試料Ｓａｍ８４〜Ｓａｍ８８は、ＰＥＲ耐性機構を含むことが可能な種に対応する。次いで、以下の方法を実施して、このような機構を検出する。 各々の試料を実施例５に従い処理し、次いで、その例の残りの部分で別段に言明されない限り、実施例６に従い、表３によるペプチドの代わりに、表１３によるペプチドを検出することにより解析する。表１３： 用いられる他のマシンパラメータは、以下の通りである： ・走査の種類：ＭＲＭ ・ＭＲＭの設計：なし ・極性：正 ・イオン化源：Ｔｕｒｂｏ Ｖ（商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ） ・Ｑ１の設定：単位導出によるフィルタリング ・Ｑ３の設定：単位導出によるフィルタリング ・走査間の休止：５．００ミリ秒 ・走査速度：１０Ｄａ／秒 ・カーテンガス：４０．００ｐｓｉ ・コーン電圧：５５００．００Ｖ ・イオン源の温度：５００．００℃ ・噴霧化ガス：５０．００ｐｓｉ ・加熱ガス：５０．００ｐｓｉ ・解離を誘導する衝突ガス：９．００ｐｓｉ ・ダイナミックフィリング：活性化 ・Ｑ０前のエントリー電位（ＥＰ）：１０．００Ｖ トランジションの各々および研究される微生物の各々について得られる面積を測定した。トランジションの面積が、表１３で記載される陽性の閾値より大きいかまたはこれに等しい場合、このトランジションの検出を陽性と考え、表１４で「１」に分類する。トランジションの面積が、表１３で記載される陽性の閾値より小さい場合、このトランジションを非検出と考え、表１４で「０」に分類する。 所与のペプチドについて、少なくとも３つのトランジションが「１」に分類される場合、このペプチドは、検出されつつあると考えられる。表１４： 試料Ｓａｍ８４〜Ｓａｍ８８は、ＩＮＤに特徴的な少なくとも１つのペプチドを含む。したがって、試料Ｓａｍ８４〜Ｓａｍ８８中に存在する細菌は、これらの試料にペニシリン、セファロスポリン、およびカルバペネムに対する耐性を付与するβ−ラクタマーゼを発現させる。ＧＥＳβ−ラクタムに対する耐性の同定： 試料Ｓａｍ８９およびＳａｍ９０は、実施例１、３、または４で記載される方法のうちの１つに従い同定する。種の同定は、表１５に示す。表１５： 試料Ｓａｍ８９およびＳａｍ９０は、ＧＥＳ耐性機構を含むことが可能な種に対応する。次いで、以下の方法を実施して、このような機構を検出する。 各々の試料を実施例５に従い処理し、次いで、その例の残りの部分で別段に言明されない限り、実施例６に従い、表３によるペプチドの代わりに、表１６によるペプチドを検出することにより解析する。表１６： 用いられる他のマシンパラメータは、以下の通りである： ・走査の種類：ＭＲＭ ・ＭＲＭの設計：あり ・極性：正 ・イオン化源：Ｔｕｒｂｏ Ｖ（商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ） ・Ｑ１の設定：単位導出によるフィルタリング ・Ｑ３の設定：単位導出によるフィルタリング ・走査間の休止：５．００ミリ秒 ・走査速度：１０Ｄａ／秒 ・カーテンガス：４０．００ｐｓｉ ・コーン電圧：５５００．００Ｖ ・イオン源の温度：５００．００℃ ・噴霧化ガス：５０．００ｐｓｉ ・加熱ガス：５０．００ｐｓｉ ・解離を誘導する衝突ガス：９．００ｐｓｉ ・ダイナミックフィリング：活性化 ・Ｑ０前のエントリー電位（ＥＰ）：１０．００Ｖ ・衝突セルイグジット電位（ＣＸＰ）：１５．００Ｖ トランジションの各々および研究される微生物の各々について得られる面積を測定した。トランジションの面積が、表１６で記載される陽性の閾値より大きいかまたはこれに等しい場合、このトランジションの検出を陽性と考え、表１７で「１」に分類する。トランジションの面積が、表１６で記載される陽性の閾値より小さい場合、このトランジションを非検出と考え、表１７で「０」に分類する。 所与のペプチドについて、少なくとも３つのトランジションが「１」に分類される場合、このペプチドは、検出されつつあると考えられる。表１７： 試料Ｓａｍ８９およびＳａｍ９０は、カルバペネマーゼ表現型に特徴的な少なくとも１つのペプチドを含む。したがって、試料Ｓａｍ８９〜Ｓａｍ９０中に存在する細菌は、これらの試料にペニシリン、セファロスポリン、およびカルバペネムに対する耐性を付与するβ−ラクタマーゼを発現させる。ＳＭＥβ−ラクタムに対する耐性の同定： 試料Ｓａｍ９１〜Ｓａｍ９５は、実施例１、３、または４で記載される方法のうちの１つに従い同定する。種の同定は、表１８に示す。表１８： 試料Ｓａｍ９１〜Ｓａｍ９５は、ＳＭＥ耐性機構を含むことが可能な種に対応する。次いで、以下の方法を実施して、このような機構を検出する。 各々の試料を実施例５に従い処理し、次いで、その例の残りの部分で別段に言明されない限り、実施例６に従い、表３によるペプチドの代わりに、表１９によるペプチドを検出することにより解析する。表１９： 用いられる他のマシンパラメータは、以下の通りである： ・走査の種類：ＭＲＭ ・ＭＲＭの設計：あり ・極性：正 ・イオン化源：Ｔｕｒｂｏ Ｖ（商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ） ・Ｑ１の設定：単位導出によるフィルタリング ・Ｑ３の設定：単位導出によるフィルタリング ・走査間の休止：５．００ミリ秒 ・走査速度：１０Ｄａ／秒 ・カーテンガス：４０．００ｐｓｉ ・コーン電圧：５５００．００Ｖ ・イオン源の温度：５００．００℃ ・噴霧化ガス：５０．００ｐｓｉ ・加熱ガス：５０．００ｐｓｉ ・解離を誘導する衝突ガス：９．００ｐｓｉ ・ダイナミックフィリング：活性化 ・デクラスタリング電位（ＤＰ）：１００．００Ｖ ・Ｑ０前のエントリー電位（ＥＰ）：１０．００Ｖ ・衝突セルイグジット電位（ＣＸＰ）：１５．００Ｖ トランジションの各々および研究される微生物の各々について得られる面積を測定した。トランジションの面積が、表１９で記載される陽性の閾値より大きいかまたはこれに等しい場合、このトランジションの検出を陽性と考え、表２０で「１」に分類する。トランジションの面積が、表１９で記載される陽性の閾値より小さい場合、このトランジションを非検出と考え、表２０で「０」に分類する。 所与のペプチドについて、少なくとも３つのトランジションが「１」に分類される場合、このペプチドは、検出されつつあると考えられる。表２０： 試料Ｓａｍ９１〜Ｓａｍ９５は、ＳＭＥに特徴的な少なくとも１つのペプチドを含む。したがって、試料Ｓａｍ９１〜Ｓａｍ９５中に存在する細菌は、これらの試料にペニシリン、セファロスポリン、およびカルバペネムに対する耐性を付与するβ−ラクタマーゼを発現させる。ＩＭＰβ−ラクタムに対する耐性の同定： ＩＭＰ耐性機構を含むことが可能な種に対応する試料は、以下の方法を使用することにより検出することができる。 各々の試料を実施例５に従い処理し、次いで、実施例６に従い、表３によるペプチドの代わりに表２１によるペプチドを検出することにより解析する。表２１： トランジションの各々および研究される微生物の各々について得られる面積を測定した。同じペプチドの３つのトランジションの面積が、２５００より大きいかまたはこれに等しい場合、このペプチドの検出を陽性と考え、「１」に分類する。少なくとも１つのトランジションが２５００より小さい面積を含む場合、対応するペプチドを非検出と考え、「０」に分類する。ＫＰＣβ−ラクタムに対する耐性の同定： ＫＰＣ耐性機構を含むことが可能な種に対応する試料は、以下の方法を使用することにより検出することができる。 各々の試料を実施例５に従い処理し、次いで、実施例６に従い、表３によるペプチドの代わりに表２２によるペプチドを検出することにより解析する。表２２： トランジションの各々および研究される微生物の各々について得られる面積を測定した。同じペプチドの３つのトランジションの面積が、２５００より大きいかまたはこれに等しい場合、このペプチドの検出を陽性と考え、「１」に分類する。少なくとも１つのトランジションが２５００より小さい面積を含む場合、対応するペプチドを非検出と考え、「０」に分類する。ＮＤＭβ−ラクタムに対する耐性の同定： ＮＤＭ耐性機構を含むことが可能な種に対応する試料は、以下の方法を使用することにより検出することができる。 各々の試料を実施例５に従い処理し、次いで、実施例６に従い、表３によるペプチドの代わりに表２３によるペプチドを検出することにより解析する。表２３： トランジションの各々および研究される微生物の各々について得られる面積を測定した。同じペプチドの３つのトランジションの面積が、２５００より大きいかまたはこれに等しい場合、このペプチドの検出を陽性と考え、「１」に分類する。少なくとも１つのトランジションが２５００より小さい面積を含む場合、対応するペプチドを非検出と考え、「０」に分類する。ＶＩＭβ−ラクタムに対する耐性の同定： ＶＩＭ耐性機構を含むことが可能な種に対応する試料は、以下の方法を使用することにより検出することができる。 各々の試料を実施例５に従い処理し、次いで、実施例６に従い、表３によるペプチドの代わりに表２４によるペプチドを検出することにより解析する。表２４： トランジションの各々および研究される微生物の各々について得られる面積を測定した。同じペプチドの３つのトランジションの面積が、２５００より大きいかまたはこれに等しい場合、このペプチドの検出を陽性と考え、「１」に分類する。少なくとも１つのトランジションが２５００より小さい面積を含む場合、対応するペプチドを非検出と考え、「０」に分類する。ＯＸＡβ−ラクタムに対する耐性の同定： ＯＸＡ耐性機構を含むことが可能な種に対応する試料は、以下の方法を使用することにより検出することができる。 各々の試料を実施例５に従い処理し、次いで、実施例６に従い、表３によるペプチドの代わりに表２５によるペプチドを検出することにより解析する。表２５： トランジションの各々および研究される微生物の各々について得られる面積を測定した。同じペプチドの３つのトランジションの面積が、２５００より大きいかまたはこれに等しい場合、このペプチドの検出を陽性と考え、「１」に分類する。少なくとも１つのトランジションが２５００より小さい面積を含む場合、対応するペプチドを非検出と考え、「０」に分類する。ＩＭＰβ−ラクタムに対する耐性の同定： 試料Ｓａｍ１４５〜Ｓａｍ１５４は、実施例１、３、または４で記載される方法のうちの１つに従い同定する。種の同定は、表２６に示す。表２６： 試料Ｓａｍ１４５〜Ｓａｍ１５４は、ＩＭＰ耐性機構を含むことが可能な種に対応する。次いで、以下の方法を実施して、このような機構を検出する。 各々の試料を実施例５に従い処理し、次いで、その例の残りの部分で別段に言明されない限り、実施例６に従い、表３によるペプチドの代わりに表２７によるペプチドを検出することにより解析する。表２７： ●用いられる他のマシンパラメータは、以下の通りである： 走査の種類：ＭＲＭ ＭＲＭの設計：あり 極性：正 イオン化源：Ｔｕｒｂｏ Ｖ（商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ） Ｑ１の設定：単位導出によるフィルタリング Ｑ３の設定：単位導出によるフィルタリング 走査間の休止：５．００ミリ秒 走査速度：１０Ｄａ／秒 カーテンガス：５０．００ｐｓｉ コーン電圧：５５００．００Ｖ イオン源の温度：５００．００℃ 噴霧化ガス：５０．００ｐｓｉ 加熱ガス：５０．００ｐｓｉ 解離を誘導する衝突ガス：９．００ｐｓｉ ダイナミックフィリング：活性化 デクラスタリング電位（ＤＰ）：１００．００Ｖ Ｑ０前のエントリー電位（ＥＰ）：６．００Ｖ 衝突セルイグジット電位（ＣＸＰ）：１５Ｖ 全サイクル時間：１秒間 検出範囲：１２０秒間 トランジションの各々および研究される微生物の各々について得られる面積を測定した。トランジションの面積が、表２７で記載される陽性の閾値より大きいかまたはこれに等しい場合、このトランジションの検出を陽性と考え、表２８で「１」に分類する。トランジションの面積が、表２７で記載される陽性の閾値より小さい場合、このトランジションを非検出と考え、表２８で「０」に分類する。 所与のペプチドについて、少なくとも３つのトランジションが「１」に分類される場合、このペプチドは、検出されつつあると考えられる。表２８： 試料Ｓａｍ１４５〜Ｓａｍ１５４は、ＩＭＰに特徴的な少なくとも１つのペプチドを含む。したがって、試料Ｓａｍ１４５〜Ｓａｍ１５４中に存在する細菌は、これらの試料にペニシリン、セファロスポリン、およびカルバペネムに対する耐性を付与するβ−ラクタマーゼを発現させる。ＯＸＡ−４８β−ラクタムに対する耐性の同定： 試料Ｓａｍ１５５〜Ｓａｍ１６４は、実施例１、３、または４で記載される方法のうちの１つに従い同定する。種の同定は、表２９に示す。表２９： 試料Ｓａｍ１５５〜Ｓａｍ１６４は、ＯＸＡ−４８耐性機構を含むことが可能な種に対応する。次いで、以下の方法を実施して、このような機構を検出する。 各々の試料を実施例５に従い処理し、次いで、その例の残りの部分で別段に言明されない限り、実施例６に従い、表３によるペプチドの代わりに、表３０によるペプチドを検出することにより解析する。表３０： ●用いられる他のマシンパラメータは、以下の通りである： 走査の種類：ＭＲＭ ＭＲＭの設計：なし 極性：正 イオン化源：Ｔｕｒｂｏ Ｖ（商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ） Ｑ１の設定：単位導出によるフィルタリング Ｑ３の設定：単位導出によるフィルタリング 走査間の休止：５．００ミリ秒 走査速度：１０Ｄａ／秒 カーテンガス：４０．００ｐｓｉ コーン電圧：５５００．００Ｖ イオン源の温度：５００．００℃ 噴霧化ガス：５０．００ｐｓｉ 加熱ガス：５０．００ｐｓｉ 解離を誘導する衝突ガス：９．００ｐｓｉ ダイナミックフィリング：活性化 デクラスタリング電位（ＤＰ）：１００．００Ｖ Ｑ０前のエントリー電位（ＥＰ）：６．００Ｖ 衝突セルイグジット電位（ＣＸＰ）：１５Ｖ 全サイクル時間：１．１秒間 トランジションの各々および研究される微生物の各々について得られる面積を測定した。トランジションの面積が、表３０で記載される陽性の閾値より大きいかまたはこれに等しい場合、このトランジションの検出を陽性と考え、表３１で「１」に分類する。トランジションの面積が、表３０で記載される陽性の閾値より小さい場合、このトランジションを非検出と考え、表３１で「０」に分類する。 所与のペプチドについて、少なくとも３つのトランジションが「１」に分類される場合、このペプチドは、検出されつつあると考えられる。表３１： 試料Ｓａｍ１５５〜Ｓａｍ１６４は、ＯＸＡ−４８群に特徴的な少なくとも１つのペプチドを含む。したがって、試料Ｓａｍ１５５〜Ｓａｍ１６４中に存在する細菌は、これらの試料にペニシリン、第１世代および第２世代のセファロスポリン（しかし、広域スペクトルのセファロスポリンに対してではない）、およびカルバペネムに対する耐性を付与するβ−ラクタマーゼを発現させる。ＶＩＭβ−ラクタムに対する耐性の同定： 試料Ｓａｍ１６５〜Ｓａｍ１７０は、実施例１、３、または４で記載される方法のうちの１つに従い同定する。種の同定は、表３２に示す。表３２： 試料Ｓａｍ１６５〜Ｓａｍ１７０は、ＶＩＭ耐性機構を含むことが可能な種に対応する。次いで、以下の方法を実施して、このような機構を検出する。 各々の試料を実施例５に従い処理し、次いで、その例の残りの部分で別段に言明されない限り、実施例６に従い、表３によるペプチドの代わりに、表３３によるペプチドを検出することにより解析する。 表３３： 用いられる他のマシンパラメータは、以下の通りである： ・走査の種類：ＭＲＭ ・ＭＲＭの設計：あり ・極性：正 ・イオン化源：Ｔｕｒｂｏ Ｖ（商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ） ・Ｑ１の設定：単位導出によるフィルタリング ・Ｑ３の設定：単位導出によるフィルタリング ・走査間の休止：５．００ミリ秒 ・走査速度：１０Ｄａ／秒 ・カーテンガス：５０．００ｐｓｉ ・コーン電圧：５５００．００Ｖ ・イオン源の温度：５００．００℃ ・噴霧化ガス：５０．００ｐｓｉ ・加熱ガス：５０．００ｐｓｉ ・解離を誘導する衝突ガス：９．００ｐｓｉ ・ダイナミックフィリング：活性化 ・デクラスタリング電位（ＤＰ）：１００．００Ｖ ・Ｑ０前のエントリー電位（ＥＰ）：６．００Ｖ ・衝突セルイグジット電位（ＣＸＰ）：１５Ｖ ・全サイクル時間：０．０４秒間 ・検出範囲：１２０秒間 トランジションの各々および研究される微生物の各々について得られる面積を測定した。トランジションの面積が、表３３で記載される陽性の閾値より大きいかまたはこれに等しい場合、このトランジションの検出を陽性と考え、表３４で「１」に分類する。トランジションの面積が、表３３で記載される陽性の閾値より小さい場合、このトランジションを非検出と考え、表３４で「０」に分類する。 所与のペプチドについて、少なくとも３つのトランジションが「１」に分類される場合、このペプチドは、検出されつつあると考えられる。表３４： 試料Ｓａｍ１６５〜Ｓａｍ１７０は、ＶＩＭに特徴的な少なくとも１つのペプチドを含む。したがって、試料Ｓａｍ１６５〜Ｓａｍ１７０中に存在する細菌は、これらの試料にペニシリン、セファロスポリン、およびカルバペネムに対する耐性を付与するβ−ラクタマーゼを発現させる。 実施例６〜１１で記載した検出方法は、多数のペプチドをアッセイし、同時に、１または複数のカルバペネマーゼにより誘導される１または複数の耐性機構の存在を検出することを可能とするのに特に有利である。 さらに、検出は１時間より短い短時間で実行される。実際、３〜３４分後の間の勾配の一部だけが解析に有用である。さらに、アッセイされるペプチドの保持時間は、全て３４分間未満である。 加えて、実施例６〜１１で記載した検出方法は、遺伝子の発現産物を検出するものであり、遺伝子自体を検出するものではないために、分子生物学法より有利である。この遺伝子が発現しないか、または有効な耐性をもたらすには発現が弱すぎる場合、耐性の検出は、いかなる臨床的意味も持ちえない。耐性機構に特徴的なタンパク質を特徴づけるペプチドの検出は、この欠点を有さない。 驚くべきことに、上記の実施例は、分子生物学法が用いられる場合に通常である増幅法を使用することなく、質量分析により、試料中に含有される微生物の、少なくとも１つの抗微生物剤に対する耐性の機構の存在の特異的な検出に必要な感度を達成しうることを示す。参考文献 ［１］Ｊ．ＡｎｈａｌｔおよびＣ．Ｆｅｎｓｅｌａｕ、１９７５、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、４７（２）：２１９〜２２５。 ［２］Ａ．ＦＯＸら編、１９９０、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｍｅｔｈｏｄｓ：ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｍａｓｓ 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［２０］Ｌ．ＡｎｄｅｒｓｏｎおよびＣ．Ｈｕｎｔｅｒ、２００６、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ、５７３〜５８８。 ［２１］Ｂ．ＨａｎおよびＲ．Ｈｉｇｇｓ、２００８、Ｂｒｉｅｆ Ｆｕｎｃｔ Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ．、７（５）：３４０〜５４。 ［２２］Ｋ．−Ｙ．Ｗａｎｇら、２００８、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ、８０（１６）６１５９〜６１６７。 ［２３］Ｊ．ＢｕｎｄｙおよびＣ．Ｆｅｎｓｅｌａｕ、１９９９、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．７１：１４６０〜１４６３。 ［２４］Ｋ−Ｃ Ｈｏら、２００４、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．７６：７１６２〜７２６８。 ［２５］Ｙ．Ｓ．Ｌｉｎら、２００５、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、７７：１７５３〜１７６０。 ［２６］Ｓ．Ｖａｉｄｙａｎａｔｈａｎら、２００１、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、７３：４１３４〜４１４４。 ［２７］Ｒ．Ｅｖｅｒｌｅｙら、２００９、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、７７：１５２〜１５８。 ［２８］Ｐ．Ｓｅｎｇら、２００９、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、４９：５４３〜５５１。 ［２９］Ｍａｎｅｓ，Ｎ．ら、２００７、Ｍｏｌ．＆ Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ、６（４）：７１７〜７２７。 ［３０］Ｒ．Ｎａｎｄａｋｕｍａｒら、２００９、Ｏｒａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２４：３４７〜３５２。 ［３１］Ｌ．Ｈｅｒｎｙｃｈｏｖａら、２００８、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、８０：７０９７〜７１０４。 ［３２］Ｊ．−Ｍ．Ｐｒａｔｔら、２００６、Ｎａｔ．Ｐｒｏｔｏｃ．、１：１０２９〜１０４３。 ［３３］Ｖ．Ｂｒｕｎら、２００７、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ、２１３９〜２１４９。 試料中に含有される少なくとも１つの微生物について、少なくとも１つの抗微生物剤に対する耐性の少なくとも１つのマーカーを質量分析により検出する方法であって、 ａ）抗微生物剤がカルバペネムであり、 ｂ）前記耐性のマーカーが、タンパク質またはペプチドであることを特徴とする方法。 質量分析がＭＳ／ＭＳ質量分析である、請求項１に記載の検出方法。 ＭＳ／ＭＳ質量分析がＭＲＭである、請求項２に記載の検出方法。 耐性マーカーが、前記少なくとも１つの微生物に由来するタンパク質である、請求項１から３のいずれか一項に記載の検出方法。 前記微生物に由来するタンパク質が、ペプチドに消化される、請求項４に記載の検出方法。 消化が、酵素により実行される、請求項５に記載の検出方法。 酵素がトリプシンである、請求項６に記載の検出方法。 前記耐性マーカーが、ＮＤＭ型、ＫＰＣ型、ＧＥＳ型、ＩＭＰ型、ＩＮＤ型、ＳＭＥ型、ＶＩＭ型、またはＯＸＡ型のタンパク質またはペプチドである、請求項１から７のいずれか一項に記載の検出方法。 耐性マーカーが、配列番号２から配列番号９、および配列番号１０８３の配列のペプチドから選択されるＮＤＭペプチドである、請求項１から８のいずれか一項に記載の検出方法。 耐性マーカーが、配列番号２、配列番号３、配列番号５及び配列番号７に記載のペプチドから選択されるＮＤＭマーカーである、請求項９に記載の検出方法。 耐性マーカーが、配列番号２０から配列番号３３、配列番号１０９４、配列番号１０９６および配列番号１０９７に記載のペプチドから選択されるＫＰＣペプチドである、請求項１から８のいずれか一項に記載の検出方法。 耐性マーカーが、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３１、または配列番号３２に記載のペプチドから選択されるＫＰＣマーカーである、請求項１１に記載の検出方法。 耐性マーカーが、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５４から配列番号５８、配列番号６１から配列番号７５、及び配列番号７７から配列番号７９に記載のペプチドから選択されるＧＥＳマーカーである、請求項１から８のいずれか一項に記載の検出方法。 耐性マーカーが、配列番号５１、６１、６４、７０、７３、７４及び７９に記載のペプチドから選択されるＧＥＳマーカーである、請求項１３に記載の方法。 耐性マーカーが、配列番号５４、５５、６６、６７、６８、６９、７１、７７及び７８に記載のペプチドから選択されるＧＥＳマーカーである、請求項１３に記載の方法。 耐性マーカーが、配列番号１０６、配列番号１０８から配列番号１３０、配列番号１３３から配列番号１７３、及び配列番号１７５から配列番号１８０に記載のペプチドから選択されるＩＭＰマーカーである、請求項１から８のいずれか一項に記載の検出方法。 耐性マーカーが、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１２１、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７９、及び配列番号１８０に記載のペプチドから選択されるＩＭＰマーカーである、請求項１６に記載の検出方法。 耐性マーカーが、配列番号１０９、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１５９、配列番号１６５、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、及び配列番号１７３に記載のペプチドから選択されるＩＭＰマーカーである、請求項１６に記載の検出方法。 耐性マーカーが、配列番号１８８から配列番号１９７、配列番号２００、配列番号２０１、及び配列番号２０３から配列番号２６２に記載のペプチドから選択されるＩＮＤマーカーである、請求項１から８のいずれか一項に記載の検出方法。 耐性マーカーが、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、及び配列番号２６２に記載のペプチドから選択されるＩＮＤマーカーである、請求項１９に記載の検出方法。 耐性マーカーが、配列番号１８８、配列番号１９３、配列番号２０７、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４６、配列番号２５６、及び配列番号２６０に記載のペプチドから選択されるＩＮＤマーカーである、請求項１９に記載の検出方法。 耐性マーカーが、配列番号２６６から配列番号２８１、及び配列番号２８３から配列番号２８７に記載のペプチドから選択されるＳＭＥマーカーである、請求項１から８のいずれか一項に記載の検出方法。 耐性マーカーが、配列番号２６６、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７７、配列番号２７９、及び配列番号２８１に記載のペプチドから選択されるＳＭＥマーカーである、請求項２２に記載の検出方法。 耐性マーカーが、配列番号３１４から配列番号３１８、及び配列番号３２０から配列番号３４６に記載のペプチドから選択されるＶＩＭマーカーである、請求項１から８のいずれか一項に記載の検出方法。 耐性マーカーが、配列番号３１６、配列番号３１８、配列番号３２１、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４４、及び配列番号３４６に記載のペプチドから選択されるＶＩＭマーカーである、請求項２４に記載の検出方法。 耐性マーカーが、配列番号５０９から配列番号５２３、配列番号５２５から配列番号５７２、配列番号５７４から配列番号６０４、配列番号６０６から配列番号６１８、配列番号６２０から配列番号６９６、配列番号６９８から配列番号１０７７、及び配列番号１０９８から配列番号１１０９に記載のペプチドから選択されるＯＸＡマーカーである、請求項１から８のいずれか一項に記載の検出方法。 耐性マーカーが、配列番号５０９、配列番号５１０、配列番号５１２、配列番号５１３、配列番号５１４、配列番号５１５、配列番号５１６、配列番号５１７、配列番号５１８、配列番号５１９、配列番号５２０、配列番号５２１、配列番号５２２、配列番号５２３、配列番号５２５、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３１、配列番号５３２、配列番号５３３、配列番号５３４、配列番号５３５、配列番号５３６、配列番号５３７、配列番号５３８、配列番号５３９、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４４、配列番号５４５、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５５２、配列番号５５３、配列番号５５４、配列番号５５５、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５６２、配列番号５６３、配列番号５６４、配列番号５６５、配列番号５６６、配列番号５６７、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７４、配列番号５７５、配列番号５７６、配列番号５７７、配列番号５７８、配列番号５８０、配列番号５８１、配列番号５８３、配列番号５８４、配列番号５８６、配列番号５８７、配列番号５８８、配列番号５８９、配列番号５９０、配列番号５９１、配列番号５９３、配列番号５９４、配列番号５９５、配列番号５９６、配列番号５９７、配列番号５９８、配列番号５９９、配列番号６００、配列番号６０１、配列番号６０２、配列番号６０４、配列番号６０６、配列番号６０７、配列番号６０９、配列番号６１１、配列番号６１２、配列番号６１３、配列番号６１４、配列番号６１５、配列番号６１６、配列番号６１８、配列番号６２０、配列番号６２２、配列番号６２３、配列番号６２４、配列番号６２５、配列番号６２６、配列番号６２７、配列番号６３２、配列番号６３３、配列番号６３５、配列番号６３６、配列番号６３７、配列番号６３８、配列番号６３９、配列番号６４０、配列番号６４１、配列番号６４２、配列番号６４３、配列番号６４５、配列番号６４８、配列番号６４９、配列番号６５１、配列番号６５２、配列番号６５３、配列番号６５４、配列番号６５５、配列番号６５６、配列番号６５９、配列番号６６０、配列番号６６４、配列番号６６５、配列番号６６６、配列番号６６７、配列番号６６９、配列番号６７０、配列番号６７２、配列番号６７３、配列番号６７４、配列番号６７５、配列番号６７６、配列番号６７７、配列番号６７８、配列番号６７９、配列番号６８０、配列番号６８１、配列番号６８５、配列番号６８６、配列番号６８７、配列番号６８８、配列番号６８９、配列番号６９０、配列番号６９１、配列番号６９２、配列番号６９３、配列番号６９４、配列番号６９６、配列番号６９８、配列番号６９９、配列番号７００、配列番号７０１、配列番号７０２、配列番号７０３、配列番号７０６、配列番号７０７、配列番号７１０、配列番号７１４、配列番号７１７、配列番号７１９、配列番号７２０、配列番号７２２、配列番号７２５、配列番号７２６、配列番号７２７、配列番号７２８、配列番号７２９、配列番号７３２、配列番号７３５、配列番号７３６、配列番号７３７、配列番号７３８、配列番号７４０、配列番号７４１、配列番号７４３、配列番号７４４、配列番号７４５、配列番号７４６、配列番号７４７、配列番号７４８、配列番号７４９、配列番号７５０、配列番号７５１、配列番号７５２、配列番号７５３、配列番号７５４、配列番号７５５、配列番号７５６、配列番号７５７、配列番号７５９、配列番号７６０、配列番号７６２、配列番号７６３、配列番号７６６、配列番号７６７、配列番号７６８、配列番号７６９、配列番号７７０、配列番号７７１、配列番号７７３、配列番号７７４、配列番号７７５、配列番号７７６、配列番号７７７、配列番号７７８、配列番号７７９、配列番号７８０、配列番号７８１、配列番号７８２、配列番号７８３、配列番号７８５、配列番号７８６、配列番号７８７、配列番号７８８、配列番号７８９、配列番号７９０、配列番号７９２、配列番号７９３、配列番号７９４、配列番号７９５、配列番号７９６、配列番号７９７、配列番号７９８、配列番号７９９、配列番号８００、配列番号８０１、配列番号８０３、配列番号８０４、配列番号８０５、配列番号８０６、配列番号８０７、配列番号８０９、配列番号８１０、配列番号８１１、配列番号８１２、配列番号８１３、配列番号８１４、配列番号８１５、配列番号８１８、配列番号８２１、配列番号８２２、配列番号８２４、配列番号８２５、配列番号８２６、配列番号８２７、配列番号８２８、配列番号８２９、配列番号８３０、配列番号８３１、配列番号８３２、配列番号８３３、配列番号８３４、配列番号８３５、配列番号８３６、配列番号８３７、配列番号８３８、配列番号８４０、配列番号８４１、配列番号８４２、配列番号８４４、配列番号８４５、配列番号８４６、配列番号８４７、配列番号８４８、配列番号８４９、配列番号８５０、配列番号８５１、配列番号８５３、配列番号８５４、配列番号８５５、配列番号８５６、配列番号８５７、配列番号８５８、配列番号８５９、配列番号８６０、配列番号８６１、配列番号８６２、配列番号８６５、配列番号８６６、配列番号８６７、配列番号８６８、配列番号８６９、配列番号８７１、配列番号８７４、配列番号８７５、配列番号８７６、配列番号８７７、配列番号８７８、配列番号８７９、配列番号８８０、配列番号８８１、配列番号８８２、配列番号８８３、配列番号８８４、配列番号８８５、配列番号８８６、配列番号８８７、配列番号８８８、配列番号８８９、配列番号８９０、配列番号８９１、配列番号８９２、配列番号８９３、配列番号８９４、配列番号８９５、配列番号８９６、配列番号８９７、配列番号８９８、配列番号８９９、配列番号９００、配列番号９０１、配列番号９０２、配列番号９０３、配列番号９０４、配列番号９０５、配列番号９０６、配列番号９０７、配列番号９０８、配列番号９０９、配列番号９１０、配列番号９１２、配列番号９１３、配列番号９１４、配列番号９１８、配列番号９２０、配列番号９２１、配列番号９２２、配列番号９２３、配列番号９２８、配列番号９３０、配列番号９３２、配列番号９３５、配列番号９３６、配列番号９３７、配列番号９３８、配列番号９３９、配列番号９４０、配列番号９４１、配列番号９４２、配列番号９４３、配列番号９４４、配列番号９４５、配列番号９４６、配列番号９４７、配列番号９４８、配列番号９４９、配列番号９５０、配列番号９５１、配列番号９５３、配列番号９５４、配列番号９５５、配列番号９５６、配列番号９５８、配列番号９６１、配列番号９６２、配列番号９６３、配列番号９６４、配列番号９６７、配列番号９６８、配列番号９７０、配列番号９７２、配列番号９７３、配列番号９７４、配列番号９７５、配列番号９７６、配列番号９７７、配列番号９７８、配列番号９７９、配列番号９８０、配列番号９８１、配列番号９８２、配列番号９８３、配列番号９８４、配列番号９８５、配列番号９８６、配列番号９８８、配列番号９９０、配列番号９９２、配列番号９９３、配列番号９９４、配列番号９９５、配列番号９９６、配列番号９９７、配列番号９９８、配列番号１０００、配列番号１００１、配列番号１００３、配列番号１００４、配列番号１００５、配列番号１００８、配列番号１００９、配列番号１０１１、配列番号１０１２、配列番号１０１３、配列番号１０１４、配列番号１０１５、配列番号１０１８、配列番号１０１９、配列番号１０２０、配列番号１０２２、配列番号１０２４、配列番号１０２５、配列番号１０２６、配列番号１０２７、配列番号１０２８、配列番号１０３０、配列番号１０３１、配列番号１０３４、配列番号１０３６、配列番号１０４１、配列番号１０４２、配列番号１０４４、配列番号１０４５、配列番号１０４６、配列番号１０４８、配列番号１０４９、配列番号１０５０、配列番号１０５２、配列番号１０５３、配列番号１０５４、配列番号１０５８、配列番号１０５９、配列番号１０６０、配列番号１０６２、配列番号１０６３、配列番号１０６４、配列番号１０６７、配列番号１０６８、配列番号１０６９、配列番号１０７０、配列番号１０７１、配列番号１０７２、配列番号１０７３、配列番号１０７４、配列番号１０７５、配列番号１０７６、配列番号１０９８、配列番号１０９９、配列番号１１００、配列番号１１０１、配列番号１１０２、配列番号１１０３、配列番号１１０４、配列番号１１０５、配列番号１１０６、配列番号１１０７、配列番号１１０８、及び配列番号１１０９に記載のペプチドから選択されるＯＸＡマーカーである、請求項２６に記載の検出方法。 耐性マーカーが、配列番号５１０、５１２、５１３、５１４、５２０、５２１、５２２、５２３、５２５、５３０、５３２、５３７、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５７４、５８１、５８２、５８３、５８４、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０７、６０９、６３２、６３３、６３５、６３６、６４９、６５５、６５６、６６７、６７４、６７５、６８９、６９０、６９８、７１４、７１９、７２０、７２２、７２７、７２９、７４１、７４６、７４８、７５０、７５１、７５２、７５５、７５６、７５７、７６３、７６７、７６８、７７２、７７５、７８１、７８２、７９０、７９２、７９３、７９４、７９５、７９６、７９７、７９８、８０１、８０９、８１１、８１２、８１３、８１４、８２４、８３２、８３４、８３７、８３８、８４７、８５１、８５３、８５４、８５５、８５６、８５７、８５８、８５９、８６０、８６２、８６８、８６９、８７０、８７４、８７５、８７６、８７７、８７９、８８０、８８１、８８２、８９４、８９５、８９８、９０２、９０３、９０４、９０６、９０７、９０８、９１２、９１３、９１４、９２０、９２２、９２３、９３７、９３８、９３９、９４５、９４６、９４８、９４９、９５０、９５１、９５４、９５６、９６２、９６４、９６７、９６９、９７１、９７２、９７４、９７５、９７９、９８０、９８５、９８８、９９０、９９３、９９４、９９５、９９６、９９７、１０００、１００１、１００３、１００４、１００５、１０１１、１０１３、１０１５、１０１８、１０１９、１０２７、１０３０、１０３４、１０３５、１０３６、１０４２、１０４８、１０５２、１０５８、１０６０、１０７０、１０９８、１０９９、１１００、１１０１、１１０２、１１０３、１１０４、１１０５、１１０６、１１０７、１１０８、及び１１０９に記載のペプチドから選択されるＯＸＡマーカーである、請求項２６に記載の方法。 耐性マーカーが、配列番号１０９８、配列番号１１００、配列番号１１０２、配列番号１１０３、配列番号１１０４、配列番号１１０５、配列番号１１０７、配列番号１１０８、及び配列番号１１０９に記載のペプチドから選択されるＯＸＡマーカーである、請求項２６に記載の方法。 本発明は、試料中に含有される少なくとも１つの微生物の耐性である少なくとも１つの抗微生物剤に対する耐性の少なくとも１つの機構の少なくとも１つのマーカーを質量分析により検出する方法であって、抗微生物剤がカルバペネムであり、前記耐性マーカーがタンパク質またはペプチドであることを特徴とする方法に関する。前記タンパク質またはペプチドは、前記微生物に由来するタンパク質であることが好ましい。配列表

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