生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_ＤＰＰ−４阻害剤の増強剤 |
| 出願番号： | 2013251496 |
| 年次： | 2015 |
| IPC分類： | A61K 31/198,A61K 45/00,A61P 3/10,A61P 43/00 |
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古賀 弘 JP 2015098464 公開特許公報(A) 20150528 2013251496 20131118 ＤＰＰ−４阻害剤の増強剤 有限会社ジェイエヌピー研究所 502438411 古賀 弘 A61K 31/198 20060101AFI20150501BHJP A61K 45/00 20060101ALI20150501BHJP A61P 3/10 20060101ALI20150501BHJP A61P 43/00 20060101ALI20150501BHJP JPA61K31/198A61K45/00A61P3/10A61P43/00 121 3 書面 5 4C084 4C206 4C084AA19 4C084MA02 4C084NA05 4C084ZC35 4C084ZC75 4C206AA01 4C206AA02 4C206FA53 4C206MA02 4C206MA04 4C206NA05 4C206ZC35 4C206ZC75 本発明は、血糖低下剤ＤＰＰ−４阻害剤の作用を増強する化合物の使用法、およびＤＰＰ−４阻害剤とその化合物を含有する医薬組成物に関する。 ＤＰＰ−４（ジペプチジルペプチダーゼ４）阻害剤は、インクレチン経路の増強作用を主な作用機序とした、２型糖尿病に対する薬剤であり、現在、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン、オキサグリプチンなどが臨床に供されている。 インクレチンは、食事摂取に反応して消化管の上皮細胞から分泌されるぺプチドホルモンであり、血糖値に依存してインスリン分泌を増強させ、肝臓や末梢の筋肉、脂肪組織への糖の取り込みを促進させる。代表的なインクレチンホルモンとしてＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）およびＧＩＰ（Ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）が知られており、これらのホルモンは血糖値に依存してインスリンの生合成および分泌を促進することが知られている。糖尿病患者を対象とした臨床試験で、ＧＬＰ−１を静脈内持続投与した結果、インスリンの分泌量が増加し、血漿中グルコース濃度、並びに血糖コントロールの指標であるＨｂＡ１ｃが低下することが明らかになった。しかしながら、ＧＬＰ−１およびＧＩＰはともにＤＰＰ−４により迅速に代謝され不活化される。このＤＰＰ−４を阻害することによりインクレチンホルモンであるＧＬＰ−１およびＧＩＰの不活化を阻害し、その生物活性を持続させるために開発されたのがＤＰＰ−４阻害剤である。 一方、ＧＬＰ−１と同様にＧＬＰ−１受容体に結合し、ＧＬＰ−１様作用を示すＧＬＰ−１受容体作動薬が開発されている。現在、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチドなどが臨床使用されている。これらの薬剤はＧＬＰ−１と異なりＤＰＰ−４によって分解されにくい構造となっているために、投与した場合に作用が強力で持続する。 このように、ＤＰＰ−４阻害剤とＧＬＰ−１受容体作動薬はその作用は同様にＧＬＰ−１受容体を介して示されるが、ＤＰＰ−４阻害剤が食事摂取に反応して分泌されるＧＬＰ−１の分解を抑えてＧＬＰ−１の体内濃度を高めて間接的に作用を示すのに対し、ＧＬＰ−１受容体作動薬はそのものがＧＬＰ−１受容体に作用して直接的に作用するものである。そのために両者の作用に大きな違いが現れる可能性がある。実際、ＤＰＰ−４阻害剤とＧＬＰ−１受容体作動薬は臨床試験において抗糖尿病作用を含むＧＬＰ−１作用に違いが見られることが明らかにされている。すなわち、ＤＰＰ−４阻害薬であるシタグリプチンとＧＬＰ−１受容体作動薬であるリラグルチドとを２型糖尿病患者を対象に５２週間にわたって効果や副作用を比較検討したところ、リラグルチドを投与された患者ではＨｂＡ１ｃが１．５１％低下したのに対し、シタグリプチンでは０．８８％の低下であった（この差は統計的に有意であった）。体重への影響は、リラグルチド投与患者では３．６８ｋｇ減少したのに対し、シタグリプチンでは１．１６ｋｇの減少にとどまった（この差は統計的に有意であった）。両薬の副作用はほぼ同等であった。この作用の強さの差は他の薬剤でも同様であった。すなわち、ＧＬＰ−１受容体作動薬では一般的にＨｂＡ１ｃの低下率が１％以上であるのに対し、ＤＰＰ−４阻害薬では１％未満であった。また、体重に関しても、ＧＬＰ−１受容体作動薬では明らかに体重減少が見られたが、ＤＰＰ−４阻害薬では体重減少効果はほとんど見られないかわずかといわれている。 ではＧＬＰ−１受容体作動薬とＤＰＰ−４阻害薬の作用の差はどこに原因があるのであろうか。ＧＬＰ−１受容体作動薬は化合物そのものがＧＬＰ−１受容体に結合しＧＬＰ−１作用を示すのに対し（理論的には１００％以上のＧＬＰ−１作用を示すことができる）、ＤＰＰ−４阻害薬では体内で分泌されるＧＬＰ−１の分解を抑えて間接的にＧＬＰ−１作用を示すために、その強さは体内で分泌されるＧＬＰ−１の量に大きく依存すると考えられる。実際、ＤＰＰ−４のノックアウトマウスのデータより、ＤＰＰ−４を１００％阻害しても血中の活性ＧＬＰ−１濃度の上昇は２倍程度が限度である。また、臨床的にも例えばシタグリプチンによってＤＰＰ−４がほぼ完全に阻害されている状況での活性ＧＬＰ−１の濃度上昇は約２倍であった。 Ｈｏｌｓｔ Ｊ Ｊ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，８７，１４０９−１４３９，２００７．Ｐｒａｔｌｅｙ Ｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．，６５，３９７−４０７，２０１１．Ｍａｒｇｕｅｔ Ｄ，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，９７，６８７４−６８７９，２０００．Ｈｅｒｍａｎ Ｇ Ａ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，９１，４６１２−４６１９，２００６． 本発明で解決しようとする課題は、ＤＰＰ−４阻害剤の弱い抗糖尿病作用（血糖低下作用）を増強する成分を見出し、これをＤＰＰ−４阻害剤の増強剤として糖尿病の治療用に提供することである。具体的には、安全性の極めて高い成分の併用によって、ＤＰＰ−４阻害剤の弱い抗糖尿病作用（血糖低下作用）が増強される、安全性の高い優れた医薬組成物を提供することが本発明の課題である。 本発明者は、かかる成分を探索すべく長年にわたって鋭意研究を行ってきた。その結果、ＤＰＰ−４阻害剤にＬ−アルギニンを併用することにより、ＤＰＰ−４阻害剤単独よりさらに強い抗糖尿病作用（血糖低下作用）を示す（すなわちＤＰＰ−４阻害剤の抗糖尿病作用（血糖低下作用）の増強作用）ことを見出した。このＬ−アルギニンによるＤＰＰ−４阻害剤の抗糖尿病作用（血糖低下作用）の増強作用は本発明者によって初めて見出されたものである。 ＤＰＰ−４阻害剤の血糖低下作用を、Ｌ−アルギニンが増強するメカニズムとして種々考えられるが、その一つとして、食物成分の一部（アミノ酸を含む）がＧＬＰ−１の分泌を促進することが知られているので、恐らくＬ−アルギニンによって分泌促進されたＧＬＰ−１の分解をＤＰＰ−４阻害剤が阻害することでＧＬＰ−１の働きが増強され、ＤＰＰ−４阻害剤の抗糖尿病作用（血糖低下作用）が増強されたものと考えられる。 すなわち、本発明は以下の通りである。（１）ＤＰＰ−４阻害剤の抗糖尿病作用を増強するためのＬ−アルギニンまたはその塩、およびその使用法。（２）ＤＰＰ−４阻害剤とＬ−アルギニンまたはその塩とを含有する医薬組成物。（３）糖尿病の治療用である上記（２）に記載の医薬組成物。（４）ＤＰＰ−４阻害剤が、例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン、オキサグリプチンなどから選ばれる上記（１）〜（３）に記載の医薬組成物。 本発明により、ＤＰＰ−４阻害剤の弱い抗糖尿病作用（血糖低下作用）を増強し、より強い抗糖尿病作用（血糖低下作用）と高い安全性を兼ね備えた医薬組成物を提供することができる。 本発明におけるＤＰＰ−４阻害剤は、ＤＰＰ−４を阻害する薬剤であれば特に限定されないが、例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン、オキサグリプチンなどがあげられる。 本発明における、上記のＤＰＰ−４阻害剤は国内にて販売されており、容易に入手できる。なお、各薬剤の用法用量は各薬剤の添付文書に記載されているためにここでは省くが、本発明における各薬剤の用法用量はこれに準拠する。 本発明で使用されるＬ−アルギニンは、動物あるいは植物由来の天然タンパク質の加水分解から得られたもの、発酵法あるいは化学合成法によって得られたものいずれでも良い。アルギニンは光学異性体として、Ｄ体とＬ体が存在するが、本発明に使用するには、生体タンパク成分であるＬ体（Ｌ−アルギニン）を用いるのが望ましい。Ｌ−アルギニンはそのままあるいは種々の塩の形で用いても良い。Ｌ−アルギニンの塩としては、Ｌ−アルギニンが塩基性を示すために主に酸との塩が用いられる。酸としては、無機酸、有機酸いずれでも良い。無機酸の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸などがあげられる。有機酸の例としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などがあげられる。 本発明のＬ−アルギニンまたはＬ−アルギニン塩の医薬組成物としての投与量は、本発明の病気の状態、病人の体重、年齢、体質、体調等によって調整されるべきであるが、一般に１日あたり、Ｌ−アルギニンに換算して、０．００１ｇ〜３０ｇ、好ましくは０．０１ｇ〜２０ｇの範囲で適宜選択することができる。これを病気の状態や医薬組成物の形態によって１日１ないし数回にわけて投与することができる。 本発明の医薬組成物には、本発明の効果が阻害されない限り、添加物として、賦形剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、防腐剤、着色剤、安定剤、ｐＨ調節剤、溶解補助剤、清涼剤、香料、などを配合することができる。 本発明の医薬組成物の剤形は、固形剤が望ましく、その具体的な剤形としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等があげられる。 本発明の医薬組成物の製剤は、当該分野で公知の方法で製造することができる。 本発明の医薬組成物は、糖尿病または糖尿病に起因する疾患（糖尿病合併症）の治療に有効である。さらに、本発明の医薬組成物は、優れた血糖低下作用を示し、有効性と安全性を兼ね備えていることを特徴とする。 本発明の医薬組成物を上記疾患に投与する場合には、経口的に投与することが好ましい。その場合、上記の一日あたりの投与量を１日１回または数回に分けて投与する。 以下、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 Ａは糖尿病を患っていた。血糖低下剤としてＤＰＰ−４阻害剤を処方され、それを摂取していたがその効果は満足のいくものでなかった。そこでＡは、Ｌ−アルギニンを、ＤＰＰ−４阻害剤と共に、１日あたり４ないし１２ｇ摂取したところ、血糖値はより低下し、その効果は満足すべきものであった。副作用はほとんど見られなかった。 本発明の医薬組成物は、高い抗糖尿病作用（血糖低下作用）と安全性を兼ね備えた医薬組成物である。従って、本発明は、糖尿病患者への予防または治療剤として有用である。 ＤＰＰ−４阻害剤の抗糖尿病作用を増強するためのＬ−アルギニンまたはその塩、およびその使用法。 ＤＰＰ−４阻害剤とＬ−アルギニンまたはその塩とを含有する医薬組成物。 糖尿病の治療用としての請求項２に記載の医薬組成物。 【課題】本発明の課題は、ＤＰＰ−４阻害剤の弱い抗糖尿病作用（血糖低下作用）を増強する成分を提供することである。【解決手段】ＤＰＰ−４阻害剤とＬ−アルギニンを含有する医薬組成物。【選択図】なし