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| タイトル： | 公開特許公報(A)_低酸素または虚血に伴う眼疾患用組成物 |
| 出願番号： | 2013116132 |
| 年次： | 2013 |
| IPC分類： | C07D 277/20,C07D 277/46,A61K 31/426,A61P 43/00,A61P 9/10,A61P 27/02,A61P 7/02,A61P 3/00,A61P 9/00 |
特許情報キャッシュ
真島 行彦 黒野 直美 吉川 奈美 JP 2013163701 公開特許公報(A) 20130822 2013116132 20130531 低酸素または虚血に伴う眼疾患用組成物 株式会社アールテック・ウエノ 592060271 高島 一 100080791 土井 京子 100125070 鎌田 光宜 100136629 田村 弥栄子 100121212 山本 健二 100122688 村田 美由紀 100117743 真島 行彦 黒野 直美 吉川 奈美 JP 2007166989 20070625 C07D 277/20 20060101AFI20130726BHJP C07D 277/46 20060101ALI20130726BHJP A61K 31/426 20060101ALI20130726BHJP A61P 43/00 20060101ALI20130726BHJP A61P 9/10 20060101ALI20130726BHJP A61P 27/02 20060101ALI20130726BHJP A61P 7/02 20060101ALI20130726BHJP A61P 3/00 20060101ALI20130726BHJP A61P 9/00 20060101ALI20130726BHJP JPC07D277/46A61K31/426A61P43/00 111A61P9/10A61P27/02A61P7/02A61P3/00A61P9/00 3 2009520615 20080625 ＯＬ 24 4C033 4C086 4C033AD15 4C033AD17 4C033AD20 4C086AA01 4C086AA02 4C086AA03 4C086BC82 4C086MA01 4C086MA04 4C086NA14 4C086ZA33 4C086ZA36 4C086ZA54 4C086ZC20 4C086ZC21 本発明は、低酸素または虚血に伴う眼疾患用組成物および血管新生抑制剤に関する。 血管接着タンパク質−１（ｖａｓｃｕｌａｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ−１）（以下、ＶＡＰ−１と略記する）は、ヒト血漿中に豊富に存在するアミンオキシダーゼ（セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ、ＳＳＡＯ）であり、炎症部位の血管内皮および血管平滑筋中で、その発現が顕著な増加を示す。ＶＡＰ−１の生理的な役割は最近まで解明されていないが、ＶＡＰ−１遺伝子が１９９８年にクローン化され、また、ＶＡＰ−１は、炎症性サイトカインの発現の制御下で、接着分子としてリンパ球及びＮＫ細胞のローリングおよびマイグレーションを制御する膜タンパク質であることが報告されている。基質となるアミンは未知であるが、生体内の任意の部位で生成したメチルアミンであると考えられる。分子中のアミンオキシダーゼ活性に起因して生じる過酸化水素およびアルデヒドが接着活性の重要な因子であることもまた知られている。 またＶＡＰ−１阻害剤である特定の構造を有するチアゾール誘導体が、黄斑浮腫や血管透過性亢進疾患などのＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療に使用されることが記載されている（特許文献１〜４）。 ＶＡＰ−１阻害剤がＶＡＰ−１関連疾患に有用であることは知られているが、低酸素または虚血に伴う眼疾患に有用であることは知られていない。国際公開第２００４／０６７５２１号パンフレット国際公開第２００４／０８７１３８号パンフレット国際公開第２００６／０１１６３１号パンフレット国際公開第２００６／０２８２６９号パンフレット 本発明は、ＶＡＰ−１阻害剤の新たな用途を提供するものであり、たとえば、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患に有効な組成物および血管新生抑制に有効な組成物を提供することを目的とする。さらには、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患の治療方法、血管新生抑制方法などを提供することを目的とする。 本発明者らは、鋭意検討した結果、ＶＡＰ−１阻害剤が低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患の治療および血管新生抑制に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。 すなわち本発明は以下の通りである。［１］ＶＡＰ−１阻害剤を有効成分として含む、低酸素または虚血に伴う眼疾患用組成物。［２］前記ＶＡＰ−１阻害剤が、以下の式（Ｉ）：［式中、Ｒ１は、アシル；Ｘは、置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基；Ｙは式：Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３{式中、Ｙ１は結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−、または−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−（各式中、ｎは０から６の整数を示す。）；Ｙ２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−；Ｙ３は結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または低級アルキニレンである。ただし、Ｙ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−の場合、Ｙ２は−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＳＯ２−ではなく、Ｙ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−の場合、Ｙ２は−Ｏ−および−ＮＨ−ではなく、Ｙ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−の場合、Ｙ２は−ＣＯ−ではなく、Ｙ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−の場合、Ｙ２は−Ｏ−および−ＳＯ２−ではない（各式中、ｎは上記と同義を示す。）。}；Ｚは、式：（式中、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（式中、Ａは、結合、低級アルキレン、−ＮＲ２ａ−または−ＳＯ２−（式中、Ｒ２ａは水素、低級アルキル、またはアシルを示す)；Ｂは、結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−；Ｄは、結合、低級アルキレン、−ＮＲ２ｂ−または−ＣＨ２ＮＨ−（式中、Ｒ２ｂは水素、低級アルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルを示す）；Ｅは、置換されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、（式中、Ｑは、−Ｓ−または−ＮＨ−；Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルを示す）を示す）である）である）である］で示される化合物もしくはその誘導体、またはそれらの医薬上許容され得る塩である［１］記載の組成物。［３］式（Ｉ）において、Ｚは式（ＩＩ）：（式中、Ｒ２は式：（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレン；Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルを示す）；−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；である）である［２］記載の組成物。［４］式（ＩＩ）において、Ｒ２は式：（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルを示す）；−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；である［３］記載の組成物。［５］式（Ｉ）において、Ｒ２は以下の式（ＩＩＩ）：Ｊ−Ｌ−Ｍ （ＩＩＩ）（式中、Ｊは−ＮＲ２ａ−、−ＮＲ２ａ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎＣＯ−（式中、Ｒ２ａは水素、低級アルキル、またはアシル；ｎは０から６の整数を示す。）；Ｌは−ＮＲ２ｂ−（式中、Ｒ２ｂは水素、低級アルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルを示す。）；Ｍは置換されていてもよいアミノを示す。）である［４］記載の組成物。［６］式（ＩＩＩ）において、Ｊ−Ｌ−Ｍが−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＮＨ２または−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＮＨ２である［５］記載の組成物。［７］式（Ｉ）において、Ｒ１がアルキルカルボニル、およびＸがメチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールから誘導される二価の残基である、［２］〜［６］のいずれかに記載の組成物。［８］前記ＶＡＰ−１阻害剤が、Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドラジノカルボニルメチルフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；もしくはその誘導体；または、それらの医薬上許容可能な塩である［１］記載の組成物。［９］前記ＶＡＰ−１阻害剤が、Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；もしくはその誘導体；または、それらの医薬上許容可能な塩である［１］記載の組成物。［１０］前記眼疾患が虚血性網膜症または虚血性視神経症である［１］〜［９］のいずれかに記載の組成物。［１１］前記眼疾患が未熟児網膜症、増殖型糖尿病網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病（高安病）、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病網膜症、血液粘稠亢進症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症または角膜上皮幹細胞欠乏症である［１］〜［９］のいずれかに記載の組成物。［１２］前記眼疾患が未熟児網膜症である［１１］記載の組成物。［１３］低酸素または虚血に伴う眼疾患の治療のための医薬を製造するためのＶＡＰ−１阻害剤の使用。［１４］低酸素または虚血に伴う眼疾患を治療する方法であって、該方法は、治療の必要な被験体に、該疾患について該被験体を治療するのに十分な量のＶＡＰ−１阻害剤を投与する工程を含む、方法。［１５］［１］〜［１２］のいずれかに記載の組成物、および当該組成物を低酸素または虚血に伴う眼疾患の治療のために使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。［１６］ＶＡＰ−１阻害剤を有効成分として含む、血管新生抑制剤組成物。［１７］前記ＶＡＰ−１阻害剤が、以下の式（Ｉ）：［式中、Ｒ１は、アシル；Ｘは、置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基；Ｙは式：Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３{式中、Ｙ１は結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−、または−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−（各式中、ｎは０から６の整数を示す。）；Ｙ２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−；Ｙ３は結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または低級アルキニレンである。ただし、Ｙ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−の場合、Ｙ２は−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＳＯ２−ではなく、Ｙ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−の場合、Ｙ２は−Ｏ−および−ＮＨ−ではなく、Ｙ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−の場合、Ｙ２は−ＣＯ−ではなく、Ｙ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−の場合、Ｙ２は−Ｏ−および−ＳＯ２−ではない（各式中、ｎは上記と同義を示す。）。}；Ｚは、式：（式中、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（式中、Ａは、結合、低級アルキレン、−ＮＲ２ａ−または−ＳＯ２−（式中、Ｒ２ａは水素、低級アルキル、またはアシルを示す)；Ｂは、結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−；Ｄは、結合、低級アルキレン、−ＮＲ２ｂ−または−ＣＨ２ＮＨ−（式中、Ｒ２ｂは水素、低級アルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルを示す）；Ｅは、置換されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、（式中、Ｑは、−Ｓ−または−ＮＨ−；Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルを示す）を示す）である）である）である］で示される化合物もしくはその誘導体、またはそれらの医薬上許容され得る塩である［１６］記載の組成物。［１８］式（Ｉ）において、Ｚは式（ＩＩ）：（式中、Ｒ２は式：（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレン；Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルを示す）；−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；である）である［１７］記載の組成物。［１９］式（ＩＩ）において、Ｒ２は式：（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルを示す）；−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；である［１８］記載の組成物。［２０］式（Ｉ）において、Ｒ２は以下の式（ＩＩＩ）：Ｊ−Ｌ−Ｍ （ＩＩＩ）（式中、Ｊは−ＮＲ２ａ−、−ＮＲ２ａ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎＣＯ−（式中、Ｒ２ａは水素、低級アルキル、またはアシル；ｎは０から６の整数を示す。）；Ｌは−ＮＲ２ｂ−（式中、Ｒ２ｂは水素、低級アルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルを示す。）；Ｍは置換されていてもよいアミノを示す。）である［１９］記載の組成物。［２１］式（ＩＩＩ）において、Ｊ−Ｌ−Ｍが−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＮＨ２または−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＮＨ２である［２０］記載の組成物。［２２］式（Ｉ）において、Ｒ１がアルキルカルボニル、およびＸがメチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールから誘導される二価の残基である、［１７］〜［２１］のいずれかに記載の組成物。［２３］前記ＶＡＰ−１阻害剤が、Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドラジノカルボニルメチルフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；もしくはその誘導体；または、それらの医薬上許容可能な塩である［１６］記載の組成物。［２４］前記ＶＡＰ−１阻害剤が、Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；もしくはその誘導体；または、それらの医薬上許容可能な塩である［１６］記載の組成物。［２５］血管が眼血管である［１６］〜［２４］のいずれかに記載の組成物。［２６］血管新生を抑制するための医薬を製造するためのＶＡＰ−１阻害剤の使用。［２７］血管新生を抑制するための方法であって、該方法は、治療の必要な被験体に、該被験体の血管新生を抑制するのに十分な量のＶＡＰ−１阻害剤を投与する工程を含む、方法。［２８］［１６］〜［２５］のいずれかに記載の組成物、および当該組成物を血管新生を抑制する必要のある疾患の治療のために使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。［２９］以下の式（Ｉ）：［式中、Ｒ１は、アシル；Ｘは、置換されていてもよいチアゾール；Ｙは、低級アルキレン；Ｚは、式：（式中、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（式中、Ａは、低級アルキレン；Ｂは、−ＣＯ−；Ｄは、−ＮＲ２ｂ−（式中、Ｒ２ｂは水素、低級アルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルを示す）；Ｅは、置換されていてもよいアミノである）である）である］で示される化合物もしくはその誘導体、またはそれらの医薬上許容され得る塩。［３０］式（Ｉ）において、Ｒ１がアルキルカルボニル、およびＸがメチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールである、［２９］に記載の化合物もしくはその誘導体、またはそれらの医薬上許容され得る塩。［３１］式（Ｉ）で示される化合物が、Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドラジノカルボニルメチルフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドである、［２９］に記載の化合物もしくはその誘導体、またはそれらの医薬上許容され得る塩。 本発明におけるＶＡＰ−１阻害剤を有効成分として含む組成物は、低酸素または虚血に伴う眼疾患の予防または治療に用いることができる。本発明におけるＶＡＰ−１阻害剤を有効成分として含む血管新生抑制剤組成物は病的な血管新生を抑制することができる。 本発明は、ＶＡＰ−１（血管接着タンパク質−１）阻害剤を有効成分として含む、低酸素または虚血に伴う眼疾患用組成物を提供する。 本発明において低酸素とは生体組織中の酸素が欠乏している状態をいい、虚血とはたとえば、血管内腔の狭窄によるか、または完全閉塞により血液が供給されなくなった状態をいう。 本発明における低酸素または虚血に伴う眼疾患としては、虚血性網膜症、虚血性視神経症等が挙げられる。 また本発明における低酸素または虚血に伴う眼疾患としては、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病（高安病）、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病網膜症、血液粘稠亢進症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症または角膜上皮幹細胞欠乏症等が挙げられる。好ましくは、未熟児網膜症である。 なお、糖尿病網膜症は非増殖型糖尿病網膜症と増殖型糖尿病網膜症に分類され、非増殖型と増殖型では発現機序が異なることが知られている。新生血管が見られない非増殖型は代謝障害、炎症によりおこり、網膜内出血、白斑、黄斑浮腫などが見られる。一方、増殖型は虚血が原因であり、新生血管、硝子体出血などが見られる。従って、増殖型糖尿病網膜症も本発明における低酸素または虚血に伴う眼疾患として挙げられる。 また、本発明は血管新生抑制剤組成物を提供する。本発明の血管新生抑制剤組成物は、ＶＡＰ−１阻害剤を有効成分として含む。血管新生は成長、発育、卵胞形成、創傷治癒、妊娠等の生理現象として起こる一方、炎症、固形腫瘍の増殖、糖尿病性網膜症等の病的状態の際にも認められる現象である。本発明の血管新生抑制剤組成物は、病的状態の血管新生を抑制する。具体的には、低酸素または虚血状態におこる血管新生を抑制する。本発明の血管新生抑制剤組成物は、眼血管、好ましくは網膜血管の新生を抑制する。 本発明の組成物の有効成分であるＶＡＰ−１阻害剤としては、以下の式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその誘導体、またはそれらの医薬上許容され得る塩が挙げられる。式（Ｉ）：［式中、Ｒ１は、アシルであり；Ｘは、置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基であり；Ｙは、式：Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３{式中、Ｙ１は結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−、または−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−（各式中、ｎは０から６の整数を示す。）；Ｙ２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−；Ｙ３は結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または低級アルキニレンである。ただし、Ｙ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−の場合、Ｙ２は−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＳＯ２−ではなく、Ｙ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−の場合、Ｙ２は−Ｏ−および−ＮＨ−ではなく、Ｙ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−の場合、Ｙ２は−ＣＯ−ではなく、Ｙ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−の場合、Ｙ２は−Ｏ−および−ＳＯ２−ではない（各式中、ｎは上記と同義を示す。）。}；Ｚは、式：（式中、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（式中、Ａは、結合、低級アルキレン、−ＮＲ２ａ−または−ＳＯ２−(式中、Ｒ２ａは水素、低級アルキル、またはアシルを示す)；Ｂは、結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−；Ｄは、結合、低級アルキレン、−ＮＲ２ｂ−または−ＣＨ２ＮＨ−（式中、Ｒ２ｂは水素、低級アルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルを示す）；Ｅは、置換されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、（式中、Ｑは、−Ｓ−または−ＮＨ−；Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルを示す）を示す）である）である）である。] 本明細書の上記及び以下の記載において、本発明について用いられる用語を、以下に詳細に説明する。 用語「低級」は、他に定めない限り、１〜６個の、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する基を意図するのに用いられる。 「低級アルキル」としては、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシル）などが挙げられ、なかでもより好ましいものはＣ１−Ｃ４アルキルである。 「低級アルキレン」としては、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレン（例、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロピレン、エチリデンおよびプロピリデン）などが挙げられ、なかでもより好ましいものはＣ１−Ｃ４アルキレンである。 「低級アルケニレン」としては、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニレン（例、ビニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、１，３−ブタジエニレン、１−メチル−１−プロペニレン、２−メチル−１−プロペニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、１，３−ペンタジエニレン、２−ペンテン−４−イニレン、３，３−ジメチル−１−プロペニレン、２−エチル−１−プロペニレン、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン、４−へキセニレン、５−へキセニレン、１，３−ヘキサジエニレン、１，４−ヘキサジエニレン、１，３，５−ヘキサトリエニレン）などが挙げられ、なかでもより好ましいものはＣ２−Ｃ４アルケニレンである。 上記低級アルケニレンは、それぞれＥ体またはＺ体であってもよい。本発明の化合物が低級アルケニレン部分を有する場合は、本発明の化合物は該低級アルケニレン部分がＥ−構造およびＺ−構造である全ての立体異性体を含む。 「低級アルキニレン」には、三重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキニレン（例、エチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニレン、３−ブチニレン、１−ペンチニレン、２−ペンチニレン、３−ペンチニレン、４−ペンチニレン、２−ペンチン−４−イニレン、１−ヘキシニレン、２−ヘキシニレン、３−ヘキシニレン、４−ヘキシニレン、５−ヘキシニレン、３−エチル−１−プロピニレン、３，３−ジエチル−１−プロピニレン）が挙げられ、なかでもより好ましいのはＣ２−Ｃ４アルキニレンである。 「低級アルキルチオ」は、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の上記低級アルキル基に硫黄原子が結合してなる基であり、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオおよびヘキシルチオなどが挙げられる。 「アルキルカルボニル」には、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する［すなわち、アルキル部分が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである］アルキルカルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびヘプタノイル）などが挙げられる。 「アリール」には、Ｃ６−Ｃ１０アリール（例、フェニルおよびナフチル）などが挙げられ、当該「アリール」は１〜３個の置換基で置換されていてもよく、置換位置は特に限定されない。置換基としては、例えばハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、低級アシル等が挙げられる。 「アラルキル」には、アリール部分が６〜１０個の炭素原子を有し［すなわち、アリール部分が上記「アリール」のＣ６−Ｃ１０アリールである］、かつアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する［すなわち、アルキル部分が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである］アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルおよび５−フェニルペンチル）などが挙げられる。 「置換されていてもよいアミノ」の「アミノ」は１または２の置換基で置換されていてもよく、該置換基は保護基であってもよい。すなわち、「置換されていてもよいアミノ」は、式−ＮＲ５ａＲ５ｂで表される。 Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ水素、非置換または置換されていてもよい、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルコキシカルボニル、スルフリル、スルフィニル、ホスホリル、複素環の基などが挙げられる。当該低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリール、アラルキルは、上記および下記の定義の通りである。当該シクロ（低級）アルキルには炭素数３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）が挙げられる。当該シクロ（低級）アルコキシカルボニルにはシクロアルキル部分が炭素数３〜６個の炭素原子を有するシクロアルコキシカルボニル（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）が挙げられる。また、他にも”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ発行、１９９９年）に記載の方法などに従って保護されていてもよい。Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、同一でも、異なっていてもよい。 「複素環」には、「芳香族複素環」および「非芳香族複素環」が挙げられる。「芳香族複素環」には、炭素原子に加えて窒素、酸素および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環などが挙げられ、例えば、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが挙げられる。「非芳香族複素環」には、炭素原子に加えて窒素、酸素および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の非芳香族複素環などが挙げられ、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキソラン、オキサゾリジン、チアゾリジン、トリアゾリジンなどが挙げられる。 「アシル」には、アルキルカルボニル、アリールカルボニルなどが含まれる。 「アルキルカルボニル」には、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する［すなわち、アルキル部分が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである］アルキルカルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびヘプタノイル）などが挙げられる。 「アリールカルボニル」には、アリール部分が６〜１０個の炭素原子を有する［すなわち、アリール部分が上記「アリール」のＣ６−Ｃ１０アリールである］アリールカルボニル（例、ベンゾイルおよびナフトイル）などが挙げられる。 「アルコキシカルボニル」には、アルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルなどが含まれる。 「アルキルオキシカルボニル」にはアルキル部分が１〜１０個の炭素原子を有するアルキルオキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。 「アラルキルオキシカルボニル」には、アリール部分が６〜１０個の炭素原子を有し［すなわち、アリール部分が上記「アリール」のＣ６−Ｃ１０アリールである］、かつアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する［すなわち、アルキル部分が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである］アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、１−ナフチルメチルオキシカルボニル、２−ナフチルメチルオキシカルボニル、３−フェニルプロピルオキシカルボニル、４−フェニルブチルオキシカルボニルおよび５−フェニルペンチルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。 「置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基」には、が挙げられる。 「チアゾール」は置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。上記「置換されていてもよいチアゾール」の「置換基」には、例えば、以下（１）〜（１２）に記載の基などが挙げられる。（１）ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素）；（２）上記で定義したアルコキシカルボニル（例、エトキシカルボニル）；（３）置換されていてもよいアリール（当該アリールは、上記で定義した通りであり、当該アリールは、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）などで置換されていてもよく、置換位置は特に限定されない）（例、フェニルおよび４−（メチルスルホニル）フェニル）；（４）式：−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、Ｒａは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｂは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、ここで、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基（例、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−フェニルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルおよびＮ−ベンジルアミノカルボニル）；（５）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−アリール［式中、ｋは、０〜６の整数であり；当該アリールは、上記で定義した通りであり、−ＮＯ２、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＣＦ３および−Ｏ−アリール（式中、当該アリールは、上記で定義した通りである）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；（６）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−複素環（式中、ｍは、０〜６の整数であり；当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピリジン）である）の基；（７）式：−ＣＯ−複素環［式中、当該複素環は上記で定義した通り（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン）であり、当該複素環は、−ＣＯ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、オキソ（すなわち、＝Ｏ）および式：−ＣＯＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｄは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；（８）式：−（ＣＨ２）ｔ−アリール［式中、ｔは、１〜６の整数であり；当該アリールは、上記で定義した通りであり、−Ｓ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＳＯ２−ＮＲｖＲｗ（式中、Ｒｖは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｗは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）、−ＣＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＮＨＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）および式：−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中、Ｒｅは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｆは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；（９）式：−（ＣＨ２）ｏ−複素環［式中、ｏは、０〜６の整数であり；当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）であり、オキソ（すなわち、＝Ｏ）；−ＣＯ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）；−ＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）；−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）；−ＣＯ−（複素環）（式中、当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピロリジン、ピペラジンおよびモルホリン）であり、低級アルキル（当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）およびハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない）；および式：−ＣＯＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｈは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；（１０）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｉＲｊ［式中、ｐは、０〜６の整数であり；Ｒｉは、水素、アシル、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｊは、水素、アシル、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該アシル、低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りであり、当該低級アルキルは、式：−ＣＯＮＲｋＲｌ（式中、Ｒｋは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｌは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；（１１）式：−ＣＯＮ（Ｈまたは低級アルキル）−（ＣＨＲｍ）ｑ−Ｔ［式中、ｑは、０〜６の整数であり；当該低級アルキルは、上記で定義した通りであり；Ｒｍは、水素、上記で定義したアラルキルまたは上記で定義したアルキル（特に低級アルキル）であり、これらは−ＯＨおよび−ＣＯＮＨ２ からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、置換位置は特に限定されない；Ｔは、水素；式：−ＣＯＮＲｎＲｏ（式中、Ｒｎは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｏは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基；−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｐ（式中、Ｒｐは、上記で定義した低級アルキルまたは上記で定義したアラルキルである）の基；−ＮＨ−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）の基；−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）の基；−複素環（式中、当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピリジン、ピロリジンおよびモルホリン）であり、１〜３個の置換基（例、オキソ（すなわち、＝Ｏ））を有していてもよく、置換位置は特に限定されない）の基；または−ＣＯ−（複素環）（式中、当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピペリジンおよびモルホリン）である）の基である］の基；ならびに（１２）式：−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−ＮＲｔＲｕ（式中、ｒは、１〜６の整数であり；Ｒｔは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｕは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基。 アリールまたは複素環上の置換位置は、その任意の位置であってよく、特に限定されない。上記「置換されていてもよいチアゾール」の好ましい「置換基」は、メチルスルホニルベンジル、スルファモイルベンジル（例、４−スルファモイルベンジル）などである。メチルスルホニル基、スルファモイル基などの置換位置は、特に限定されない。 好ましいＲ１の例としては、アルキルカルボニル（当該アルキルカルボニルは、上記で定義した通りである）が挙げられ、さらに好ましくはアセチルである。 Ｘで示される「置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基」の「チアゾールから誘導された二価の残基」部分としては、が好ましい。「置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基」の「置換基」としては、メチルスルホニルベンジル、スルファモイルベンジル（例、４−スルファモイルベンジル）などが好ましい。 式（Ｉ）においてＹで示される式：Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３のＹ１およびＹ３で示される低級アルキレン、低級アルケニレンおよび低級アルキニレンとしては、上記で定義したものなどが挙げられる。 式（Ｉ）においてＹで示される式：Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３の具体的な例としては、−（ＣＨ２）ｎ’−（ｎ’は１〜６の整数）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−（各式中、ｎは０から６の整数である。）などが挙げられる。これらのうち、−（ＣＨ２）ｎ’−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−が好ましく、−（ＣＨ２）ｎ−が特に好ましい。具体的には、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−などが挙げられる。 好ましいＺの例としては、以下の式（ＩＩ）：ここで、Ｒ２は以下の式の基：（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレン（上記と同義）であり、そしてＲ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキル（上記と同義）である）；−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；が好ましい。 更に好ましくは、Ｒ２が以下の式の基：（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレン（上記と同義）であり、そしてＲ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキル（上記と同義）である）；−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；である。 また好ましいＲ２の例としては、以下の式（ＩＩＩ）：Ｊ−Ｌ−Ｍ （ＩＩＩ）［式中、Ｊは−ＮＲ２ａ−、−ＮＲ２ａ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎＣＯ−（各式中、Ｒ２ａは水素、低級アルキル（上記と同義）、またはアシル（上記と同義）；ｎは０から６の整数を示す。）；Ｌは−ＮＲ２ｂ−（式中、Ｒ２ｂは水素、低級アルキル（上記と同義）、アルコキシカルボニル（上記と同義）またはアシル（上記と同義）を示す。）；Ｍは置換されていてもよいアミノを示す。］が挙げられる。 さらにＪ−Ｌ−Ｍ部分（分子末端）の好ましい例としては、Ｊが結合、−ＮＨ−ＣＯ−、または−（ＣＨ２）ｎＣＯ−（式中、ｎが０から２の整数である。）；Ｌが、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−；および、Ｍが置換されていてもよいアミノである基である。 具体的には、Ｊ−Ｌ−Ｍ部分としては、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＮＨ２などが挙げられる。 本発明における式（Ｉ）においては、Ｒ１が、アルキルカルボニル、およびＸが、メチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールから誘導される二価の残基であることが好ましい。 また本発明における式（Ｉ）で示される化合物としては、Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドラジノカルボニルメチルフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドまたはＮ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドなどが好ましい。 本発明の式（Ｉ）で示される化合物が構造中に不斉炭素原子を有する場合、発明は全てのエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。また、本発明においては、式（Ｉ）で示される化合物の誘導体を用いることもできる。かかる誘導体としては、本発明における作用を発揮し得るものであれば、特に限定されない。 本発明におけるＶＡＰ−１阻害剤およびその誘導体は、医薬上許容され得る塩とすることもできる。本発明における医薬上許容され得る塩は、医薬上許容され得る通常の塩であり、非毒性であれば特に限定されず、無機または有機塩基との塩、酸付加塩などが挙げられる。無機または有機塩基との塩には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、およびアミン塩（例、トリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩など）などが挙げられ、酸付加塩には、鉱酸（例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸）から誘導される塩、および有機酸（例、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸およびアリールスルホン酸（例、ｐ−トルエンスルホン酸））から誘導される塩などが挙げられる。 本発明の式（Ｉ）で示される化合物およびその誘導体、それらの医薬上許容され得る塩は、プロドラッグとして医薬などに用いることができる。用語「プロドラッグ」は、投与後、体内でＶＡＰ−１阻害剤に変換する全ての化合物を包含することを意図する。当該プロドラッグは、本発明の低酸素または虚血に伴う眼疾患用及び血管新生抑制剤組成物の任意の医薬上許容され得るプロドラッグであってもよい。 以下の説明において、特に言及しない限り、「低酸素または虚血に伴う眼疾患用組成物」及び「血管新生抑制剤組成物」の両者を総称して「本発明の組成物」という。 本発明の組成物は、任意の経路により投与することができる。投与経路としては、全身投与（例、経口投与または注射投与）、局所投与（例、点眼、眼軟膏）、眼周囲投与（例、テノン嚢下投与）、結膜投与、眼内投与、網膜下投与、脈絡膜上投与（ｓｕｐｒａｃｈｏｒｏｉｄａｌ）および眼球後投与などが挙げられる。本発明の組成物が投与される経路は、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患への適用が予防目的または治療目的であるかなどに応じて適宜決定すればよい。好ましい投与経路は眼局所投与である。 本発明の組成物は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトのような投与対象が、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患や、病的な血管新生のリスクを有すると判断された後、発症前に速やかに投与される（予防的治療）。あるいは当該投与対象が低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患や病的な血管新生を発症し始めた後に速やかに投与される（療法的治療）。治療計画は、用いられる活性成分の種類、投与量、投与経路、原因、および必要に応じて低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患の自覚の程度などに応じて適宜決定すればよい。 本発明の組成物の投与方法としては、一般の医薬における自体公知の方法を用いることができる。投与経路は、効果的な経路を適宜選択すればよく、また、１または２以上の経路を用いることができる。従って、上記の投与経路は単なる例示であり、これらに限定されるものではない。 ヒトを含む動物、特にヒトのような投与対象における本発明の組成物の用量（投与量）は、合理的な期間にわたって投与対象に所望の反応を及ぼすのに十分な量とすればよい。用量は、用いられる活性成分の強度、投与対象の年齢、種、症状または疾患の状態および体重ならびに疾患の程度を含む種々の要因、投与経路、タイミングおよび回数などに応じて適宜決定すればよい。用量はまた、投与経路、タイミングおよび回数などに応じて適宜調整すればよい。症状または疾患の状態によっては、複数回の投与を必要とする長期の治療を必要とし得る場合もある。 用量および投与計画は、当業者に公知の通常の範囲で見出される技術により決定することができる。一般的には、治療または予防は、化合物の最適用量よりも少ない用量から開始する。その後、この状況下で最適な効果が得られるまで、用量を少しずつ増加させる。本発明の組成物において、活性成分としてのＶＡＰ−１阻害剤の１日の用量は、通常約０．０３ｎｇ／ｋｇ体重／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、約０．００３μｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。１日当たり単回投与もしくは２〜４回の投与で食前、食間、食後を問わない。また持続的に投与することができる。 本発明の組成物は、好ましくは、「医薬上許容され得る担体」、および活性成分として、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患を予防的または治療的に処置するのに十分な量あるいは血管新生抑制的に処理するに十分な量のＶＡＰ−１阻害剤を含む。担体は、医薬として通常用いられる任意のものであってよく、これは物理化学的な検討事項（例、溶解度、および当該化合物に対する反応性の欠如）および投与経路によって限定される場合を除き、特に限定されない。 本発明の組成物におけるＶＡＰ−１阻害剤の量は、組成物の処方によって変化し得るが、組成物全体に対して、通常０．００００１〜１０重量％、好ましくは０．００１〜５重量％、さらに好ましくは０．００１〜１重量％である。 本発明の組成物の投与形態（剤型）は特に限定されず、所望のＶＡＰ−１阻害作用を達成するために種々の形態で投与することができる。本発明の組成物は、本発明の組成物を単独でまたは医薬上許容され得る担体または希釈剤などの添加剤と組み合わせて製剤化し、経口または非経口投与製剤とすることができる。製剤の特性および性質は、用いる活性成分の溶解度および化学的特性、選択された投与経路および標準的な薬学的プラクティスによって決定される。経口投与に用いる製剤としては、固体剤型（例、カプセル、錠剤、散剤）または液体形態（例、溶液または懸濁液）などが挙げられる。非経口投与に用いる製剤としては、無菌溶液または懸濁液の形態である注射、点滴、点眼剤、眼軟膏などが挙げられる。固体経口製剤は、通常の賦形剤（例、ラクトース、スクロース、ステアリン酸マグネシウム、樹脂、および同類の材料）などを含み得る。液体経口製剤は、種々の芳香剤、着色剤、保存剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁剤などを含み得る。非経口製剤は、例えば、無菌の水性または非水性の溶液または懸濁液であり、特定の種々の保存剤、安定化剤、緩衝化剤、可溶化剤または懸濁化剤などを含み得る。必要に応じて、生理食塩水またはグルコースのような添加剤を添加して、溶液を等張性にしてもよい。 本発明の組成物は、本発明の効果を阻害しない限り、他の薬学的に活性な化合物を含んでいてもよい。 本発明の組成物は、本発明の効果を阻害しない限り、該組成物と他の薬学的に活性な化合物を同時に投与することができる。「同時投与」は、他の薬学的に活性な化合物を、同一または異なる投与経路で、本発明の組成物の投与前に、同時に（例えば、同一の製剤中または別の製剤中で）または投与後に投与することを意味する。他の薬学的に活性な化合物としては、例えば、コルチコステロイド、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、デキサメタゾンもしくはトリアムシノロンアセトニドまたは非コルチコステロイド抗炎症性化合物（例、イブプロフェンまたはフルルビプロフェン）が挙げられる。同様に、ビタミンおよびミネラル（例、亜鉛、抗酸化剤（例、カロテノイド（例、キサントフィルカロテノイド様ゼアキサンチンまたはルテイン）））ならびに微量栄養などが挙げられる。 本発明においては、低酸素または虚血に伴う眼疾患の治療のための医薬または血管新生を抑制するための医薬を製造するためのＶＡＰ−１阻害剤の使用を提供する。 また本発明においては、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患を治療する方法または血管新生を抑制するための方法であって、該方法は、治療の必要な被験体に、該疾患について該被験体を治療あるいは病的な血管新生を抑制するのに十分な量のＶＡＰ−１阻害剤を投与する工程を含む方法を提供する。 さらに、ＶＡＰ−１阻害剤を活性成分として含む、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患用組成物、および当該組成物を低酸素または虚血に伴う眼疾患の治療のために使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージを提供する。 またさらに、ＶＡＰ−１阻害剤を有効成分として含む血管新生抑制剤組成物、および当該組成物を血管新生を抑制する必要のある疾患の治療のために使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージを提供する。 以下、本発明を実施例（製造例及び試験例）により、さらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。 下記製造例に用いられる原料化合物は公知の方法（国際公開第２００４／０６７５２１号、国際公開第２００６／０１１６３１号、国際公開第２００６／０２８２６９号）などにより製造することができる。 本発明で使用されるＶＡＰ−１阻害剤の製造例を以下に示す。製造例 Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドラジノカルボニルメチルフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成 ２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）酢酸（９１３．１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（７２９．７ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、ヒドラジン一水和物（０．７３ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。水（２５ｍｌ）を加えて撹拌し、生成した固体を濾取した。固体を水で３回、酢酸エチルで３回、テトラヒドロフランで２回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として表題化合物（５３８．１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率５６．３％）を得た。 融点 ２００〜２０２℃１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１２．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２０−７．０４（４Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｓ）、４．２１（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．４０−３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．００−２．８０（４Ｈ，ｍ）、２．１１（３Ｈ，ｓ） １３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１６９．８，１６８．４，１５７．６，１５０．５，１３９．６，１３３．９，１２９．０，１２８．２，１０７．５，４０．３，３４．３，３３．０，２２．７ 試験例１ 被験物質１：Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドラジノカルボニルメチルフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（製造例記載の化合物） 媒体：１％ポリソルベート８０、２．４％グリセリン 被験液１：媒体１ｍＬに被験物質１ ０．０１ｍｇを溶解する。 被験動物：Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス １０腹 低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患である未熟児網膜症のモデル実験としては酸素誘発網膜症モデルマウスによる定量的な分析方法に基づいておこなった（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ８４（２００７） ５２９−５３６）。モデル動物作製方法 マウスの出産日を出生０日目とした。出生７日目で母マウスと共に高酸素濃度飼育装置に入れ、出生１２日目まで高酸素条件下（酸素濃度７５±５％）にて飼育した。出生１２日目で高酸素濃度飼育を終了した後、直ちに通常飼育に戻し、媒体あるいは被験液１を１日２回、７日間腹腔内投与した。出生１９日目に４腹分の産仔について網膜フラットマウントを作製した。網膜フラットマウント作成方法 マウスにネンブタール（１／１０倍希釈、５ｍｇ／ｍＬ）０．１ｍＬ／匹を腹腔内投与し、麻酔した。胸腔を開き、心臓からフルオレセインイソチオシアネート−デキストラン（ＦＩＴＣ−ｄｅｘｔｒａｎ２０ｍｇ／ｍＬ、ＦＤ２０００Ｓ−１Ｇ、ＳＩＧＭＡ社製）１ｍＬを灌流した。灌流後、直ちに眼球を摘出し、４％パラホルムアルデヒドで３〜４時間固定した。眼球を解剖して網膜を摘出し、スライドガラス上に展開してフラットマウントを作製した。蛍光顕微鏡（ＥＣＬＩＰＳＥ ８０ｉ、Ｎｉｋｏｎ製）下にて網膜全体面積、無血管領域および異常血管新生領域をタッチペン（ＣＴＥ−６４０／Ｓ１、ＷＡＣＯＭ ＦＶＯ）で囲み解析ソフト（ＷｉｎＲＯＯＦ ｖｅｒ．５．７．０、ＭＩＴＡＭＩ Ｃｏｒ．）で測定し、正常血管領域及び異常血管新生領域を算出、比較した。 正常血管領域（％）：[｛（網膜全体面積）−（無血管領域面積）｝／（網膜全体面積）]×１００ 異常血管新生領域（％）：｛（異常血管新生領域）／（網膜全体面積）｝×１００ 表１にマウス網膜における正常血管領域と異常血管新生領域の割合を示した。 試験例２ 被験物質２：Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（国際公開第２００６／０１１６３１号 製造例２５記載の化合物） 媒体：１％ポリソルベート８０、２．４％グリセリン 被験液２：媒体１ｍＬに被験物質２ ０．０１ｍｇを溶解する。 被験動物：Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス ４腹 被験液２の投与が１日１回投与であること以外は、試験例１と同様の方法で被験液２をモデルマウスに７日間腹腔内投与し、その正常血管領域と異常血管新生領域を測定した。 表２にマウス網膜における正常血管領域と異常血管新生領域の割合を示した。 表１および表２の結果より、被験物質１および２には無血管領域の減少と異常血管新生の抑制効果が認められた。このことから被験物質１および２には低酸素あるいは虚血に伴う疾患への処置に効果があることが明らかになった。また被験物質群は、異常血管新生領域が媒体群に比べて有意に下がっていることから、血管新生抑制効果があることを示している。 本発明によれば、新規な低酸素または虚血に伴う眼疾患用組成物および血管新生抑制剤組成物を提供することができる。 以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。 本出願は日本で出願された特願２００７−１６６９８９（出願日：２００７年６月２５日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。 以下の式（Ｉ）：［式中、Ｒ１は、アシル；Ｘは、置換されていてもよいチアゾール；Ｙは、低級アルキレン；Ｚは、式：（式中、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（式中、Ａは、低級アルキレン；Ｂは、−ＣＯ−；Ｄは、−ＮＲ２ｂ−（式中、Ｒ２ｂは水素、低級アルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルを示す）；Ｅは、置換されていてもよいアミノである）である）である］で示される化合物もしくはその誘導体、またはそれらの医薬上許容され得る塩。 式（Ｉ）において、Ｒ１がアルキルカルボニル、およびＸがメチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールである、請求項１に記載の化合物もしくはその誘導体、またはそれらの医薬上許容され得る塩。 式（Ｉ）で示される化合物が、Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドラジノカルボニルメチルフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドである、請求項１に記載の化合物もしくはその誘導体、またはそれらの医薬上許容され得る塩。 【課題】低酸素または虚血に伴う眼疾患に有効な組成物、または、低酸素または虚血に伴う病的な血管新生を抑制する血管新生抑制剤組成物を提供する。【解決手段】ＶＡＰ−１阻害剤を有効成分として含む組成物。【選択図】なし