生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公表特許公報(A)_ＴＲＰＡ１受容体アンタゴニスト |
| 出願番号： | 2013533819 |
| 年次： | 2013 |
| IPC分類： | C07D 213/74,A61K 31/496,A61P 11/06,A61P 25/34,A61P 27/02,A61P 35/00,A61P 25/04 |
特許情報キャッシュ
マッツ・スヴェンソン ディルク・ヴァイゲルト JP 2013539781 公表特許公報(A) 20131028 2013533819 20111011 ＴＲＰＡ１受容体アンタゴニスト アストラゼネカ・アクチエボラーグ 391008951 ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ 結田 純次 100127926 竹林 則幸 100140132 マッツ・スヴェンソン ディルク・ヴァイゲルト US 61/392,130 20101012 C07D 213/74 20060101AFI20131001BHJP A61K 31/496 20060101ALI20131001BHJP A61P 11/06 20060101ALI20131001BHJP A61P 25/34 20060101ALI20131001BHJP A61P 27/02 20060101ALI20131001BHJP A61P 35/00 20060101ALI20131001BHJP A61P 25/04 20060101ALI20131001BHJP JPC07D213/74A61K31/496A61P11/06A61P25/34A61P27/02A61P35/00A61P25/04 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KM,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN SE2011051213 20111011 WO2012050512 20120419 30 20130521 4C055 4C086 4C055AA01 4C055BA03 4C055BA05 4C055BA06 4C055BA52 4C055BB06 4C055BB10 4C055CA01 4C055DA01 4C086AA01 4C086AA02 4C086AA03 4C086BC50 4C086GA07 4C086GA08 4C086GA12 4C086MA01 4C086MA04 4C086NA14 4C086ZA08 4C086ZA33 4C086ZA59 4C086ZA62 4C086ZC37 本発明は、イオンチャンネルの一過性受容器電位（ＴＲＰ）ファミリーのアンタゴニストに関する。本発明はまた、そのようなアンタゴニストを含む組成物及びそれによるイオンチャンネルの一過性受容器電位（ＴＲＰ）ファミリーが介在する病気を処置する方法を提供する。特に、本発明は、疼痛及び他の特異的疾患の処置に有用な非選択性陽イオンチャンネルＴＲＰＡ１アンタゴニスト化合物に関する。 イオンチャネルの一過性受容器電位（ＴＲＰ）ファミリーは、しばしば複数の化学的及び物理的刺激（温度、嗅覚、味覚及び有害化学物質)のセンサであることが認められる。特に、最初アンキリン様タンパク質としてクローン化された（非特許文献１）非選択性陽イオンチャンネルＴＲＰＡ１（一過性受容器電位アンキリン反復１）は、多様な刺激性及び前駆体発痛性の化合物（非特許文献２）によって活性化される。製薬を対象としたＴＲＰＡ１に関する最近の総説は、Rechら（非特許文献３）及びBaraldiら（非特許文献４）によって発表されている。ＴＲＰＡ１は、末梢神経系のＣ繊維性侵害受容器のサブセットで高度に発現される（非特許文献５)。活性化された場合、ＴＲＰＡ１は細胞外環境から細胞内にカチオン（主にＣａ2+及びＮａ+）の伝導を可能にし、それによって膜電位を脱分極させ、一次求心性でカルシウム恒常性に作用する。一次神経末端の脱分極は活動電位を放電させ、その結果、ヒト及びげっ歯類の実験モデルに痛覚の増加及び痛覚過敏をもたらす（非特許文献６; 非特許文献７）。からし油中の辛味成分: アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）は、生体外のナトリウム電流及びカルシウム流入の測定の両者で、濃度依存的にＴＲＰＡ１を活性化する。さらに、ＡＩＴＣはまた小径求心線維を興奮させ（非特許文献８）、そして確かに、ＡＩＴＣの局所適用はヒトに疼痛及び痛覚過敏を誘発する（非特許文献９）。近年、ＴＲＰＡ１ノックアウト（ＫＯ）マウスはＡＩＴＣ感受性を欠如しており、ブラジキニン疼痛応答発信の重篤な障害を示すことが記述された（非特許文献１０; 非特許文献１１）。メタノール、水及びホルムアルデヒドの混合物であるホルマリンは、鎮痛化合物を生体内で評価するために広く使用されたげっ歯類モデルである。ＴＲＰＡ１は、生体外でホルムアルデヒドによって活性化され、そして最近、ＴＲＰＡ１ノックアウトマウスのほとんどがホルマリン／ホルムアルデヒドに対するそれらの反応が廃止されていることが示された（非特許文献１２）。Hydra Bioscience社の特許化合物（ＨＣ０３００３１）は、生体外のＴＲＰＡ１アンタゴニストであり、ホルマリン誘導の疼痛行動を濃度依存的に軽減することが示されている（非特許文献１３；特許文献１）。Glenmark社の多数の特許化合物（特許文献２）が複数の生体内疼痛モデルで示したと同様に、生体外でＴＲＰＡ１に作用するAbbott社の特許化合物（特許文献３及び非特許文献１４）は、ラット変形性関節症の疼痛モデルで生体内効果を有することが示された。また、ＴＲＰＡ１における突然変異はＦＥＰＳ（“Familial Episodic Pain Syndrome”（家族性偶発性疼痛症候群）、非特許文献１５）を引き起こすことが示されている。従って、生体外でのＴＲＰＡ１のカルシウム及びナトリウムの流入阻害が、生体内で化合物の鎮痛剤として働く傾向を決定するだろうことが示唆された。本発明の目的は、従って、新規な、改善された、そして有用な鎮痛剤を提供することである。国際公開公報第２００７／０７３５０５ Ａ２号米国特許第２００９／０３２５９８７号米国特許第２００９／０１７６８８３号Jaquemar et al 1999, J Biol Chem 274 : 7325-7333Bandell et al 2004, Neuron 41 : 849-857Rech et al Future Med. Chem. 2010: 843-838Baraldi et al J. Med. Chem. 2010, 5085-2107Kobayashi et al 2005, J Comp Neurol 493(4):596-606Jiang and Gebhart 1998, Pain 77(3):305-13Cervero and Laird 1996, Pain 68(1):13-23Reeh 1986, Brain Res 384:42-50Namer et al 2005, Neuroreport 16(9):955-959Kwan 2006, Neuron 50(2):277-289Bautista 2006, Cell 124(6):1269-1282McNamara et al 2007, Proc Natl Acad Sci USA 104(33):13525-13530McNamara 2007, Proc Natl Acad Sci USA 104(33):13525-13530McGaraughty et al., Molecular Pain 2010 6 : 14Kremeyer et al, Neuron 2010, 66 : 671-680 非選択性陽イオンチャンネルＴＲＰＡ１アンタゴニストについて記述する。記載されたアンタゴニストは疼痛及び他の状態を処置するために使用することができる。ＴＲＰＡ１アンタゴニストが介在する病状としては、喘息、百日咳及びニコチン依存症が挙げられる。実施例６の化合物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。化合物の振動円二色性スペクトルを示す。 本発明は、従って非選択性陽イオンチャンネルＴＲＰＡ１の新規なアンタゴニストを提供する。新規なアンタゴニストは、とりわけ、疼痛を処置するために用いることができる。ＴＲＰＡ１アンタゴニストによって媒介されるさらなる医学的状態としては、喘息、百日咳及びニコチン依存症がある。 第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、エナンチオマー、又はその混合物を提供する: 本発明の化合物は、１つのキラル中心を含むので、その化合物はエナンチオマーの形態で、及び分割されて、又はラセミ混合物として存在してもよいことは、理解されるだろう。本発明は、式（Ｉ）の化合物の任意の可能なエナンチオマー、ラセミ体又はその混合物を包含する。本発明の化合物の光学活性な形態は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィーによる分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって、又は後に記述される手順に基づく不斉合成によって製造されればよい。 本発明の１つの実施態様は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）エナンチオマーである: 本発明の化合物は、溶媒和されない形態と同様に溶媒和された、例えば水和した形態で存在してもよいことも、また理解されるだろう。さらに、本発明が式（Ｉ）の化合物のそのような溶媒和されたすべての形態を包含することは理解されるだろう。 本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の塩も入る。一般に、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、業界に周知の標準的な手法を用いて得られればよく、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンと好適な酸、例えばＨＣｌ又は酢酸を反応させて生理学的に許容可能なアニオンを与える。また、カルボン酸又はフェノールのような好適に酸性のプロトンを有する本発明の化合物を、水性媒体中で、１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物又はアルコキシド（エトキシド又はメトキシドなど）、又は好適に塩基性の有機アミン（コリン又はメグルミンなど）で処理し、続いて従来の精製技術で処理することによって、対応するアルカリ金属（ナトリウム、カリウム又はリチウムなど）又はアルカリ土類金属（カルシウムなど）の塩を作ることが可能であればよい。 １つの実施態様では、上記式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容可能なその塩又は溶媒和物、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換してもよい。 本発明の化合物は、治療に、特に喘息、百日咳（持続性の咳）、ニコチン中毒の治療、及び広範痛、限局痛、侵害受容性疼痛、炎症性痛覚、中枢性疼痛、中枢及び末梢性神経障害性疼痛、中枢及び末梢性神経原性疼痛、中枢及び末梢神経痛、慢性腱炎、腰痛、術後疼痛、末梢神経障害、内臓痛、骨盤痛、異痛症、有痛性感覚麻痺、しゃく熱痛、異常錯感覚、線維筋痛、痛覚過敏、感覚過敏、痛感過敏、虚血性疼痛、坐骨神経痛、間質性膀胱炎を含むがこれに限定されない膀胱炎に関連する疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛、関節炎に関連する疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、及びがんに関連する疼痛を含むがこれらに限定されない急性及び慢性疼痛障害を含むがこれらに限定されないさまざまな疼痛状態の治療のために有用であることが考えられる。 人間のような温血動物における治療のための使用では、本発明の化合物は、従来の医薬組成物の形態で、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、経皮的、脳室内、及び関節内への注射を含む任意の経路によって投与されればよい。 本発明の１つの実施態様では、投与経路が静脈内、局所、皮内又は筋肉内であればよい。 用量は、投与経路、病気の重症度、患者の年齢及び体重、及び特定の患者に最適な個別の投薬計画及び投与量レベルを決定する場合に通常主治医が考慮する他の要因に依存することになる。 本発明は、上文で治療に使用するための薬剤の製造に定義されたように、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩又は溶媒和物の使用を提供する。 特に医療適用では、本発明は、喘息、百日咳（持続性の咳）、ニコチン中毒を処置するため、及び広範痛、局所的な疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性痛覚、中枢性疼痛、中枢及び末梢性神経障害性疼痛、中枢及び末梢性神経原性疼痛、中枢及び末梢神経痛、慢性腱炎、腰痛、術後疼痛、末梢神経障害、内臓痛、骨盤痛、異痛症、有痛性感覚麻痺、しゃく熱痛、異常錯感覚、線維筋痛、痛覚過敏、感覚過敏、痛感過敏、虚血性疼痛、坐骨神経痛、間質性膀胱炎を含むがこれに限定されない膀胱炎に関連する疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛、関節炎に関連する疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、及びがんに関連する疼痛を含むがこれらに限定されない急性及び慢性疼痛障害のような、さまざまな疼痛状態を処置するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。 本発明はさらに、喘息、百日咳（持続性の咳）、ニコチン中毒を処置するため、及び広範痛、限局痛、侵害受容性疼痛、炎症性痛覚、中枢性疼痛、中枢及び末梢性神経障害性疼痛、中枢及び末梢性神経原性疼痛、中枢及び末梢神経痛、慢性腱炎、腰痛、術後疼痛、末梢神経障害、内臓痛、骨盤痛、異痛症、有痛性感覚麻痺、しゃく熱痛、異常錯感覚、線維筋痛、痛覚過敏、感覚過敏、痛感過敏、虚血性疼痛、坐骨神経痛、間質性膀胱炎を含むがこれに限定されない膀胱炎に関連する疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛、関節炎に関連する疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、及びがんに関連する疼痛を含むがこれらに限定されない急性及び慢性疼痛障害のような、さまざまな疼痛状態を処置するための式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明のさらなる態様は、上で論じた状態の何れかを患う対象（subject）を処置する方法であり、それによって上記の式（Ｉ）による化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の有効量が、そのような処置を必要とする患者に投与される。 従って、本発明は、上に提示した特定の医療適応症を処置する方法を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の有効量が、そのような処置を必要とする患者に投与される 本発明はまた、治療における薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。 本明細書の関連において、用語の「治療」は、反対する明確な表示が無い限り「予防」も包含する。用語の「治療的」及び「治療的に」も相応に解釈されるべきである。本発明の関連の中の「治療」という用語は、さらに、本発明の化合物の有効量を投与し、既存の病状、急性又は慢性若しくは再発性の状態の何れかを緩和することを包含する。この定義は、また再発性の状態を防止するための予防的な治療及び慢性疾患の継続的治療をも包含する。 式（Ｉ）の化合物は、医薬品として、特にＴＲＰＡ１阻害剤（アンタゴニスト）としての活性を有する。より詳しくは、本発明のＴＲＰＡ１阻害剤は、治療に、特に広範痛、限局痛、侵害受容性疼痛、炎症性痛覚、中枢性疼痛、中枢及び末梢性神経障害性疼痛、中枢及び末梢性神経原性疼痛、中枢及び末梢神経痛、慢性腱炎、腰痛、術後疼痛、末梢神経障害、内臓痛、骨盤痛、異痛症、有痛性感覚麻痺、しゃく熱痛、異常錯感覚、線維筋痛、痛覚過敏、感覚過敏、痛感過敏、虚血性疼痛、坐骨神経痛、間質性膀胱炎を含むがこれに限定されない膀胱炎に関連する疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛、関節炎に関連する疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、及びがんに関連する疼痛を含むがこれらに限定されない急性及び慢性疼痛障害のような、さまざまな疼痛状態を緩和するための治療に有用である。 式（Ｉ）による化合物は、網膜症、糖尿病性網膜症及び緑内障のような眼科疾患の処置、及びそのような疾患に関連する疼痛の処置に使用してもよい。 式（Ｉ）による化合物はまた、眼科的処置のために、又はＣＳ若しくはＣＲのような「暴動鎮圧剤」に対する反作用剤として、及びそのような薬剤の影響に苦しむ対象を式（Ｉ）による化合物の治療的に有効な量を投与することによって処置するために使用してもよい。 前述の治療的使用のために投与される用量は、もちろん、使用される化合物、投与方法、望まれる処置、及び適応する疾患によって変動することになる。本発明の化合物の１日投与量は、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であればよい。 式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容可能なその塩は、単独で使われてもよいが、一般には式（Ｉ）の化合物／塩（活性成分）が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又はキャリアと関連した医薬組成物の形で投与されることになる。好適な医薬製剤を選択及び調製するための従来の手順は、例えば“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 に記載されている。 投与方法によって、医薬組成物は、好ましくは０．０５〜９９％ｗ（重量によるパーセント）、より好ましくは０．０５〜８０％ｗ、さらにより好ましくは０．１０〜７０％ｗ、そしてなおさらに好ましくは０．１０〜５０％ｗの活性成分を含むことになり、すべての重量パーセントは全組成物を基にする。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を上文で定義したように薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又はキャリアと併せて含む医薬組成物を提供する。 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物又は上文で定義したような薬学的に許容可能なその塩を薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又はキャリアと混合することを含む本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。 本医薬組成物は、例えばクリーム、溶液又は懸濁液の形態で局所的に（例えば、皮膚に）；又は全身的に、例えば錠剤、カプセル、シロップ、散剤または顆粒剤の形態で経口投与によって；もしくは溶液又は懸濁液の形態で非経口投与によって；もしくは皮下投与によって；もしくは坐薬の形態での直腸投与によって；もしくは経皮的に投与されてもよい。経口投与のためには、本発明の化合物は、アジュバント又はキャリア、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えばジャガイモデンプン、コーンスターチ又はアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えばゼラチン又はポリビニルピロリドン；及び／又は滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどと混合し、次に錠剤に圧縮すればよい。もし被覆錠剤が必要なら、上記のように製造したコアを、例えばアラビアゴム、ゼラチン、滑石及び二酸化チタンを含んでもよい濃縮された糖溶液で被覆すればよい。或いは、錠剤を、揮発し易い有機溶媒に溶解した好適なポリマーで被覆すればよい。 軟ゼラチンカプセルを製造するために、本発明の化合物は、例えば植物油又はポリエチレングリコールと混合してもよい。硬ゼラチンカプセルは、前述の錠剤用の賦形剤のどれかを用いて本化合物の顆粒を含有させればよい。同様に、本発明の化合物の液体又は半固体の製剤は、硬ゼラチンカプセルに充填されてもよい。 経口適用のための液体製剤は、シロップ又は懸濁液、例えば本発明の化合物を含み、糖とエタノール、水、グリセリン及びプロピレングリコールの混合物とのバランスのとれた溶液、の形態をとってもよい。場合により、そのような液体製剤は、着色材、着香剤、サッカリン及び／又は増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース又は当業者が知る他の賦形剤を含んでもよい。 本発明の化合物はまた、上記の状態の処置に使用される他の化合物と併用して投与されてもよい。 更なる実施態様では、本発明の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物又は製剤は、他の薬学的に活性な化合物又は下記より選択される化合物と共に、同時に、逐次的に又は別々に投与される：（ｉ）抗うつ薬の、例えば、アゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ジェピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など；（ｉｉ）非定型抗精神病薬の、例えば、クエチアピン及び薬学的に活性なその異性体及び代謝物；（ｉｉｉ）抗精神病薬の、例えば、アミスルピリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエックス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロクサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロアート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など；（ｉｖ）抗不安薬の、例えば、アルネスピロン、アザピロン系、ベンゾジアゼピン系、バルビツール酸系の例えば、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など；（ｖ）抗痙攣薬の、例えば、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、オキスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、ルフィナマイド、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリン、ゾニサミド、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など；（ｖｉ）アルツハイマー病治療薬の、例えば、ドネペジル、リバスティグミン、ガランタミン、メマンチン、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など；（ｖｉｉ）パーキンソン病治療薬の、例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤のセレジン及びラサギリンなど、ｃｏｍＰ阻害剤のタスマー、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、及びニューロンの一酸化窒素シンターゼ阻害剤、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など；（ｖｉｉｉ）片頭痛治療薬の、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、ピゾチフェン、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など；（ｉｘ）脳梗塞治療薬、血栓溶解療法用を含む、例えば、アクチバーゼ及びデスモテプラーゼ、アブシキシマブ、シチコリン、クロピドグレル、エプチフィバチド、ミノサイクリン、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など；（ｘ）尿失禁治療薬の、例えば、ダラフェナシン、ファルボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など；（ｘｉ）神経障害性疼痛治療薬の、例えば、リドカイン、カプサイシン、及び抗痙攣薬の、例えばガバペンチン、プレガバリン、及び抗うつ薬の、例えばデュロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、クロミプラミン、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など；（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬の、例えば、パラセタモール、非ステロイド系消炎物質及びコキシブ系の、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナブメトン、メロキシカム、ピロキシカム、及びオピオイド系の、例えば、モルヒネ、オキシコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など；（ｘｉｉｉ）不眠症治療薬の、例えば、アゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミダート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルール、ニソバメート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など；又は（ｘｉｖ）気分安定剤の、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエックス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロアート、バルプロ酸、ベラパミル、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など。 そのような配合製品には、本明細書に記載の用量範囲の本発明の化合物、及び他の薬学的に活性な化合物又は化合物類が、承認された用量範囲及び／又は関連する出版物に記載の用量内で使用される。製造方法、実験作業一般的方法 使用したすべての溶媒は分析グレードであり、市販の無水溶媒は、日常的に反応に使用した。反応は、通常窒素又はアルゴンの不活性雰囲気下で行った。 1Ｈ、19Ｆ及び13ＣＮＭＲスペクトルは、Ｚ−グラジエントを備えた５ｍｍＢＢＯプローブヘッドを装備したＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ＋４００ ＮＭＲスペクトロメータ、又は５ｍｍＢＢＩプローブヘッドを装備したＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ３００ ＮＭＲスペクトロメータ、又はＺ−グラジエントを備えた６０μＬ二重逆流プローブヘッドを装備したＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ ＮＭＲスペクトロメータ、又はＶａｒｉａｎ ４００ ＡＴＢ ＰＦＧプローブを装備したＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００ ＮＭＲスペクトロメータ、又はＺ−グラジエントを備えた４核プローブヘッドを装備したＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００ ＮＭＲスペクトロメータ、又はＺ−グラジエントを備えた５ｍｍＢＢＩプローブヘッドを装備したＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ６００ ＮＭＲスペクトロメータで記録した。実施例の中で特に言及しない限り、スペクトルは、プロトンを４００ＭＨｚで、19Ｆを３７６ＭＨｚで、そして13Ｃを１００ＭＨｚで記録した。 或いは、1Ｈ及び13ＣのＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＡＴＢ ＰＦＧプローブを装備したＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００ ＮＭＲスペクトロメータで、プロトンを４００ＭＨｚで及び13Ｃを１００ＭＨｚで記録した。 次の基準信号を使用した：ジメチルスルホキシド−ｄ6の中心線δ２．５０（１Ｈ）、δ３９．５１（１３Ｃ）；ＣＤ3ＯＤの中心線δ３．３１（１Ｈ）又はδ４９．１５（１３Ｃ）（表示されない限り）。ＮＭＲスペクトルは、低磁場から高磁場の方向に報告される。或いは、全ての重水素化溶媒は、一般に０．０３体積％〜０．０５体積％のテトラメチルシランを含んでおり、それを基準信号（1Ｈ及び13Ｃの両者に対してδ０．００が充てられた）として使用した。 質量スペクトルは、Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５ （ＬＣ）、 Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ ２９９６及びZＱ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで構成されるＷａｔｅｒｓ 液体クロマトグラフィー質量分析 又は Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ上で、１２０℃で記録した。質量スペクトロメータは、陽イオン又は陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（エレクトロスプレーイオン化）を装備した。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、コーン電圧は３０Ｖであった。質量スペクトロメータは、０．３秒のスキャン時間で、ｍ／ｚ１００〜７００又はｍ／ｚ１００〜１０００の間をスキャンした。分離は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ８（３．５μｍ、５０又は１００ｍｍ×２．１ｍｍ内径）又はＳｃａｎｔｅｃＬａｂ社から得たＡＣＥ ３ ＡＱ（１００ｍｍ×２．１ｍｍ内径）のいずれかで行った。流速は、それぞれ１．０又は０．３ ｍＬ／分に調節した。カラム温度は、４０℃に設定した。１００％Ａ（Ａ： ９５：５、１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ：ＭｅＣＮ；又は９５：５、８ｍＭ ＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ）で開始し１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終結する、中性または酸性移動相システムを用いた直線的勾配を適用した。 質量スペクトルはまた、Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９０ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅ、 Ｗａｔｅｒｓ ２４８７ Ｄｕａｌ １ Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（２２０及び２５4ｎｍ）及び Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで構成されるＷａｔｅｒｓ 液体クロマトグラフィー質量分析上で記録した。質量スペクトロメータは、陽イオン又は陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（エレクトロスプレーイオン化）を装備した。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、コーン電圧は３０Ｖであった。質量スペクトロメータは、０．３又は０．８秒のスキャン時間で、ｍ／ｚ９７〜８００の間をスキャンした。分離は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ（１００×４．６ｍｍ）上で行った。９５％Ａ（Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ（ａｑ．））で開始し、５分後に１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終結する、直線的勾配を適用した。流速は、２．０ ｍＬ／分であった。 或いは、Ｕｌｔｒａ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ（ＵＰ）液体クロマトグラフィー質量分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、 Ａｃｑｕｉｔｙ Ｓａｍｐｌｅ Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ、 Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ、 Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、 Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＰＤＡ検出器及び Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒで構成されるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム上で行った。質量スペクトロメータは、陽イオン又は陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を装備した。キャピラリー電圧は３．０ｋＶに、コーン電圧は３０Ｖにそれぞれ設定した。質量スペクトロメータは、０．１０５秒のスキャン時間で、ｍ／ｚ１００〜６００の間をスキャンした。ダイオードアレイ検出器は、２００〜４００ｎｍをスキャンした。Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒの温度は、６０℃に設定した。分離は、Ａｃｑｕｉｔｙカラム、ＵＰＬＣ ＢＥＨ、Ｃ１８ １．７μＭ上で、０．５ ｍＬ／分の流速で実施した。１００％Ａ（Ａ：５％ＭｅＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ）で開始し、１．３分後に１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）、その後１００％Ｂを０．６分で終結する、直線的勾配を適用した。ＥＳｐｏｓ／ＥＳｎｅｇ、ｍ／ｚ１００〜６００。 化合物同定はまた、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって供給され、６８９０Ｎ Ｇ１５３０Ｎ ＧＣ、 Ｇ２６１４ａ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、 Ｇ２６１３ａ注射器及び Ｇ２５８９Ｎ質量スペクトロメータで構成されるガスクロマトグラフィー−質量分析システム上で行った。使用したカラムはＶＦ―５ 質量分析、ＩＤ０．２５ｍｍ×３０ｍ、０．２５μｍ（Ｖａｒｉａｎ社）であった。７０℃（１分間保持）で開始し３００℃（１分間保持）で終わる、２５℃／分の直線的温度勾配を適用した。質量スペクトロメータは、化学イオン化（ＣＩ）イオン源を装備し、反応ガスはメタンであった。質量スペクトロメータは、ｍ／ｚ ５０〜５００の間をスキャンし、スキャンスピードは３．２１スキャン／秒に設定した。溶媒遅延は、０分から２．０分に設定した。 高速液体クロマトグラフィー分析は、Ｇ１３７９ａ Ｍｉｃｒｏ Ｖａｃｕｕｍ Ｄｅｇａｓｓｅｒ、 Ｇ１３１２ａ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ、 Ｇ１３６７ａ Ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ ａｕｔｏ−ｓａｍｐｌｅｒ、 Ｇ１３１６ａ Ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｔｅｄ Ｃｏｌｕｍｎ Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ及び Ｇ１３１５Ｂ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒで構成されるＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１０００システム上で行った。カラム：Ｘ−Ｔｅｒｒａ 質量分析、Ｗａｔｅｒｓ、３．０×１００ｍｍ、３．５ μｍ。カラム温度は４０℃に、流速は１ｍＬ／分に設定した。Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒは、２１０ｎｍから３００ｎｍをスキャンし、ステップ及びピーク幅はそれぞれ２ｎｍ及び０．０５分に設定した。１００％Ａ（Ａ：９５：５、１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ：ＭｅＣＮ）で開始し、４分後に１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終結する、直線的勾配を適用した。 高速液体クロマトグラフィー分析はまた、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰカラム（Ｃ１８、１００ｍｍ×４．６ｍｍ）を装着したＧｙｎｋｏｔｅｋ ＵＶＤ １７０ｓ ＵＶ−ｖｉｓ.検出器を装備した勾配ポンプで構成されたＧｙｎｋｏｔｅｋ Ｐ５８０ ＨＰＧを用いて行った。カラム温度は、２５℃に設定した。ＭｉｌｌｉＱ水中のＭｅＣＮ／０．１トリフルオロ酢酸を用い、１０％から１００％ＭｅＣＮまで５分で行われる直線的勾配を適用した。流速：３ｍＬ／分。 キラル純度分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＰＤＡ検出器を備えた超臨界液体クロマトグラフィー Ｂｅｒｇｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｘシステム上で実施した。カラム温度は、５０℃に設定した。ＥｔＯＨとＣＯ2混合物の定組成条件で、流速２．０ｍＬ／分を適用した。ＰＤＡは、１９０〜６００ｎｍをスキャンし、２２０ｎｍを純度測定用に抽出した。 キラルＨＰＬＣ分析は、もう一つの方法として、Ｇｉｌｓｏｎキラルシステム上で、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ; ４．６×２５０ｍｍ; ５μｍ、移動相：１００％ ＥｔＯＨ、流速：０．８ ｍＬ／分で行った。施光度は、ＰＤＲ−Ｃｈｉｒａｌレーザー偏光計を用いて測定した。マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射を発生するシングルモードマイクロ波空洞内で行った。 薄層クロマトグラフィー（薄層クロマトグラフィー）はＭｅｒｃｋ ＴＬＣ−ｐｌａｔｅｓ (Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ254）上で行い、スポットはＵＶ視覚化した。 フラッシュ・クロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）順相フラッシュカラムを使用するか、又はＭｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ (０．０４０〜０．０６３ｍｍ)を使用して、Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）上で行った。フラッシュ・クロマトグラフィーに使用した代表的な溶媒は、クロロホルム／メタノール、ジクロロメタン／メタノール、ヘプタン／酢酸エチル、クロロホルム／メタノール／アンモニア（水）及びジクロロメタン／メタノール／ＮＨ3（水）の混合物であった。 分取クロマトグラフィーは、ダイオードアレイ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＨＰＬ上で実施した。カラム：ＸＴｅｒｒａ 質量分析 Ｃ８、１９×３００ｍｍ、１０μｍ。ＭｅＣＮ／（９５:５、０．１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ：ＭｅＣＮ）による狭勾配を、２０ｍＬ／分の流速で使用した。 精製はまた、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）カラム（Ｃ１８、５μｍ、１００ｍｍ×１９ｍｍ）を装備したＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ−１０ａ ＵＶ―ｖｉｓ.検出器を備えたセミ分取用Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８ａ ＨＰＬＣ上で達成した。ＭｅＣＮ／ＭｉｌｌｉＱ水中０．１％トリフルオロ酢酸による狭勾配を、１０ｍＬ／分の流速で使用した。 或いは、精製は、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）を装備しＧｉｌｓｏｎ １５６ＵＶ検出器を備えた分取型Ｇｉｌｓｏｎ ２８１（ＧｉｌｓＯｎ Ｐｕｍｐ ３２２）ＨＰＬＣ上で達成した。ＭｅＣＮ／水中の０．１％ギ酸による狭勾配を、１５ｍＬ／分の流速で使用した。 キラル分取クロマトグラフィーは、Ｋｎａｕｅｒ Ｋ−２５０１ＵＶ検出器を備えた超臨界液体クロマトグラフィー Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍシステム上で実施した。カラム温度は、３５℃に設定した。ＥｔＯＨとＣＯ2混合物の定組成条件で、流速５０．０ｍＬ／分を適用した。ＵＶ検出器は、２２０ｎｍでスキャンした。ＵＶシグナルで捕集画分を決定した。 化合物名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）社、Ｔｏｒｏｎｔｏ ＯＮ, Ｃａｎａｄａ、ｗｗｗ.ａｃｄｌａｂｓ.ｃｏｍからのソフトウェアＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン１０．０６、又はＯｐｅｎＥｙｅからのＬｅｘｉｃｈｅｍ、バージョン１．４、ソフトウェアを使用して命名した。略語：Ａｂｓ 吸収ａｑ 水ＣＡＳ ケミカルアブストラクトサービスＣＤＩ １，１'−カルボニルジイミダゾールＤＣＭ ジクロロメタンＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンＤＭＦ ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ ジメチルスルホキシドＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドＥＳ エレクトロスプレーＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化ｅｑ 同等物ＧＣ ガスクロマトグラフィーｈ 時間ＨＣｌ 塩酸、塩酸塩ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィーＩＰＣ 工程管理Ｍ モル（リットル当たりのモル数）ｍｉｎ 分ＭＳ 質量分析ＮＭＲ 核磁気共鳴ｐｒｅｐ. 分取ｒｔ 室温Ｒｔ 保持時間ＳＦＣ 超臨界液体クロマトグラフィーＴｊ ジャケット温度Ｔｉ 内部温度ＴＥＡ トリエチルアミンＴＬＣ 薄層クロマトグラフィーＴＨＦ テトラヒドロフランＴＬＣ 薄層クロマトグラフィーＵＶ 紫外線ＶＣＤ 振動円二色性出発物質実施例１第三級ブチル１−（メトキシ(メチル)アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート方法１ ２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（ケミカルアブストラクトサービス１０２１８５−３５−３、５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（ケミカルアブストラクトサービス２５９５２−５３−８、４９７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間室温で撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（ケミカルアブストラクトサービス６６３８−７９−５、２５３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２９ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を撹拌しながら室温で週末にかけて放置した。混合物は、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過する前に、水で洗浄した。溶媒を減圧除去し、第三級ブチル１−（メトキシ(メチル)アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメートを得た（４６６ｍｇ、７９％）。 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ｐｐｍ ０．９８（ｓ，９Ｈ） １．４３（ｓ，９Ｈ） ２．１９−２．２８（ｍ，１Ｈ） ３．２１（ｓ，３Ｈ） ３．７８（ｓ，３Ｈ） ４．６６（ｄ，１Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ（ｕｎｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ） ｍ／ｚ １３０，Ｒｔ：５．８２ ｍｉｎ。方法２ 清浄したそして乾燥した１０Ｌの反応器に、ジャケット温度が２５℃で、Ｎ−ｂｏｃ−第三級ブチルグリシン（N-Boc-tert-Leucine，ケミカルアブストラクトサービス１０２１８５−３５−３）（１８８ｇ；０．７７ｍｏｌ；１．００ｅｑ）及びジクロロメタン（６．２５Ｌ；３５ｖｏｌ）を入れ、細かいスラリー状にした。１，１’−カルボニルイミダゾール（２０８．７ｇ；１．３ｅｑ）を、ガス排出のもと約１分後に１部を撹拌しながら添加し、清澄な淡緑色溶液にした。反応は、ガスクロマトグラフィーでモニターし、ジャケット温度２５℃の室温で１時間後、第２部の１，１’−カルボニルイミダゾール（３２．１ｇ；０．２ｅｑ）を添加し、反応混合物を１晩放置した。清澄な反応混合物に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１５３．７ｇ；２．０ｅｑ）、続いてトリエチルアミン（２１５ｍＬ；２．０ｅｑ）を添加した。ジャケット温度を５０℃に設定し、反応の変化はガスクロマトグラフィー分析でフォローした。第２部のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２６．９ｇ；０．３５ｅｑ）及びトリエチルアミン（３７ｍＬ；０．３５ｅｑ）を混合物に添加し、反応はジャケット温度５０℃（内部温度４１℃）で４８時間継続し、９８．７％の変換を生じさせた。反応混合物（大よそｐＨ８）を冷却し、ジャケット温度２０℃で、水（２．８２Ｌ；１５ｖｏｌ）を反応器に加え、生じた混合物を１０分間撹拌した。有機層を回収し、水（２×２．８２Ｌ；２×１５ｖｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（２×２．３Ｌ；２×１２ｖｏｌ）、最後に水（２×１．８８Ｌ；２×１０ｖｏｌ）で２回ずつ洗浄した。有機層を４０℃で減圧濃縮して黄色の残留油状物を得、そしてそれをトルエン（２５０ｍＬ）と共蒸発させて２９５ｇの油状生成物にして一晩放置した。結晶質の混合物が出現した。混合物は、ろ過し（Ｐ３焼結ディスク：直径１００ｍｍ）、トルエン（７５ｍＬ）で洗浄そして乾燥し、白色結晶性物質１３８ｇを得た。２番目の収穫（１５８ｇ）を得て、熱ｎ−ヘプタン（２５０ｍＬ）に溶解し、外部の氷水浴で冷却して淡色の物質５６ｇを得た。分析の結果、それぞれ、１番目の収穫は９６．８重量％、２番目の収穫は７２重量％であった。ＮＭＲアッセイに基づく総収率（１９４ｇ）は８２％であった。実施例２ａ第三級ブチル１−（４−クロロフェニル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート 第三級ブチル１−（メトキシ(メチル)アミノ）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（実施例１、４６６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。次に（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミド（ケミカルアブストラクトサービス８７３−７７−８、１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、６．７９ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を、室温で滴加した。室温で一晩撹拌した後、反応をＮＨ4Ｃｌで停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去した後、生成物をシリカゲルカラム上で、１０〜２０％のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、第三級ブチル１−（４−クロロフェニル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（１３７ｍｇ、２５％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ｐｐｍ ０．９３（ｓ，９Ｈ） １．４４（ｓ，９Ｈ） ５．１２（ｄ，１Ｈ） ５．４０（ｄ，１Ｈ） ７．４６（ｄ，２Ｈ） ７．９５（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２５．８［Ｍ＋Ｈ］+。実施例２ｂ第三級ブチル１−（４−シアノフェニル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート 乾燥した清浄な１０Ｌ低温反応器に、４−ブロモベンゾニトリル（３２１ｇ；１．７４ｍｏｌ；２．５ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（９９５ｍＬ；５．０ｖｏｌ）を加えた。撹拌した混合物は、窒素雰囲気のもとで不活性化し、冷却した（ジャケット温度−２０℃）。冷却した混合物に、内部温度−１３℃でターボグリニヤール試薬（ｉＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌの１４重量％テトラヒドロフラン溶液に相当する、Chemetall社のTurbo Grignard Reagent；１．８１Ｌ；２．５ｅｑ）を窒素雰囲気下で加え、１時間１４分間約−１０℃より下の温度に維持した。反応中間物は、約０℃に３時間放置し、＞９７％の変換が得られた（分析サンプルは、１５重量％のＮＨ4Ｃｌ水で停止させた）。混合物は、ジャケット温度−２０℃に冷却し、第三級ブチル１−（メトキシ(メチル)アミノ）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（１９１ｇ；０．７０ｍｏｌ；１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液（４９６ｍＬ；２．６ｖｏｌ）を、２８分間で、約−１０℃から−６℃で反応器に加えた（発熱反応）。容器はテトラヒドロフラン（２２１ｍＬ；１．３Ｌ）ですすぎ、反応混合物を２０℃に温め、１晩放置し、約９０％の変換（高速液体クロマトグラフィー）を得た。混合物は０℃（ジャケット温度−１０）に冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム（ロッシェル塩）（１５３ｇ；１．０５ｅｑ）の水溶液（１０ｖｏｌ）を、温度を０℃から１０℃に保ちながら３０分間で滴加し、オレンジ色のスラリーを得た。ジャケット温度を４０℃に設定し、撹拌を内部温度３０℃で止め、相を分離させた。赤色の有機層を回収し、黄色のスラリー様水相は、ジャケット温度３０℃で、ｉＰｒＯＡｃで２回（２×１．９１Ｌ；２×１０ｖｏｌ）抽出した。有機層を併せ（７．５Ｌ）、ジャケット温度３０℃で、かん水混合物で３回（３＋３ｖｏｌ；５＋５ｖｏｌ；３＋３ｖｏｌ）洗浄した。洗浄後の有機層をジャケット温度６０℃で約１．５Ｌのボリュームに減圧濃縮し、２Ｌに希釈した（ｉＰｒＯＡｃ）。生成物溶液は、さらに精製すること無しに次の工程（実施例３、方法２）に進めた。実施例３４−（２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）ベンゾニトリル塩酸塩方法１ 第三級ブチル１−（４−クロロフェニル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（実施例２ａ、２．３０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）2（０．８７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ2（ｇ）の下でジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．８６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で一晩加熱した。混合物は室温に冷却し、水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発させた。生成物は、シリカカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１０）で精製し、第三級ブチル１−（４−シアノフェニル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（９６１ｍｇ、４３％）を得た。第三級ブチル１−（４−シアノフェニル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（９６１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を０℃で１．２５ＭＨＣｌのＭｅＯＨ溶液に溶解しそして混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を真空乾燥して４−（２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル）−ベンゾニトリル塩酸塩（１１０ｍｇ、９３％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ １．０２（ｓ，９Ｈ） ５．０５（ｓ，１Ｈ） ７．９６（ｄ，２Ｈ） ８．２０（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１７．１［Ｍ＋Ｈ］+。方法２ 清浄にして乾燥した１０Ｌの反応器に、ジャケット温度６５℃で、２−プロパノール（５７３ｍＬ）及びＨＣｌの２−プロパノール溶液（５Ｍ；６９６ｍＬ；５ｅｑ）を投入した。混合物に、内部温度５３）℃で、前段（上記の実施例２ｂ）で得た第三級ブチル１−（４−シアノフェニル−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート溶液を一部（約１５０ｍＬ）ずつ９分間で添加した（約６００ｍＬの添加の後、生成物が沈殿し始めた）。スラリーを１時間撹拌し、分析の結果、完全な変換が得られた（ガスクロマトグラフィー）。細かい結晶性スラリーを冷却（ジャケット温度０℃）し、一晩放置した。 生成物は、減圧してガラスフィルター（２つのフィルター；Ｐ３焼結ディスク；直径１３０ｍｍ）上で分離した（約３時間の緩速ろ過）。生成物は、それぞれのフィルター上で、冷（０℃）２−プロパノール（４９６ｍＬ；２．６ｖｏｌ）とｉＰｒＯＡｃ（６５０ｍＬ；３．４ｖｏｌ）の混合物及びＭｅＴＨＦ（２×４２５ｍＬ；２×３ｖｏｌ）で変位洗浄した。生成物は、４０℃で１週間にわたって減圧乾燥し、白い細かい結晶性塩酸塩１３５ｇを得た。分析の結果、９９．５面積％（２５４ｎｍ）の高速液体クロマトグラフィー純度、及び９４重量％のＮＭＲアッセイを得た。ＮＭＲアッセイに基づいた２段にわたる収率は７２％であった。実施例４１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン 清浄にして乾燥した１／２Ｌの丸底フラスコに、２−クロロ−６−メチルピリジン（８０ｇ；６２０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）及びピペラジン（４００ｇ；７．４０ｅｑ）を加えた。混合物は、外部のオイル浴を使用して加熱し（ジャケット温度１５４℃）、磁気的に撹拌した。応時間約６時間後、反応は完了したと考えられ（ガスクロマトグラフィー分析）、室温に冷却した。冷混合物に、トルエン（４７５ｍＬ；６ｖｏｌ）及び水（６３３ｍＬ；８ｖｏｌ）を添加し、清澄な２相にした。水相を回収し、トルエン（１５０ｍＬ）で抽出した。トルエン層を併せ、ブライン（１７．５重量％；１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮して油状残留物を得た（推定量：遊離塩基８８ｇ）。室温の１Ｌの反応器に、ＭｅＴＨＦ（７９０ｍＬ；１０ｖｏｌ）に溶解した遊離塩基の溶液を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ；３９６ｍＬ；５ｅｑ）に添加した。黄色の水相を回収し、外部の氷水浴で冷却し、ＮａＯＨ（５Ｍ；９５ｍＬ）でｐＨ＞１１に塩基性化した。塩基性の水相は、ＭｅＴＨＦ（７９２ｍＬ；１０ｖｏｌ）で抽出し、水相を回収し、そして有機層は減圧濃縮及び共沸蒸留によって乾燥した。乾燥した生成物含有ＭｅＴＨＦ層（４７０ｍＬ；５ｖｏｌ）を外部の氷水浴で冷却し、不透明な溶液を得た。その溶液に、２−プロパノールに溶解したＨＣｌ（３１０ｍＬ,３．０ｅｑ）をゆっくり加え、オフホワイトの生成物を析出させた。得られたスラリーを１時間冷却し、生成物をガラスフィルター（Ｐ３焼結ディスク、直径１００ｍｍ）で分離し、氷冷したＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物は４０℃で減圧乾燥し、ジヒドロクロリド塩として１０１ｇ（６５％）を得た。純度は、ガスクロマトグラフィーで測定し９６．７面積％、ＮＭＲアッセイでは、７１．５重量％（塩基）であった。収率は、ＮＭＲアッセイに基づいて７５％であった。最終化合物実施例５Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド方法１ ４−（２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル）ベンゾニトリル塩酸塩（実施例３、５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物は、１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン（ケミカルアブストラクトサービス５５７４５−８９−６、２０５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加する前に、室温で９０分間撹拌した。混合物は１時間撹拌し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。生成物はメタノールに溶解し、濾過し、そして分取用高速液体クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドを取得した（３６．３ｍｇ、３７％）。 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ｐｐｍ ０．９４（ｓ，９Ｈ） ２．４０（ｓ，３Ｈ） ３．４８−３．６８（ｍ，８Ｈ） ５．２５−５．３１（ｍ，１Ｈ） ５．３３−５．３９（ｍ，１Ｈ） ６．４３（ｄ，１Ｈ） ６．５３（ｄ，１Ｈ） ７．４０（ｄｄ，１Ｈ） ７．７８（ｍ，２Ｈ） ８．１４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１８．３［Ｍ−Ｈ］-。方法２ ビス（トリクロロメチル）カルボネート（６０．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、４−（２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）ベンゾニトリル塩酸塩（実施例３、１２９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温で、一部ずつ１分以内で添加した。２０分間撹拌した後、１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン（ケミカルアブストラクトサービス５５７４５−８９−６、９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴加し、反応物を９０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈する前に、揮発物を除去し、濾過しそして分取用高速液体クロマトグラフィーで精製した。画分をプールし、凍結乾燥して、Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボキサミド（７６ｍｇ、３６％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ０．９９（ｓ，９Ｈ） ２．３６（ｓ，３Ｈ） ３．５３（ｍ，８Ｈ） ５．３０（ｍ，１Ｈ） ６．３４（ｍ，１Ｈ） ６．５７（ｔ，３Ｈ） ７．４４（ｄｄ，１Ｈ） ７．８８（ｍ，２Ｈ） ８．１７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。方法３ 清浄にして乾燥した１０Ｌの反応器に、ジャケット温度２２℃で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５３．７ｇ；０．７４ｍｏｌ；１．５ｅｑ）続いてジメチルホルムアミド（１Ｌ；８．０ｖｏｌ）を加え、清澄な淡黄色の溶液を得た。上記の溶液に、ジャケット温度２２℃で、予め作成した４−（２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）ベンゾニトリル・ＨＣｌ（実施例３の方法２で製造；１３５ｇ；０．５０ｍｏｌ；１．０ｅｑ）、ジメチルホルムアミド（１Ｌ；８．０ｖｏｌ）及びトリエチルアミン（１２７ｇ；１．２６ｍｏｌ）の懸濁液／溶液の１０分轄を、３０分間にわたって添加した。温度を２５℃に上げ、生じた混合物を３０分間撹拌した。出発物質をイミダゾール尿素中間体に完全に変換させるために、工程管理（ガスクロマトグラフィー）を行った。ジャケット温度を５℃に設定し、トリエチルアミン（２４７．５ｇ；５ｅｑ）を、＜１０℃で、反応混合物に添加した。混合物に、内部温度を＜３０℃に維持しながら、１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン・２ＨＣｌ（実施例４；１８４ｇ；１．５０ｅｑ）を一部ずつ３３分間で添加した。反応混合物は、ジャケット温度２５℃でさらに３０分間撹拌して工程管理を行い、９９．５％（高速液体クロマトグラフィー）の変換を得た。混合物を冷却（ジャケット温度５℃）し、一晩放置した。混合物に、５℃で、ＮＨ4Ｃｌ（２８５ｇ；１０ｅｑ）の水溶液（２．０Ｌ；１５ｖｏｌ）を分割して８分間で添加した。ジャケット温度を２５℃に設定し、生成した混合物にトルエン（２．２６Ｌ；１６．７ｖｏｌ）を添加した。有機相を回収し、水相は、一度トルエン（２．２６Ｌ；１６．７ｖｏｌ）で抽出した。有機相を併せ、水（５００ｍＬ；３．７ｖｏｌ）で洗浄し、２×ＨＣｌ（３０重量％；１２７ｍＬ；２ ｅｑ）の水溶液（２．５Ｌ；１８．５ｖｏｌ）で２回抽出した。酸性水相は、トルエン（１．１Ｌ；８．１ｖｏｌ）で洗浄した。有機層を回収し、水相は反応器に再投入し、ＥｔＯＡｃ（２．３Ｌ；１７ｖｏｌ）を添加した。混合物に、２５℃で、予め作成したＮａＨＣＯ3（２４９ｇ；５．９ｅｑ）の水溶液（ｐＨ８）を撹拌のもとに添加した。塩基性の水相を回収し、ＥｔＯＡｃ（２．２Ｌ；１６ｖｏｌ）で洗浄し、有機相を併せてブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、そして溶液をジャケット温度１５℃で一晩放置した。有機層（４Ｌ）を、４０℃で大よそ半量に減圧濃縮し、ＳｉＯ2（約２５０ｇ）と混合しそして溶媒を除去して、シリカ粉末のカラムヘッドを得た。シリカカラムヘッドは、予めＥｔＯＡｃで充填されたシリカカラム（１２０ｍｍ×４００ｍｍ；約４ｋｇのＳｉＯ2、４０〜６０メッシュ）の上に載せた。フラッシュ・クロマトグラフィー法は約２０ＬのＥｔＯＡｃを溶離剤として使用し、進行は薄層クロマトグラフィーでモニターした。薄層クロマトグラフィー分析後の画分（約２５０ｍＬ）をプールし、４０℃で減圧濃縮した。得られた生成物を、４０℃で減圧して乾燥し、１９１．５ｇの純白な物質を得た。分析から、９９．７面積％（２５４ｎｍ）の高速液体クロマトグラフィー純度及び９８．５重量％のアッセイ純度を得た。残留溶媒ＥｔＯＡｃは０．１重量％であった。この物質（１８０ｇ）は、目的のエナンチオマー、Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの製造に使用した。ＮＭＲアッセイに基づく収率は９０％であった（計算値）。実施例６（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド方法１ 実施例５からのラセミ体１９ｍｇを、キラルクロマトグラフィーによって分離し、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（５．６ｍｇ、３０％）を得た。 キラル純度１００％、次のシステム上での保持時間４．４２分：ＳＦＣ Ｂｅｒｇｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｘ、カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ―Ｈ；４．６×２５０ｍｍ；５μｍ、 移動相：２０％ＥｔＯＨ；８０％ＣＯ2、流量：２ｍＬ／分。 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ｐｐｍ ０．９３（ｓ，９Ｈ） ２．２９（ｓ，３Ｈ） ３．４３（ｍ，８Ｈ） ５．１１（ｄ，１Ｈ） ６．５２（ｄ，１Ｈ） ６．５９（ｍ，２Ｈ） ７．４２（ｄｄ，１Ｈ） ７．９８（ｄ，２Ｈ） ８．１４（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２０．３［Ｍ＋Ｈ］+。方法２ 高圧分取クロマトグラフィーシステムを用いて実施例６を製造するために、キラル分取クロマトグラフィーを用いた。 ラセミ体はエタノールに溶解した（２５ｇ／Ｌ供給液）。固定相はＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（２０ミクロン）であり、移動相はイソヘキサン／エタノールの９０：１０であった。分離は２５℃の温度で行い、一注入当たり３０ｍLの仕込み（０．７５ｇ）をカラムに負荷した。注入は、１２０ｍＬ／分の流速での分離の効率を高めるため、１５分毎に積み重ねた。 ３２０ｎｍのＵＶ検出波長を用いた。単一画分（１番目の溶出ピーク）を集め、定期的に採取した画分を高速液体クロマトグラフィーで以下の条件を用いて分析した。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ：４．６×２５０ｍｍ：５μｍ、移動相：６０：４０のイソヘキサン／ＩＰＡ、１ｍＬ／分、保持時間約８．３分。最終のキラル純度は１００％。収率は約４５％であった。実施例７（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド 実施例５からのラセミ体１９ｍｇを、キラルクロマトグラフィーによって分離し、（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（４．２ｍｇ、２２％）を得た。 キラル純度９９．８％、次のシステム上での保持時間６．３４分：ＳＦＣ Ｂｅｒｇｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｘ、カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ；４．６×２５０ｍｍ；５μｍ、 移動相：２０％ＥｔＯＨ；８０％ＣＯ2、流量：２ｍＬ／分。 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ− ｄ6） δ ｐｐｍ ０．９４（ｓ，９Ｈ） ２．２９（ｓ，３Ｈ） ３．４２（ｍ，８Ｈ） ５．１２（ｄ，１Ｈ） ６．５２（ｄ，１Ｈ） ６．６０（ｄｄ，２Ｈ） ７．４２（ｄｄ，１Ｈ） ７．９９（ｍ，２Ｈ） ８．１５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２０．３［Ｍ＋Ｈ］+。固体特性（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例６） Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、４５ｋＶ及び４０ｍＡで、高精度長焦点Ｃｕ Ｋα−線、１．５４１８ÅのＸ線波長を使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ＰＲＯ ＭＰＤ θ−θシステムで収集した。１０ｍｍの照射距離を与えるプログラム可能な発散スリット及びプログラム可能な散乱線除去スリットを使用した。０．０２ラジアンのソーラースリットを、入射及び回折ビーム経路に使用した。２０ｍｍの固定マスクを入射ビーム経路に使用し、ニッケルフィルターを２５５のアクティブチャンネルを用いるＰＩＸｃｅｌ-検出器の前に置いた。薄い平板試料は、スパチュラを用いて、シリコンの平らなゼロバックグラウンドプレート上に用意した。プレートをサンプルホルダに搭載し、測定する間、水平位置で回転させた。回折パターンは、連続スキャンモードで２°２θ〜４０°２θの間を収集した。２°２θ及び４０°２θの間をスキャンするための合計時間は、約１０分であった。 （Ｒ）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドのディフラクトグラムを図１に示す。振動円二色性コンピュータスペクトルシミュレーション: 低エネルギー配置を検索するＭｏｎｔｅ Ｃａｒｌｏ分子力学は、Ｓエナンチオマー断片(II)について、Ｍａｅｓｔｒｏグラフィックインタフェース（Schrodinger社）内のＭａｃｒｏＭｏｄｅｌを使用して行った。最も低いエネルギー配座異性体が５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以内の全ての配座異性体はすべて、Ｇａｕｓｓｉａｎ０３の中の密度関数理論（ＤＦＴ）最小化の出発点として使用した。 最適化構造、調和振動周波数／強度、振動円二色性回転力、及びＳＴＰ（ゼロ点エネルギーを含む）でのフリーエネルギーは、それぞれの配座異性体に対して決定した。これらの計算では、６−３１Ｇ*基底関数系と併せてＢ３ＰＷ９１で一般化された密度勾配近似（ＧＧＡ）交換相関密度汎関数を用いた。それぞれの構造に対する振動円二色性スペクトルをシミュレーションし、ローレンツ曲線形（１２ｃｍ-1線幅）にフィットさせ、シミュレーションと実験スペクトルの間が直接比較出来るように、計算スペクトルをボルツマン加重した。実験に基づく振動円二色性: 実験的なスペクトルは、約８ｍｇのサンプルを約０．１５ｍＬのＣＤＣｌ3に溶解して取得した。分析は、ＢｉｏＴｏｏｌ社のＣｈｉｒａｌＩＲ装置を用い、デュアル線源、デュアルＰＥＭ、振動円二色性スキャンプロトコルを使用し、０．１ ｍｍ ＢａＦ2セル内で４ｃｍ-1の分解能で行った。 装置は、３７．０２４ｋＨｚで(／４遅延の（約１３００ｃｍ-1付近を中心にしたスペクトル領域を取得するために最適化した）偏光変調させるためのデュアル光弾性変調器セットを内蔵した。３０(ｓの時定数によるロックイン増幅、ならびに２０ｋＨｚ高域フィルター及び４ｋＨｚローパスフィルタを用いた。振動円二色性結果: 図２は、４つのスペクトルを示す。スペクトル（１）は、実施例６の実験的に収集したスペクトルである。スペクトル（２）は、最初から計算された断片（ＩＩ）のスペクトルの反転を経て得られた（Ｒ）エナンチオマー振動円二色性スペクトルの計算推定である。スペクトル（３）は、実施例７の実験的振動円二色性スペクトルに相当する。スペクトル（４）は、（Ｓ）エナンチオマーである断片（ＩＩ）に対して計算されたスペクトルである。図２におけるスペクトル１及び２は、実施例６を（Ｒ）エナンチオマーとして割り当てる。スペクトル３及び４の類似性比較は、実施例７が（Ｓ）エナンチオマーとして存在していることを示す。生物学的評価生物学的活性を測定するアッセイ アッセイは、全細胞で細胞内Ｃａ2+レベルをモニターすることによってｈＴＲＰＡ１に作用する化合物を検出するように設計した。この目的のために、ＴＲＰＡ１活性をアッセイするための二重添加工程のＦＬＩＰＲ(蛍光画像プレート読み取り装置)を設計した。簡潔に言えば、ＴＲＰＡ１を発現するＨＥＫ２９３細胞を、３８４ウェルのマイクロタイタープレートで培養し、細胞内カルシウムの変化を報告する蛍光プローブ、Ｆｌｕｏ−４、を負荷させる。ＴＲＰＡ１チャンネル活性は、アッセイ緩衝液中でベースライン信号の測定、その後ＥＣ80−濃度のＴＲＰＡ１−アゴニストである亜鉛を適用することによってアッセイする。その後のＴＲＰＡ１チャンネルを通過するカルシウムの流入は、細胞質カルシウムの増加として検出され、それは、入れ替わりにＦｌｕｏ―４ 蛍光の増加として報告される。試験化合物の活性は、亜鉛を添加する５分前に化合物を加えることによって評価する。ＴＲＰＡ１遮断薬（アンタゴニスト）は亜鉛の添加によって誘発されるカルシウム流入を阻害し、従ってＦｌｕｏ―４ 蛍光の増加は起こさない。ＴＲＰＡ１オープナー（アゴニスト）はそれ自身でカルシウム流入を引き起こし、Ｆｌｕｏ―４蛍光の増加は、化合物添加の直後に検出される。 アッセイでは、ＨＥＫ２９３細胞株のＴＲＰＡ１の発現は、誘導可能なプロモータの制御下にある。それ故、誘導された細胞と誘導されない細胞について、亜鉛刺激からの信号を比較することによってＴＲＰＡ１信号の特異性を規定することが可能である。 ＴＲＰＡ１は、痛みを引き起こす多くの刺激剤によって活性化される。ＴＲＰＡ１−依存の問題において、亜鉛はマウスの侵害受容感覚ニューロンを活性化させる必須生体微量元素である。亜鉛は、ＴＲＰＡ１チャネルを通過する亜鉛の流入を必要とし、そして次に特異的細胞内システイン及びヒスチジン残基を経由して活性化する独特のメカニズムを経由してＴＲＰＡ１を活性化する。 ｈＴＲＰＡ１−ＨＥＫ２９３−ＴＲＥｘ細胞は、ポリ−Ｄ−リジン被覆プレートに播種し、細胞培地中でコンフルエントな単層に増殖させた。実験の前に培地を廃棄し、アッセイ緩衝液に溶解したｆｌｕｏ−４ ＮＷ（Molecular Probe社）を、細胞に室温で１時間負荷させた。化合物を細胞プレートに添加し、Ｃａ2+不含のアッセイ緩衝液中で５分間レインキュベートした。次にＣａ2+含有アッセイ緩衝液中２００ｍＭのＺｎ2+を細胞に添加し、生の蛍光カウントを、波長４７０〜４９５ｎｍの励起ＬＥＤバンク及び波長５１５〜５７５ｎｍの放射フィルターを使用して測定した。一般的なアッセイ条件は、次のとおりである：試験化合物：３０μＭ〜０．００１μＭ、又はポジティブコントロール及びネガティブコントロール中ゼロ；アッセイ緩衝液ｐＨ７．４：Ｃａ2+及びＭｇ2+の 含又は不含のＨＢＳＳ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭグルコース、０．４％ＮａＨＣＯ3、アゴニスト：２００μＭ塩化亜鉛。試験する化合物は１００％ジメチルスルホキシドで希釈し、そして実験の前に、アッセイ緩衝液でさらに５０倍に希釈した。 アッセイにおける１００％活性は、試験化合物不在で２００μＭのＺｎ2+によって起こるピークの蛍光レベルと定義した。ＩＣ50は、この反応を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度を表した。 代表的な化合物のアッセイデータは、以下の表に示す。力価はＩＣ50（カルシウム緩衝液における平均信号に比して５０％阻害に要する濃度）として表示され、示された値は少なくとも２つの個別実験の平均である。 式（Ｉ）の化合物Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド又は薬学的に許容可能なその塩、エナンチオマー、若しくはそれらの混合物。 次式：を有する（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、又は薬学的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。 治療における薬剤としての、請求項２に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。 喘息、百日咳、ニコチン中毒、広範痛、限局痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、中枢性疼痛、中枢及び末梢性神経障害性疼痛、中枢及び末梢性神経原性疼痛、中枢及び末梢神経痛、慢性腱炎、腰痛、術後疼痛、末梢神経障害、内臓痛、骨盤痛、異痛症、有痛性感覚麻痺、しゃく熱痛、異常錯感覚、線維筋痛、痛覚過敏、感覚過敏、痛感過敏、虚血性疼痛、坐骨神経痛を含むがこれらに限定されない急性及び慢性疼痛障害などのさまざまな疼痛状態、間質性膀胱炎を含むがこれに限定されない膀胱炎に関連する疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛、関節炎に関連する疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、及びがんに関連する疼痛、を処置するための薬剤の製造における、請求項２に記載の化合物の使用。 疼痛を処置するための薬剤の製造における、請求項２に記載の化合物の使用。 請求項２に記載の化合物及び薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる、医薬組成物。 以下の治療を必要とする対象の、喘息、百日咳、ニコチン中毒、広範痛、限局痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、中枢性疼痛、中枢及び末梢性神経障害性疼痛、中枢及び末梢性神経原性疼痛、中枢及び末梢神経痛、慢性腱炎、腰痛、術後疼痛、末梢神経障害、内臓痛、骨盤痛、異痛症、有痛性感覚麻痺、しゃく熱痛、異常錯感覚、線維筋痛、痛覚過敏、感覚過敏、痛感過敏、虚血性疼痛、坐骨神経痛を含むがこれらに限定されない急性及び慢性疼痛障害などのさまざまな疼痛状態、間質性膀胱炎を含むがこれに限定されない膀胱炎に関連する疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛、関節炎に関連する疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、及びがんに関連する疼痛を処置する方法であって、請求項２に記載の化合物の治療的に有効な量を該対象に投与する工程を含んでなる、上記の方法。 請求項２に記載の化合物の治療的に有効な量を対象に投与する工程を含んでなる、そのような治療を必要とする対象の疼痛を処置する方法。 眼科的処置のため又はＣＳ若しくはＣＲなどの「暴動鎮圧剤」に対するアンタゴニストとして使用するための、請求項２に記載の化合物の使用。 請求項２に記載の化合物の治療的に有効な量を該作用に苦しむ対象に投与することを含んでなる、ＣＳ又はＣＲなどの「暴動鎮圧剤」の作用を打ち消す方法。 式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、エナンチオマー、又はそれらの混合物；該化合物、エナンチオマー又は混合物を含む医薬組成物；該化合物、エナンチオマー又は混合物の製造方法；該化合物、エナンチオマー又は混合物の使用；及び疼痛及び他の状態の処置のための同上を含有する薬剤；及同上を用いた疼痛及び他の状態を処置する方法。 【化１】