生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_糖脂質代謝異常症処置剤 |
| 出願番号： | 2014203695 |
| 年次： | 2015 |
| IPC分類： | A61K 31/14,A61P 3/00,A61P 43/00,A61K 31/4409,A61K 31/341,A61K 31/4453 |
特許情報キャッシュ
久野 信一 高橋 篤 難波 栄二 檜垣 克美 小川 誠一郎 JP 2015091790 公開特許公報(A) 20150514 2014203695 20141002 糖脂質代謝異常症処置剤 北興化学工業株式会社 000242002 国立大学法人鳥取大学 504150461 小川 誠一郎 511026289 川口 嘉之 100100549 佐貫 伸一 100126505 丹羽 武司 100131392 久野 信一 高橋 篤 難波 栄二 檜垣 克美 小川 誠一郎 JP 2013209091 20131004 A61K 31/14 20060101AFI20150417BHJP A61P 3/00 20060101ALI20150417BHJP A61P 43/00 20060101ALI20150417BHJP A61K 31/4409 20060101ALI20150417BHJP A61K 31/341 20060101ALI20150417BHJP A61K 31/4453 20060101ALI20150417BHJP JPA61K31/14A61P3/00A61P43/00 111A61K31/4409A61K31/341A61K31/4453 6 4 ＯＬ 25 4C086 4C206 4C086AA10 4C206AA01 4C206AA02 4C206FA42 4C206MA01 4C206MA04 4C206NA14 4C206ZC19 4C206ZC35 本発明は、遺伝子変異によって低下したヒトβ−ガラクトシダーゼ酵素活性に対し、賦活化効果を有するコンデュラミンＦ−４誘導体又はその医薬的に許容される塩を有効成分とする糖脂質代謝異常症の処置剤に関する。 細胞内小器官の一つライソゾームに存在する分解酵素が遺伝的に欠損又は変異していると、細胞内外に異物が蓄積してしまう。このような現象によって引き起こされる疾病は糖脂質異常症の一種、ライソゾーム病として知られている。ライソゾーム病の中でも特に、ヒトβ-ガラクトシダーゼの変異が病因となるものに関してはＧＭ１ガングリオシドーシス、セラミドラクトリピドーシス、モルキオＢ病、クラッベ病があり、一般に認知されている。これらの疾病に対し、利用可能な医薬は未だに開発されていない。 ところで、糖加水分解酵素の変異によって生じるライソゾーム病に対する治療法として、その糖加水分解酵素阻害剤が有効な治療薬となる可能性があることが知られている（非特許文献１参照）。通常、細胞内で発現した変異酵素の多くは輸送の際に分解されてしまうが、阻害剤が変異酵素を安定化させることで分解を免れ、結果、細胞内で酵素活性が賦活化されるというメカニズムが提唱されている。 特許文献１、非特許文献２、非特許文献３には、以下の構造式（２）で表されるカルバ糖アミン誘導体［N-octyl-4-epi-b-valienamine (NOEV)］ が変異型ヒトβ-ガラクトシダーゼに対して化学シャペロンとして働き、低下した酵素活性を回復させることが記載されている。また、その酸付加塩（特許文献２参照）が公知である。この化合物はヒトβ−ガラクトシダーゼを強力に阻害する一方、低濃度の投与により、変異ヒトβ−ガラクトシダーゼを有する細胞に対し、低下したβ−ガラクトシダーゼ活性を賦活化する効果を示す。しかしながら、賦活化効果は充分でなく、更なる活性向上が望まれている。国際公開第ＷＯ２００３／０２２７９７号パンフレット国際公開第ＷＯ２００４／１０１４９３号パンフレットＡｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２０１１年、９巻、ｐ．２１３−２３５HUMAN MUTATION, Vol. 32, No. 7, 843-852, 2011Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ、２００３年、２６巻、ｐ．１５９１２−１５９１７ 本発明は、ヒトβ-ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常症に対し、有用な糖脂質代謝異常症処置剤を提供することを課題とするものである。 発明者らは上記課題に鑑み、既存のヒトβ−ガラクトシダーゼ酵素阻害剤は酵素活性が低下している変異ヒトβ−ガラクトシダーゼに対しても酵素活性阻害を及ぼしているため、結果的に充分な賦活化効果を得られていないとの想定のもと、鋭意研究を重ねた。その結果、これまで酵素活性賦活化剤として使用されたことのない、本発明中に示される一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体が、変異のためβ−ガラクトシダーゼ活性が低下した細胞のβ−ガラクトシダーゼ活性を賦活化する効果が非常に高いことを初めて見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は下記のβ−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常症処置剤を提供するものである。［１］下記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするβ−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常症の処置剤を提供する。式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、又はアラルキル基を表す。また、Ｒ１及びＲ２はそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって非芳香環あるいは芳香環を形成してもよい。ただし、Ｒ１及びＲ２は双方が同時に水素原子であることはない。Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、ヒドロキシル基又はアルキル基、アシル基、シリル基、アラルキル基、アルコキシアルキル基、アラルキルオキシアルキル基から選択される置換基を有するヒドロキシル基である。また、Ｒ４とＲ５は一緒になって、アセタール基を形成してもよい。［２］下記一般式（１−ａ）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするβ−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常症の処置剤。式中、Ｒ６及びＲ７のどちらか一方は水素原子であり、他方が炭素数１〜２３のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、又はアラルキル基を表す。［３］下記一般式（１−ｂ）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするβ−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常症の処置剤を提供する。式中、Ｒ８は炭素数１〜２２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、又はアラルキル基を表す。［４］β−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常症がＧＭ１ガングリオシドーシス、セラミドラクトリピドーシス、モルキオＢ病またはクラッベ病である、［１］〜［３］のいずれかに記載の処置剤を提供する。［５］β−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異が、ヒトβ−ガラクトシダーゼの２０１位のアルギニンをシステインに置換する変異および／または４５７位のアルギニンをグルタミンに置換する変異である、［１］〜［４］のいずれかに記載の処置剤を提供する。［６］β−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常症の処置剤を調製するための、上記一般式（１）、（１−ａ）および（１−ｂ）の何れかの式で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。 上記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体又はその医薬的に許容される塩は、変異ヒトβ-ガラクトシダーゼを有する細胞に対し、高いβ-ガラクトシダーゼ活性賦活化効果を示す一方、β-ガラクトシダーゼ阻害効果は低く、比較的高濃度の状態にあっても、濃度に比例してβ-ガラクトシダーゼ活性を賦活化する効果を表す。加えて、本発明中に示される一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体又はその医薬的に許容される塩は、細胞毒性を示さず、ヒトβ-ガラクトシダーゼに特異的に作用し、その他の糖加水分解酵素を強力に阻害することはない。したがって、本発明により提供される上記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体又はその医薬的に許容される塩を有効成分とする薬剤は、β−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常症の処置剤として有用である。一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体の具体例。一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体の製造スキーム。正常ヒトβ−ガラクトシダーゼに対するコンデュラミンＦ−４誘導体の阻害活性を示す図である。コンデュラミンＦ−４誘導体存在下での変異ヒトβ−ガラクトシダーゼ（Ｒ２０１Ｃ）導入線維芽細胞における、β−ガラクトシダーゼ活性の賦活化を表す図である。加温による正常ヒトβ−ガラクトシダーゼの活性低下を示す図である。コンデュラミンＦ−４誘導体（被検物質Ａ１６）による正常ヒトβ−ガラクトシダーゼの熱安定化効果を表す図である。コンデュラミンＦ−４誘導体（被検物質Ａ１，Ａ３，Ａ５，Ａ７，Ａ８，Ａ１０，Ａ１６，Ａ２０）の細胞毒性を表す図である。正常ヒトα−ガラクトシダーゼ、正常ヒトβ−グルコシダーゼ、正常ヒトヘキソサミニダーゼに対するコンデュラミンＦ−４誘導体（被検物質Ａ１６）の阻害活性を示す図である。 以下、発明の実施の形態により、本発明をより詳細に説明する。 本発明は、上記一般式（１）で示されるコンデュラミンＦ−４誘導体又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、β−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常の処置剤である。 ここで、「処置剤」とは、ヒトβ−ガラクトシダーゼの変異によって生じる糖脂質代謝異常症（例えばＧＭ１ガングリオシドーシス、セラミドラクトリピドーシス、モルキオＢ病、クラッベ病等）が発症した後にその症状を治癒又は緩和するための「治療剤」及びその発症を予防するための「予防剤」を含む概念である。 ヒトβ−ガラクトシダーゼの変異としては、ヒトβ−ガラクトシダーゼのアミノ酸配列を構成するアミノ酸の欠損、置換、挿入などが挙げられ、ヒトβ−ガラクトシダーゼの活性を低下させる変異であれば特に制限はないが、好ましくは、アミノ酸置換であり、より具体的には、２０１位のアルギニンをシステインに置換する変異、もしくは４５７位のアルギニンをグルタミンに置換する変異、または非特許文献２のTable 1に記載の変異が例示される。 上記一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基、アルキルエーテル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、又はアラルキル基を表す。ただし、Ｒ１及びＲ２は特に双方が同時に水素原子であることはなく、どちらか一方が上記の官能基であり、他方が水素原子又は同様の官能基である。また、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって非芳香環（好ましくは３〜８員環）あるいは芳香環を形成してもよい。 上記一般式（１−ａ）において、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜２３のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、又はアラルキル基を表す。ただし、Ｒ６及びＲ７は特に双方が同時に水素原子であることはなく、どちらか一方が上記の官能基であり、他方が水素原子又は同様の官能基である。また、Ｒ６及びＲ７は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって非芳香環（好ましくは３〜８員環）あるいは芳香環を形成してもよい。 上記一般式（１−ｂ）において、Ｒ８は炭素数１〜２２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、又はアラルキル基を表す。 アルキル基としては炭素数１〜２３の直鎖又は分岐したアルキル基、もしくはシクロアルカンを含むアルキル基が好ましく、特に炭素数１〜１５のものが好ましい。なお、アルキル基においては、連続しない−ＣＨ２−が−Ｏ−に置き換えられてもよい。すなわち、−Ｒ−（ＯＲ’）ｎ−ＯＲ’’のように表示されるものであってもよい。ここでのＲ、Ｒ’はいずれも直鎖又は分岐したアルキレン基を表し、Ｒ’’はアルキル基を表す。ｎは０〜１０の整数を表すが、特に０〜６が好ましい。これらＲ、Ｒ’、Ｒ’’は、硫黄や窒素等のヘテロ原子を含んでいてもよい。また、アルキル基はヒドロキシル基を含むヒドロキシアルキル基であってもよい。 アルケニル基又はアルキニル基としては、炭素数２〜２３、好ましくは炭素数２〜１５のもので、炭素原子同士の二重結合、三重結合を複数有していてもよい。アシル基としては、一般に−ＣＯ−Ｒで表される官能基を持つものであればいずれのものでもよい。上記に示したＲの部分は前述のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、また後述のアリール基、アラルキル基のいずれかを表すものである。炭素数は２〜２３、特に２〜１５のものが好ましい。 アリール基としては、炭素数６〜２３のものであり、特に炭素数６〜１５のものが好ましい。例えばフェニル基やナフチル基が例示され、これらアリール基にアルキル基、アシル基、アミノ基、スルホン基やハロゲン基などの置換基を有するものも含まれる。さらに環内に窒素、酸素、硫黄原子などヘテロ原子を含むヘテロアリール基も含まれる。 上記アラルキル基は、前述のアルキル基にアリール基が接続した官能基である。このアラルキル基に含まれるアルキル基の部分は、前述のように直鎖や分岐したものが例示される。また、このアラルキル基に含まれるアリール基についても、前述したような特徴を持つアルキル基、アルキルエーテル基又はアシル基などの置換基を有するものが含まれる。さらに環内に窒素、酸素、硫黄原子などヘテロ原子を含むヘテロアリール基も含まれる。炭素数は７〜２３のものが好ましく、特には７〜１８のものが好ましい。 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立にヒドロキシル基又は置換基を有するヒドロキシル基を示すが、安定性、取り扱い及び水への溶解度等を考慮すると、特にヒドロキシル基であることが好ましい。ヒドロキシル基の置換基としては、アルキル基（メチル基、エチル基等）、アシル基（アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基等）、シリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等）、アラルキル基（ベンジル基、フェネチル基等）、アルコキシアルキル基（メトキシメチル基、エトキシメチル基、ブトキシメチル基等）、アラルキルオキシアルキル基（ベンジルオキシメチル基等）等が例示される。 また、Ｒ４とＲ５は一緒になって、アセタール基（イソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基、ベンジリデン基等）を形成してもよい。アセタール基のうち、特にはイソプロピリデン基が、安定性、取り扱い及び脱離の容易性の観点から好ましいが、これに限定はされない。 ところで、上記一般式（１）で表される化合物はその窒素原子上に酸付加し、塩とすることが出来る。このような酸付加塩は、水溶性が増すと共に、塩となることで固体としてより取り扱いが容易になることが期待され、好ましい。本発明中において「医薬的に許容される塩」とは、患者に対して有害でない上記一般式（１）で表される化合物の酸付加塩を指すものであり、このような酸付加塩の作成に用いられる酸性物質の例としては、無機酸（硫酸、硝酸、燐酸、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸等））及び有機酸（酢酸、プロパン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マンデル酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸、乳酸、酪酸、サリチル酸、ニコチン酸等）が好ましい。 本発明に係る一般式（１）で表される化合物の具体例を図１に記載する。ただし、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。なお、図１中の化合物番号は以下の実施例においても参照される。 本発明に係る一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体及びその医薬的に許容される塩が、酵素安定化剤又は酵素活性賦活化剤として用いられた例はない。驚くべきことに、本発明中に示される上記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体及びその医薬的に許容される塩が、哺乳動物、特にヒト由来の変異β−ガラクトシダーゼを有する細胞に対し、高い酵素活性賦活化効果を示すことが本発明により初めて明らかとなった。加えて、本発明中に示される上記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体及びその医薬的に許容される塩は、野生型酵素に対して強力なβ−ガラクトシダーゼ阻害効果を示さず、濃度依存的に変異ヒトβ−ガラクトシダーゼ活性を上昇させた。従って、本発明に係る一般式（１）で表される化合物及びその医薬的に許容される塩は、このような酵素活性賦活化効果に基づく医薬、さらに、病態研究及び糖脂質代謝異常症の処置剤（治療又は予防）の有効成分として用いることが出来る。特に、処置剤として使用する際には、変異ヒトβ−ガラクトシダーゼの安定化及びそれに伴う酵素活性賦活化効果とともに、高いβ−ガラクトシダーゼ阻害活性を有することが公知である上記構造式（２）で表されるカルバ糖アミン誘導体と比較し、酵素活性賦活化効果はより高く、一方、β−ガラクトシダーゼ阻害活性はより低い。したがって、本発明中に示されるコンデュラミンＦ−４誘導体を有効成分とする処置剤は、β−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常症に対し、高い治療効果を有し、かつ阻害活性により惹起される副作用をなくす又は低減することが期待される。 上記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体及びその医薬的に許容される塩の製造は、天然物であり容易に入手可能な（＋）−プロト−クエルシトールを出発原料として行うことができる。（＋）−プロト−クエルシトールは以下の構造式（３）で表される構造を持ち、当該化合物の炭素番号は以下のように記述される。（＋）−プロト−クエルシトールにおける、１位、２位、３位、４位のヒドロキシル基の保護化、次いで５位のヒドロキシル基の脱離基への変換、５位のＥ２脱離反応を行い、得られたシクロヘキセン誘導体に対し１位及び２位の保護化ヒドロキシル基の脱保護、得られた１，２−ジオールのエポキシ化、続いてエポキシドに望みのアミンを開環付加させることにより、上記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体が得られ、さらに適当な酸で処理することにより、その酸付加塩の製造を行うことが可能である。 以下、図２にしたがって、上記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体及びその医薬的に許容される塩の製造の具体例について説明する。図２においてＲ１、Ｒ２は上記の通りであり、Ｍｓはメシル（メタンスルホニル）基を表す。 まず、（＋）−プロト−クエルシトールの１位、２位、３位、４位のヒドロキシル基の保護化であるが、例えば硫酸や塩酸等の鉱酸、パラ-トルエンスルホン酸やカンファースルホン酸などの有機酸等による酸触媒の存在下、反応試剤として、例えばベンズアルデヒド、アルファ，アルファ−ジメトキシトルエン、アセトン、２,２−ジメトキシプロパン、シクロヘキサノン、１,１−ジメトキシシクロヘキサンなどを用いることが可能である。好ましい反応試剤の例として２,２−ジメトキシプロパンを用いると、（＋）−プロト−クエルシトールから１，２：３，４−Ｄｉ−Ｏ−イソプロピリデン−（＋）−プロト−クエルシトール（図２中、化合物Ｂ１）を得ることが出来る。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作など一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィー又は再結晶法等の公知の方法によって精製出来る。 続いて、化合物Ｂ１に対し、例えば、ピリジン、トリエチルアミン等の適当な塩基の存在下、塩化メシルを作用させることにより、５位が脱離基となった化合物Ｂ２を得ることが可能である。 得られた化合物Ｂ２は、適当な嵩高い塩基、例えばジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等を作用させることにより脱離基部分をＥ２脱離させ、シクロヘキセン誘導体である化合物Ｂ３が得られる。 化合物Ｂ３において、適当な酸を用いることにより、トランス配置にある１，２−ジオールのみを選択的に脱保護化出来ることが知られている。例えばメタノール中においてピリジニウム−パラ−トルエンスルホナート等の弱酸を作用させ、化合物Ｂ４を得ることが出来る。 化合物Ｂ４中の無保護の１，２−ジオールは、マーティン−スルフランと呼称される有機合成試薬を作用させることにより、エポキシドに変換出来ることが公知である（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９７４年、９６巻、ｐ．４６０４−４６１１）。又は、一般に光延反応として知られる有機合成反応条件下に置くことによっても、１，２−ジオールからエポキシドが得られる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８１年、４６巻、ｐ．２３８１−２３８３）ので、これらのいずれかを利用して化合物Ｂ４を化合物Ｂ５に変換することが可能である。 得られた化合物Ｂ５を、例えばアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中において望みのアミンと作用させると、化合物Ｂ５中のエポキシドの開環が起こりアミノ付加体である化合物Ｂ６を得ることが出来る。 また、化合物Ｂ６に、上記で例示した適当な無機酸又は有機酸等の酸性物質、例えば塩酸を作用させることにより、化合物Ｂ６中、３位と４位の保護化ヒドロキシル基の脱保護及びアミノ基への酸付加を同時に行うことが可能である。反応終了後は、必要であればカラムクロマトグラフィー又は再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、上記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体の酸付加塩、具体例として化合物Ａ１−Ａ２３で表される化合物が得られる。 上記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体及びその医薬的に許容される塩は、これを有効成分とするβ−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常症処置剤に用いることが出来る。このような処置剤の有効成分として用いられる上記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、特にＲ１及びＲ２のどちらか一方が水素原子で他方が炭素数１〜２３のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、又はアラルキル基であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれヒドロキシル基であり、かつ酸付加塩であるものが好ましい。有効成分となる最も好ましい物質の具体例としては、本明細書中の化合物Ａ１６が例示される。これらの好ましいコンデュラミンＦ−４誘導体及びその医薬的に許容される塩は、変異によって低減したβ−ガラクトシダーゼ活性を賦活化する効果が特に顕著である。加えて、β−ガラクトシダーゼ阻害活性は低く、細胞毒性を示さず、また、その他の糖加水分解酵素に対する阻害活性もほとんど示さない。 本発明による処置剤は、上記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体及びその医薬的に許容される塩を有効量含むものであれば、他の成分を含んでいてもよい。例えば、製剤学的に許容される担体と組み合わせて製造することができる。担体としては特に制限されないが、例えば、医薬に通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、界面活性剤、注射用溶剤等の担体が挙げられる。 剤形は特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には、錠剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、顆粒剤、散剤、吸入散剤、リポ化剤等を例示できる。 投与経路は特に制限されず、経口投与、経鼻投与、皮下投与などが挙げられる。 本発明による処置剤の投与量は、対象患者の年齢、性別、体重、疾患の程度などによって適宜定められるが、好ましくは、５〜２０／体重（ｋｇ）／日である。 上記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体又はその医薬的に許容される塩による正常ヒトβ−ガラクトシダーゼ及びその他の糖加水分解酵素に対する阻害活性は、酵素と基質が存在する溶液中に被検物質を添加し、酵素活性を被検物質無添加の場合と比較することで、その阻害活性を算出することが可能である。 また、上記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体及びその医薬的に許容される塩による、変異ヒトβ−ガラクトシダーゼを有する細胞の酵素活性賦活化効果は、変異ヒトβ−ガラクトシダーゼを有する細胞に被検物質を添加、その後、細胞を破砕し、酵素活性を被検物質無添加の場合と比較することで算出することが可能である。 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。本発明の範囲はこれに限定されるものではない。＜実施例１＞ 化合物Ａ１−Ａ２６の製造＜実施例１−１＞(3aS,4R,5aR,8aS,8bS)-2,2,7,7-tetramethylhexahydro[1,3]dioxolo[4,5-e][1,3]benzodioxol-4-ol（化合物Ｂ１）の合成 １．５０ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）の（＋）−プロト−クエルシトールをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）に溶解させ、これに２、２−ジメトキシプロパン（１１ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４３５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムを用いて中和した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、２．００ｇの化合物Ｂ１を得た（９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，２×３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．７，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．０，３．６，４．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．０，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．２７（ｍ，３Ｈ）、ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：２６７．１２０２（Ｃ１２Ｈ２０Ｏ５Ｎａ＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋，計算値：２６７．１２０３）＜実施例１−２＞(3aR,4R,5aR,8aS,8bR)-2,2,7,7-tetramethylhexahydro[1,3]dioxolo[4,5-e][1,3]benzodioxol-4-yl methanesulfonate（化合物Ｂ２）の合成 （＋）−プロト−クエルシトールから調製した化合物Ｂ１（５９７ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３５ｍＬ，９．７６ｍｍｏｌ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴中で冷却しながら塩化メシル（０．２３３ｍＬ，３．０６ｍｍｏｌ）／６ｍＬジクロロメタン溶液を加えた。室温に戻しながら２時間攪拌した後、メタノール２０ｍＬを加えて反応を停止させた。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）で精製し、７６２ｍｇの化合物Ｂ２を得た（９７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，２×３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．４，６．２，１０．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，６．２，６．２，１Ｈ）５．０４−５．０９（ｍ，１Ｈ）、ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：３４５．０９７１（Ｃ１３Ｈ２２Ｏ７ＮａＳ＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋，計算値：３４５．０９７８）＜実施例１−３＞(3aR,5aS,8aS,8bS)-2,2,7,7-tetramethyl-3a,5a,8a,8b-tetrahydro[1,3]dioxolo[4,5-e][1,3]benzodioxole（化合物Ｂ３）の合成 化合物Ｂ２を５００ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）取り、７ｍＬのトルエン及び１．１８ｍＬのジアザビシクロウンデセン（７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８時間加熱還流し、室温まで冷却した後、溶媒を減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）によって精製し、２６７ｍｇの化合物Ｂ３を得た（７６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），４．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，２．６，９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，１．５，９．９，１Ｈ）、ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：２４９．１０９５（Ｃ１２Ｈ１８Ｏ４Ｎａ＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋，計算値：２４９．１０９７）＜実施例１−４＞(3aR,4S,5R,7aS)-2,2-dimethyl-3a,4,5,7a-tetrahydro-1,3-benzodioxole-4,5-diol（化合物Ｂ４）の合成 化合物Ｂ３を５６１ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）取り、２５ｍＬのメタノールに溶解し、氷浴中で冷却しながらピリジニウム−パラ−トルエンスルホナート（６２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。４℃で１５時間放置した後、トリエチルアミンで中和し、溶液を減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）によって精製し、４２１ｍｇの化合物Ｂ４を得た（９１％）。Ｃ９Ｈ１４Ｏ４ ＭＷ：１８６．１（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６６（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．８０（ｍ，２Ｈ）、ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：２０９．０７８６（Ｃ９Ｈ１４Ｏ４Ｎａ＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋，計算値：２０９．０７８４） ＜実施例１−５＞(3aS,5aS,6aS,6bS)-2,2-dimethyl-3a,5a,6a,6b-tetrahydrooxireno[e][1,3]benzodioxole（化合物Ｂ５）の合成 マーティン−スルフランを用いる方法：化合物Ｂ４を６６９ｍｇ（３．５９ｍｍｏｌ）取り、これを３６ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。この溶液を攪拌しながら、２．９０ｇのマーティン−スルフラン（４．３１ｍｍｏｌ）を１８ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応溶液を２０％水酸化カリウム水溶液で洗浄した。有機相を取り、洗浄後の水酸化カリウム水溶液をさらに５０ｍＬのクロロホルムで抽出した有機相と合わせた。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）によって精製し、４１８ｍｇの化合物Ｂ５を得た（６９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．３３（１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４，１Ｈ）６．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，４．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：１９１．０６７６（Ｃ９Ｈ１２Ｏ３Ｎａ＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋，計算値：１９１．０６７９） 光延試薬を用いる方法：化合物Ｂ４を８９５ｍｇ（４．８１ｍｍｏｌ）取り、これを２４ｍＬのＴＨＦに溶解し、氷浴中で冷却しながら光延反応試薬アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．８９ｍＬ，９．６２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．５２ｇ，９．６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温に戻しながら２４時間攪拌した後、再び氷浴中で冷却しながらアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．９５ｍＬ，４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機相を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）によって精製し、４７７ｍｇの化合物Ｂ５を得た（５９％）。＜実施例１−６＞化合物Ａ１−Ａ２３の合成化合物Ｂ５に所望のアミンを求核付加させＢ６を製造し、その後塩酸によって処理すると、化合物Ａ１−Ａ２３が製造できる。以下に具体例として、化合物Ａ１，Ａ１０，Ａ１６の製造を例示する。・化合物Ａ１の合成 化合物Ｂ５（２１１ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、ｎ−オクチルアミン（６２４μＬ，３．７７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１２ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９８／２）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた残渣に１モル塩酸水溶液（１０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、３７４ｍｇの化合物Ａ１を得た（２工程、〜１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４１（ｍ，１０Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，４．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：２５８．２０６０（Ｃ１４Ｈ２８Ｏ３Ｎ＋，［Ｍ−Ｃｌ］＋，計算値：２５８．２０６４）・化合物Ａ１０の合成 化合物Ｂ５（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、２−エチルブチルアミン（７０μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら３日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９７／３）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた残渣に１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、５５ｍｇの化合物Ａ１０を得た（２工程、〜１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｔｔ，Ｊ＝６．４，６．４，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．４，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：２３０．１７４７（Ｃ１２Ｈ２４Ｏ３Ｎ＋，［Ｍ−Ｃｌ］＋，計算値：２３０．１７５１）・化合物Ａ１６の合成 化合物Ｂ５（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、アミノメチルシクロヘキサン（７０μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９６／４）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた残渣に１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で１時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、４４ｍｇの化合物Ａ１６を得た（２工程、８８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．００−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．８６（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．０ｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：２４２．１７４８（Ｃ１３Ｈ２４Ｏ３Ｎ＋，［Ｍ−Ｃｌ］＋，計算値：２４２．１７５１）＜実施例２＞正常ヒトβ−ガラクトシダーゼに対するコンデュラミンＦ−４誘導体Ａ１−Ａ２３の阻害活性 試験管内において、正常ヒトβ−ガラクトシダーゼに対する被検物質の阻害活性を測定した。具体的には、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、和光純薬製）で培養した正常ヒト線維芽細胞を、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む滅菌水０．１ｍＬ中に掻き取った。この溶液を遠心分離（６，０００ｒｐｍ、１５分、４度）した後、不溶性画分を除いた上清を酵素源として使用した。緩衝液として０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）を用い、蛍光基質（４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、シグマ社製）及び上記の酵素源を混和した溶液を被検物質（コンデュラミンＦ−４誘導体Ａ１−Ａ２３及び対照物質として構造式（２）で表されるカルバ糖アミン誘導体塩酸塩）の存在下又は非存在下で３７℃、３０分間反応させ、その酵素活性を測定した。阻害活性の評価は、被検物質無添加時の酵素活性を１００％とし、被検物質添加によって生じる変化を相対的に算出した。 本発明中に示されるコンデュラミンＦ−４誘導体Ａ１−Ａ２３及び上記構造式（２）で表されるカルバ糖アミン誘導体塩酸塩の正常ヒトβ−ガラクトシダーゼに対する酵素阻害活性測定結果を図３に示す。 図３の阻害曲線より、本発明中に示されるコンデュラミンＦ−４誘導体Ａ１−Ａ２３及び構造式（２）で表されるカルバ糖アミン誘導体塩酸塩の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した（表１）。 表１より、本発明中に示されるコンデュラミンＦ−４誘導体の５０％阻害濃度は、構造式（２）で表されるカルバ糖アミン誘導体塩酸塩の５０％阻害濃度よりも高く、すなわち阻害活性が低減していることが示されている。従って、正常ヒトβ−ガラクトシダーゼに対する本発明中に示されるコンデュラミンＦ−４誘導体Ａ１−Ａ２３の阻害活性は、構造式（２）で表される化合物よりも低減されていることが判明した。また、特に好ましい構造である化合物Ａ１６の５０％阻害濃度から、構造式（２）で表されるカルバ糖アミン誘導体塩酸塩に対しＡ１６の阻害活性は３５倍低減していることが読み取れる。＜実施例３＞変異ヒトβ−ガラクトシダーゼを有する細胞に対するコンデュラミンＦ−４誘導体Ａ１−Ａ２３のβ−ガラクトシダーゼ活性賦活化効果＜実施例３−１＞コンデュラミンＦ−４誘導体Ａ１−Ａ２３存在下での変異ヒトβ−ガラクトシダーゼ（Ｒ２０１Ｃ）導入線維芽細胞における、β−ガラクトシダーゼ活性の賦活化 変異ヒトβ−ガラクトシダーゼ（Ｒ２０１Ｃ）酵素活性の測定は、β−ガラクトシダーゼ欠損マウス由来不死化線維芽細胞株（Glycoconj J 14(6):729-736.） に、それぞれヒト正常β−ガラクトシダーゼ（ＧＰ８）遺伝子及びヒト変異（Ｒ２０１Ｃ）β−ガラクトシダーゼ遺伝子を導入したモデル細胞株を用い行った。被検物質（コンデュラミンＦ−４誘導体Ａ１−Ａ２３及び対照物質として構造式（２）で表されるカルバ糖アミン誘導体塩酸塩）を含有又は含有しない培養液（１０％ＦＢＳ ＤＭＥＭ）中でモデル細胞株を４日間培養後、細胞を回収し、細胞抽出液中のβ−ガラクトシダーゼ活性を実施例２記載の方法と同様に測定した。 結果を図４に示す。図４より、被検物質無添加の場合の変異ヒトβ−ガラクトシダーゼ（Ｒ２０１Ｃ）導入細胞のβ−ガラクトシダーゼ活性と、被検物質添加時の酵素活性を比較し、被検物質の添加による酵素活性の増強度を算出した（表２）。表２より、多くのコンデュラミンＦ−４誘導体(被検物質Ａ１，Ａ３，Ａ５，Ａ７，Ａ８，Ａ１０，Ａ１６，Ａ１７，Ａ２０，Ａ２３)が変異ヒトβ−ガラクトシダーゼ（Ｒ２０１Ｃ）導入細胞のβ−ガラクトシダーゼ活性を賦活化することが明らかである。 また、図４より構造式（２）で表されるカルバ糖アミン誘導体塩酸塩の変異酵素活性賦活化効果は、２μＭ添加時に極大となり、より高濃度の２０μＭ添加時には賦活化効果が低下していることが読み取れる。これは濃度が高くなると賦活化効果と共に酵素活性の阻害効果が大きくなり、見かけ上の賦活化効果が低下してしまうことによると考えられる。 一方、本発明中に示されるコンデュラミンＦ−４誘導体ではこのような現象は観察されず、濃度依存的に変異酵素活性の賦活化効果は増大した。中でも、コンデュラミンＦ−４誘導体Ａ１、Ａ３、Ａ７、Ａ８の賦活化効果の極大（２０μＭ添加時）は、構造式（２）で表されるカルバ糖アミン誘導体塩酸塩の賦活化効果の極大（２μＭ添加時）と同等程度、また、Ａ１０、Ａ１６の賦活化効果の極大（２０μＭ添加時）は、構造式（２）で表されるカルバ糖アミン誘導体の賦活化効果の極大（２μＭ添加時）を上回ることが示されている。特に、コンデュラミンＦ−４誘導体Ａ１６は０．２μＭ添加時、２μＭ添加時において、構造式（２）で表されるカルバ糖アミン誘導体塩酸と同等程度の賦活化効果を示し、２０μＭ添加時の賦活化効果は、構造式（２）で表されるカルバ糖アミン誘導体塩酸塩（２０μＭ添加時）よりも３．８倍上昇している。 以上より、本発明中に示されるコンデュラミンＦ−４誘導体は、変異ヒトβ−ガラクトシダーゼを有する細胞のβ−ガラクトシダーゼ活性を賦活化する効果を示すことから、β−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常症の処置剤として有用であることが示されている。また、コンデュラミンＦ−４誘導体Ａ１６は、構造式（２）で表されるカルバ糖アミン誘導体塩酸塩と比較して酵素阻害活性が低減され、かつ、より高い変異酵素活性賦活化効果を示したことから、β−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常症処置剤の有効成分として特に好ましい。＜実施例３−２＞コンデュラミンＦ−４誘導体（被検物質Ａ１６）存在下での、変異ヒトβ−ガラクトシダーゼ（Ｒ４５７Ｑ）導入線維芽細胞における、変異ヒトβ−ガラクトシダーゼ活性の賦活化 上記の実施例で用いた変異ヒトβ−ガラクトシダーゼ（Ｒ２０１Ｃ）は、２０１番目のアミノ酸が正常型のアルギニンからシステインに変異したものであり、若年型ＧＭ１ガングリオシドーシスを引き起こすことが知られている（特許文献１参照）。この他のアミノ酸が変異した変異ヒトβ−ガラクトシダーゼ（Ｒ４５７Ｑ）に対する、コンデュラミンＦ−４誘導体（被検物質としてＡ１６）の賦活化効果を測定した。なお、Ｒ４５７Ｑの変異は成人型ＧＭ１ガングリオシドーシスの病因となる（特許文献１参照）。 本実施例に係る変異ヒトβ−ガラクトシダーゼ賦活化効果の測定は、β−ガラクトシダーゼ欠損マウス由来不死化線維芽細胞株に、それぞれヒト正常β−ガラクトシダーゼ（ＧＰ８）遺伝子及び変異（Ｒ４５７Ｑ）β−ガラクトシダーゼ遺伝子を導入したモデル細胞株を用い行った。実施例３−１と同様、モデル細胞株をそれぞれ被検物質であるコンデュラミンＦ−４誘導体Ａ１６の存在下又は非存在下で４日間培養後、細胞を回収し、細胞抽出液中の酵素活性を測定した。結果を表３に示す。 表３より、コンデュラミンＦ−４誘導体（被検物質Ａ１６）の添加によって変異ヒトβ−ガラクトシダーゼ（Ｒ４５７Ｑ）の酵素活性は４．９倍上昇され、有意な賦活化効果を示した。このように、本発明中に示されるコンデュラミンＦ−４誘導体は、前述のＲ２０１Ｃ以外の変異ヒトβ−ガラクトシダーゼを有する細胞のβ−ガラクトシダーゼ活性も賦活化する効果を有する。＜実施例４＞コンデュラミンＦ−４誘導体による正常ヒトβ−ガラクトシダーゼの熱安定化効果 試験管内において、コンデュラミンＦ−４誘導体（被検物質Ａ１６）による正常ヒトβ−ガラクトシダーゼの熱安定化の評価を行った。具体的には、実施例２記載の方法と同様に、正常ヒト線維芽細胞由来細胞抽出液を酵素源とし、０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ７）中、被検物質の存在下又は非存在下で４８℃に加温し、その後、蛍光基質を加え３７℃、３０分間の酵素活性を測定した。酵素活性の評価は非加温時の酵素活性を１００％として算出した。結果を図５−１、図５−２に示す。まず、図５−１に示したように、試験管内で４８℃加温すると、正常ヒトβ−ガラクトシダーゼ活性は、２０分間の加温で非加温時の約２０％まで低下した。一方、０．２又は２μＭのコンデュラミンＦ−４誘導体（被検物質Ａ１６）の存在下、無添加時と同様の条件で２０分間加温した後、酵素活性を測定した結果、０．２μＭ添加時では、無添加時の１．５倍に酵素活性が上昇し、２μＭ添加時では、無添加時の２．６倍に酵素活性が上昇しており、有意な熱安定化作用を認めた。したがって、本発明中に示されるコンデュラミンＦ−４誘導体は、ヒトβ−ガラクトシダーゼを安定化させる効果を有することが明らかとなった。＜実施例５＞コンデュラミンＦ−４誘導体の細胞毒性 高い酵素活性増強効果を示したコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、例として被検物質Ａ１，Ａ３，Ａ５，Ａ７，Ａ８，Ａ１０，Ａ１６，Ａ２０の細胞毒性を評価した。具体的には、実施例３−１に示した、β−ガラクトシダーゼ欠損マウス由来不死化線維芽細胞株にヒト正常（ＧＰ８）β−ガラクトシダーゼを導入したモデル細胞を被検物質の存在下又は非存在下で１日間培養後、細胞毒性測定キット（ＬＤＨ−細胞毒性テストワコー、和光純薬製）を用い、培養上清中の乳酸脱水素酵素の活性を測定した。細胞死の割合は、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００で処理した細胞の乳酸脱水素酵素活性を死細胞１００％とし、割合を算出した。結果を図６に示す。酵素活性増強効果試験で用いた投与量（２０μＭ）において、被検物質に顕著な細胞毒性は認められなかった。また、その１０培量（２００μＭ）投与時においても、被検物質Ａ１が若干の毒性を示した以外、その他の被検物質については顕著な毒性は見られなかった。＜実施例６＞正常ヒトα−ガラクトシダーゼ、正常ヒトβ−グルコシダーゼ、正常ヒトヘキソサミニダーゼに対するコンデュラミンＦ−４誘導体（被検物質Ａ１６）の阻害活性 試験管内において、ヒトβ−ガラクトシダーゼ以外のヒト糖加水分解酵素、すなわち正常ヒトα−ガラクトシダーゼ、正常ヒトβ−グルコシダーゼ、正常ヒトヘキソサミニダーゼに対するコンデュラミンＦ−４誘導体（被検物質Ａ１６）の阻害活性を測定した。具体的には、実施例２記載の方法と同様に調製した培養正常ヒト線維芽細胞由来細胞抽出液を酵素源に用い、蛍光基質として、α-ガラクトシダーゼ測定に対しては４−メチルウンベリフェリル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（シグマ社製）、β−グルコシダーゼ測定に対しては４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（シグマ社製）、ヘキソサミニダーゼ測定に対しては４−メチルウンベリフェリル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド（シグマ社製）を使用し、被検物質Ａ１６の存在下又は非存在下、３７℃、３０分間の酵素活性を測定した。阻害活性の評価は、被検物質無添加時の酵素活性を１００％とし、被検物質添加によって生じる変化を相対的に評価した。 結果を図７に示す。コンデュラミンＦ−４誘導体（被検物質Ａ１６）は、正常ヒトα−ガラクトシダーゼ、正常ヒトβ−グルコシダーゼ、正常ヒトヘキソサミニダーゼのいずれにも顕著な阻害活性を示さなかった。したがって、本発明中に示されるコンデュラミンＦ−４誘導体はヒトβ−ガラクトシダーゼに選択的に作用し、その他のヒト糖加水分解酵素には作用しないことが示された。下記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするβ−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常症の処置剤。式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、又はアラルキル基を表す。また、Ｒ１及びＲ２はそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって非芳香環あるいは芳香環を形成してもよい。ただし、Ｒ１及びＲ２は双方が同時に水素原子であることはない。Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にヒドロキシル基又はアルキル基、アシル基、シリル基、アラルキル基、アルコキシアルキル基、アラルキルオキシアルキル基から選択される置換基を有するヒドロキシル基である。また、Ｒ４とＲ５は一緒になって、アセタール基を形成してもよい。下記一般式（１−ａ）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするβ−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常症の処置剤。式中、Ｒ６及びＲ７のどちらか一方は水素原子であり、他方が炭素数１〜２３のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、又はアラルキル基を表す。下記一般式（１−ｂ）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするβ−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常症の処置剤。式中、Ｒ８は炭素数１〜２２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、又はアラルキル基を表す。β−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常症がＧＭ１ガングリオシドーシス、セラミドラクトリピドーシス、モルキオＢ病またはクラッベ病である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の処置剤。β−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異が、ヒトβ−ガラクトシダーゼの２０１位のアルギニンをシステインに置換する変異および／または４５７位のアルギニンをグルタミンに置換する変異である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の処置剤。β−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常症の処置剤を調製するための、上記一般式（１）、（１−ａ）および（１−ｂ）の何れかの式で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体またはその医薬的に許容される塩の使用。 【課題】ヒトβ-ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常症に対し、有用な糖脂質代謝異常症処置剤の提供。【解決手段】式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体又はその医薬的に許容される塩を有効成分とするβ−ガラクトシダーゼ遺伝子の変異に起因する糖脂質代謝異常症の処置剤。（Ｒ１及びＲ２は各々独立にＨ又はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基等；Ｒ３〜Ｒ５は各々独立にヒドロキシル基又はアルキル基、アシル基、シリル基、アラルキル基、アルコキシアルキル基、アラルキルオキシアルキル基から選択される置換基を有するヒドロキシル基）【選択図】図４