生命科学関連特許情報
| タイトル： | 再公表特許(A1)_α−グルコシルヘスペリジンの結晶とその用途 |
| 出願番号： | 2012069378 |
| 年次： | 2015 |
| IPC分類： | C07H 17/07,A61K 31/7048,A61P 9/00,A61P 19/02,A61P 3/02 |
特許情報キャッシュ
渋谷 孝 伊澤 精祐 JP WO2013018779 20130207 JP2012069378 20120730 α−グルコシルヘスペリジンの結晶とその用途 株式会社林原 397077760 須磨 光夫 100108486 渋谷 孝 伊澤 精祐 JP 2011168720 20110801 C07H 17/07 20060101AFI20150206BHJP A61K 31/7048 20060101ALI20150206BHJP A61P 9/00 20060101ALI20150206BHJP A61P 19/02 20060101ALI20150206BHJP A61P 3/02 20060101ALI20150206BHJP JPC07H17/07A61K31/7048A61P9/00A61P19/02A61P3/02 107 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KM,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN 再公表特許(A1) 20150305 2013526923 28 4C057 4C086 4C057BB03 4C057DD01 4C057KK08 4C086AA03 4C086EA11 4C086MA43 4C086ZA36 4C086ZA89 4C086ZB26 4C086ZC21 4C086ZC33 本発明は、α−グルコシルヘスペリジンの新規な結晶と実質的に当該結晶からなる粉体、及びその用途に関し、詳細には、Ｘ線結晶構造解析により、その結晶構造が決定されたα−グルコシルヘスペリジンの新規な結晶と実質的に当該結晶からなる粉体、及びその医薬品素材としての用途に関する。 α−グルコシルヘスペリジンは、ビタミンＰの一種であるヘスペリジンのルチノース構造を構成するグルコースの４位水酸基に１分子のグルコースがα−グルコシド結合を介して結合したヘスペリジンのα−グルコシル誘導体である（特許第３０６０２２７号公報、特許第２８０５２７３号公報、特許第３９８９５６１号公報、ワイ・スズキ（Ｙ．Ｓｕｚｕｋｉ）ら、ザ・ファースト・インターナショナル・コングレス・オン・“ビタミンズ・アンド・バイオファクターズ・イン・ライフ・サイエンス”（Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ “Ｖｉｔａｍｉｎｓ ａｎｄ Ｂｉｏｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ”（ＩＣＶＢ）），神戸，１９９１年，講演要旨４−ＩＶ−５参照）。α−グルコシルヘスペリジンは、ヘスペリジンが水に難溶であるのに対して極めて高い水溶性を有するとともに、生体内では容易に加水分解されてヘスペリジン本来の生理活性を発揮するという優れた特性を備えている。このため、α−グルコシルヘスペリジンは、ヘスペリジンよりも使い勝手の良い、ヘスペリジンとして作用する物質として、主に、食品及び化粧品分野において、黄色着色剤、酸化防止剤、品質改良剤、美肌剤、色白剤などとして用いられている。 因みに、現在、市販されているα−グルコシルヘスペリジンとしては、噴霧乾燥法で製造される、無水物換算でα−グルコシルヘスペリジンを７５乃至８５質量％（以下、特にことわらない限り、本明細書では質量％を「％」と略記する。）含有する、主として食品向けのα−グルコシルヘスペリジン含有非晶質粉末（例えば、商品名「林原ヘスペリジンＳ」、株式会社林原商事販売；商品名「αＧヘスペリジンＰＡ−Ｔ」、東洋精糖株式会社販売など。）があり、また、α−Ｌ−ラムノシダーゼ活性を有する酵素（例えば、ヘスペリジナーゼ）を作用させることによって、残存する難水溶性のヘスペリジンを分解して水溶性をさらに改善（特許第３８３３７７５号公報参照）した、主として化粧品向けのα−グルコシルヘスペリジン含有非晶質粉末（例えば、商品名「アルファグルコシルヘスペリジン」、株式会社林原生物化学研究所販売；商品名「αＧヘスペリジンＰＳ」、東洋精糖株式会社販売など。無水物換算でα−グルコシルヘスペリジンを７５％以上含有。）がある。 しかし、これら市販されているα−グルコシルヘスペリジン含有粉末は、いずれも、α−グルコシルヘスペリジンが非晶質の形態にある粉末であり、食品用或いは化粧品用としてならともかく、医薬品に用いるには、純度や安定性、さらには有効性や安全性の点で必ずしも十分なものとはいえなかった。 一方、本出願人は、特許第３８３３８１１号公報において、共同出願人の一人として、α−グルコシルヘスペリジンを溶解した９９％（ｖ／ｖ）メタノール溶液からα−グルコシルヘスペリジンの結晶を析出させ、これを分離採取するα−グルコシルヘスペリジン高含有物の製造方法を開示した。しかし、このとき得られた結晶は、後述するとおり、結晶であることが辛うじて確認できる程度の微小な結晶が相互に多数固着した塊状の結晶であって、その結晶構造の解析などはもとより、果たして単一の結晶形からなるものであるのかさえも同定不能なものであった。現に、本出願人の知る限り、ヘスペリジンのアグリコンであるヘスペレチンについてはその結晶構造が報告されている（ダブリュー・シン（Ｗ．Ｓｈｉｎ）ら、アクタ・クリスタログラフィカ（Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．）Ｃ４３巻、１９４６−１９４９頁（１９８７年）及びエス・フジイ（Ｓ．Ｆｕｊｉｉ）ら、ケミカル・アンド・ファーマシューテカル・ブレティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）第４２巻、第５号、１１４３−１１４５頁（１９９４年）を参照）ものの、α−グルコシルヘスペリジンについては、その結晶構造を記載した報告は皆無である。 周知のとおり、医薬品として用いられる比較的分子量が小さい有機化合物に関しては、その固体物性の理解や、製剤や保存過程での転移現象の解明が必要である。医薬品業界においては、良薬を提供するという使命があり、医薬品としての有機化合物が結晶の形態にある場合にはその結晶構造情報が、また、当該有機化合物が天然物で光学異性体が存在する場合には、その光学純度に関する情報が要求される。しかるに、α−グルコシルヘスペリジンについては、結晶構造や光学純度などについての情報が皆無であり、α−グルコシルヘスペリジンを医薬品素材として用いる際の障害となっていた。 本発明は、α−グルコシルヘスペリジンを医薬品素材として用いる際の上記障害を除去し、α−グルコシルヘスペリジンの医薬品素材としての用途を切り拓くために為されたもので、結晶構造が解明されたα−グルコシルヘスペリジンの新規な結晶と実質的に当該結晶からなる粉体、及びその医薬品素材としての用途を提供することを課題とする。 上記の課題を解決すべくα−グルコシルヘスペリジンの結晶化について鋭意研究を重ねた結果、本発明者らは、α−グルコシルヘスペリジン純度９５％以上のα−グルコシルヘスペリジン含有非晶質粉末を、５％（ｗ／ｖ）未満の濃度となるように３０乃至４０％（ｖ／ｖ）のメタノール水溶液に溶解し、低温下で時間をかけて晶析させると、Ｘ線結晶構造解析によって結晶構造を解析するに十分な性状及び大きさを備えたα−グルコシルヘスペリジンの単結晶が得られることを見出し、その結晶構造を決定して、本発明を完成した。 すなわち、本発明は、結晶の空間群がＰ２１であり、単位格子の格子定数がａ＝１３．９８３Å、ｂ＝７．６２０Å、ｃ＝２０．０６５Åであり、且つ、α＝γ＝９０°、β＝９３．４７５°の単斜晶系（ｍｏｎｏｃｌｉｎｉｃ）であるα−グルコシルヘスペリジンの結晶を提供することによって上記の課題を解決するものである。少なくともこのような結晶構造を有するα−グルコシルヘスペリジンの結晶は本願出願前には知られておらず、前記α−グルコシルヘスペリジンの結晶は新規な結晶である。 本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶は、より詳細には、α−グルコシルヘスペリジン分子を構成する酸素原子及び炭素原子が本願明細書の表３及び表４に示す原子座標を有している。 本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶は、その好適な一態様において、実質的に単結晶の形態にある結晶である。 また、本発明は、実質的に上記α−グルコシルヘスペリジンの結晶からなる粉体を提供することによっても上記の課題を解決するものである。 また、本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶又は実質的に当該結晶からなる粉体は、光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析に供したとき、光学異性体としてのα−グルコシル−（Ｒ）−ヘスペリジンを７０％以上含んでいる。 加えて、本発明は、医薬品素材としての本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶又は実質的に当該結晶からなる粉体を提供することによって、上記の課題を解決するものである。すなわち、結晶構造が解明された本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶又は実質的に当該結晶からなる粉体は、従来の非晶質の粉末に比べて、純度や安定性を高めることが容易であり、また、有効性や安全性の確認も容易であるので、医薬品素材として極めて有用である。 因みに、ヘスペリジンには、血管強化作用、脂質代謝改善作用、発癌抑制作用、紫外線防御作用、抗酸化作用、創傷治療作用などの薬理作用がある（吉岡晃一ら、『バイオインダストリー』、第２０巻、第５号、１９乃至２９頁（２００３年））とされているので、本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶又は実質的に当該結晶からなる粉体も、同様の薬理作用を期待して、血管系疾患治療剤、関節疾患治療剤、ビタミンＣ欠乏症治療剤などの有効成分となる医薬品素材として用いることができる。 本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶によれば、その結晶構造が明らかであるので、医薬品素材として用いるに必要なα−グルコシルヘスペリジンの物理的・化学的性質の解明や、結晶多形の有無を含めた多形現象の解明が極めて容易になるという利点が得られる。また、本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶又は実質的に当該結晶からなる粉体が医薬品素材として用いられる場合には、その有効性や安全性の確認がより容易となり、ヘスペリジンが本来的に有している薬理効果と同様の薬理効果を期待して、ヘスペリジンに比べて極めて水溶性の高い医薬品素材として、より有利に用いることができるという利点が得られる。３０％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液を用いた結晶化により得られたα−グルコシルヘスペリジンの結晶の顕微鏡写真の一例である（倍率：２５０倍）。Ｘ線結晶構造解析に用いたα−グルコシルヘスペリジンの結晶（０．１×０．１×０．０３ｍｍ）の実体顕微鏡写真である。α−グルコシルヘスペリジンの結晶のＸ線回折パターンの一例である。水素原子を除くα−グルコシルヘスペリジンのＯＲＴＥＰ図である。結晶単位格子におけるα−グルコシルヘスペリジン分子のパッキングを示す結晶構造図である（ｂ軸方向）。Ｘ線結晶構造解析に用いたα−グルコシルヘスペリジンの結晶を光学分割ＨＰＬＣに供したときのクロマトグラムである。９９％（ｖ／ｖ）メタノール溶液を用いた結晶化により得られたα−グルコシルヘスペリジンの結晶の顕微鏡写真の一例である（倍率：５００倍）。１．α−グルコシルヘスペリジンの結晶 本発明は、α−グルコシルヘスペリジンの新規な結晶、詳細には、後述する空間群、格子定数、及び晶系を有し、さらには酸素原子及び炭素原子が後記表３及び表４に示される原子座標を有するα−グルコシルヘスペリジンの結晶に係るものである。本発明のα−グルコシルヘスペリジンの新規な結晶は、Ｘ線結晶構造解析により、その結晶構造を解析するに十分な性状を有してなるα−グルコシルヘスペリジンからなり、好適には、単結晶の形態にある。 本明細書でいう「結晶構造を解析するに十分な性状の結晶」とは、例えば、（１）固体（結晶）中で同一の分子が、ある一定の規則性をもって３次元的に配列したものであり、二つ以上の単結晶が接着した双晶や微細な単結晶が相互に固着してなる多結晶を実質的に含まないこと；（２）結晶の形及び大きさが適当であること；例えば、少なくとも１辺が約０．１〜約０．５ｍｍに成長した角型柱状、板状、又は針状の結晶であって、望ましくは３辺とも同様に成長した角型柱状、板状の結晶又は幅、厚みが約０．０２ｍｍ以上の結晶が好ましい。さらに望ましくは、０．１×０．１×０．１ｍｍ乃至０．３×０．３×０．３ｍｍ程度のサイズの結晶が好ましい。（３）化学的安定性、力学的安定性、物理学的安定性を有すること；という特性を備えた結晶を意味する。 本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶は、Ｘ線結晶構造解析により、その結晶構造を解析するに十分な性状を有する結晶である限り、α−グルコシルヘスペリジン全体としての純度によって限定されるものではないが、通常、９５％以上、望ましくは、９８％以上、さらに望ましくは、９９％以上のα−グルコシルヘスペリジン純度を有するものが好ましい。 本明細書でいう「α−グルコシルヘスペリジンの純度」とは、溶液、非晶質粉末、結晶含有粉末、結晶などの形態にあるα−グルコシルヘスペリジン試料を、精製水により０．１％（ｗ／ｖ）になるよう希釈又は溶解し、０．４５μｍメンブランフィルターにより濾過した後、下記の条件によるＨＰＬＣ分析に供し、試薬ヘスペリジン（和光純薬工業株式会社販売）を標準物質として用い、ＵＶ２８０ｎｍにおけるクロマトグラムに出現したピークの面積とα−グルコシルヘスペリジン、７−Ｏ−β−グルコシルヘスペレチン（以下、単に「７−グルコシルヘスペレチン」という。）、ヘスペリジン、その他の配糖体の各成分の分子量に基づき計算し、無水物質量換算した組成におけるα−グルコシルヘスペリジンの含量を意味する。＜ＨＰＬＣ分析条件＞ ＨＰＬＣ装置：『ＬＣ−２０ＡＤ』（株式会社島津製作所製） デガッサー：『ＤＧＵ−２０Ａ３』（株式会社島津製作所製） カラム：『ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＵＧ １２０』（株式会社資生堂製） サンプル注入量：１０μｌ 溶離液：水／アセトニトリル／酢酸（８０／２０／０．０１（容積比）） 流 速：０．７ｍｌ／分 温 度：４０℃ 検 出：ＵＶ検出器『ＳＰＤ−２０Ａ』（株式会社島津製作所製） 測定波長：２８０ｎｍ データ処理装置：『クロマトパックＣ−Ｒ７Ａ』（株式会社島津製作所製）（１）α−グルコシルヘスペリジン含量：ＨＰＬＣにて分析し、試薬ヘスペリジン（和光純薬工業株式会社販売）を標準物質としてピーク面積に基づき定量し、分子量換算して算出する。（２）ヘスペリジン含量：ＨＰＬＣにて分析し、試薬ヘスペリジン（和光純薬工業株式会社販売）を標準物質としてピーク面積に基づき定量する。（３）７−グルコシルヘスペレチン：ＨＰＬＣにて分析し、試薬ヘスペリジン（和光純薬工業株式会社販売）を標準物質としてピーク面積に基づき定量し、分子量換算して算出する。（４）その他の配糖体：ＨＰＬＣにて分析し、試薬ヘスペリジン（和光純薬工業株式会社販売）を標準物質としてピーク面積に基づき定量する。 一般に単結晶は偏向顕微鏡の下で消光が確認できるので、必要に応じて、α−グルコシルヘスペリジンの結晶を予め偏光顕微鏡下で観察することにより、単結晶とそれ以外の結晶を選別することができる。また、α−グルコシルヘスペリジンの結晶は、直接、Ｘ線結晶構造解析、すなわち、当業者に公知のＸ線回折による単結晶構造解析（例えば、桜井敏雄著「Ｘ線構造解析の手引き」、裳華房発行（１９８３年）などを参照）に供し、後述する図３に例示するようなＸ線回折パターン（回折斑点）が得られるか否かを判定することにより、結晶構造を解析するに十分な性状を有するか否かを判断することができる。単結晶構造解析には、市販の単結晶Ｘ線回折装置、例えば、株式会社リガク製のイメージングプレート単結晶自動Ｘ線構造解析装置「Ｒ−ＡＸＩＳ ＲＡＰＩＤ」などを用いればよく、これら市販の単結晶Ｘ線回折装置には、構造解析用のコンピューターソフトウェアが予め搭載されている。 α−グルコシルヘスペリジンの結晶が、Ｘ線結晶構造解析により、結晶構造を解析するに十分な性状を有する単結晶である場合、当該解析により、当該単結晶における結晶学的パラメーターが決定され、さらに、α−グルコシルヘスペリジン分子の原子座標（各原子の空間的な位置関係を示す値）及び３次元構造モデルを得ることができる。具体的には、α−グルコシルヘスペリジンの原子座標は、（１）本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶に単色化されたＸ線を照射し、Ｘ線の回折パターンを得る工程；（２）当該Ｘ線の回折パターンからＸ線回折強度データを得る工程；（３）直接法（プログラム「ＳＩＲ９２」、エー・アルトマレ（Ａ．Ａｌｔｏｍａｒｅ）ら、ジャーナル・オブ・アプライド・クリスタログラフィー（Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．）、第２７巻、４３５頁、（１９９４年））により、初期構造（電子密度図）を得る工程；（４）α−グルコシルヘスペリジンの化学構造に基づき、電子密度図に炭素原子、酸素原子、水素原子をそれぞれ割り付け、Ｒ値が最小になるように最小二乗法にて構造を精密化する工程；を含む手順により原子座標として得ることができる。 因みに、水素原子に関しては、単結晶の大きさが比較的小さく、Ｘ線の回折強度が弱い場合には原子座標が決定できない場合がある。そのような場合であっても、非水素原子（α−グルコシルヘスペリジンの場合は酸素原子と炭素原子）のみの原子座標を基に分子モデリングすることにより、α−グルコシルヘスペリジン分子の基本的な３次元構造を明らかにすることができる。 Ｘ線回折強度データに基づき、本発明の結晶の結晶学的パラメーターを決定することができる。本発明の結晶は、空間群がＰ２１であり、単位格子の格子定数がａ＝１３．９８３Å、ｂ＝７．６２０Å、ｃ＝２０．０６５Åであり、且つ、α＝γ＝９０°、β＝９３．４７５°の単斜晶系（ｍｏｎｏｃｌｉｎｉｃ）の結晶である。本結晶は、Ｘ線結晶構造解析により、その結晶構造を解析するに十分な性状を有する単結晶であるが、本発明の結晶は、上記空間群、格子定数、及び晶系を有する結晶である限り、必ずしも全体として単結晶の形態にあるものに限定されない。 本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶は、より具体的には、結晶におけるα−グルコシルヘスペリジン分子の各酸素原子及び各炭素原子が後述する表３及び４（表３の続き）に示される原子座標を有するものであり、図４に示すＯＲＴＥＰ図を与えるものである。 なお、本明細書でいう「実質的にα−グルコシルヘスペリジンの結晶からなる粉体」とは、製法上或いは技術上の理由でその存在を完全には排除できない夾雑物以外は、ほぼその全量が上記した結晶学的パラメーターを有する本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶からなる粉体を意味し、そのような粉体におけるα−グルコシルヘスペリジンの純度は、通常、９５．０％以上、望ましくは９８．０％以上、さらに望ましくは９９．０％以上である。また、本明細書でいう「粉体」とは、粉末はもとより、例えば、粒体、造粒物、成形体をも包含する固体粒子の集合体を意味する。 因みに、ヘスペリジンには、その３´−ヒドロキシ−４´−メトキシフェニル基の立体配置の違いによるＲ体とＳ体の２種の光学異性体が存在し、天然に存在するのはＳ体であるが、水溶液中での加熱などによりその立体配置は容易に反転しＲ体との混合物となる。従って、ヘスペリジンから糖転移反応により製造されるα−グルコシルヘスペリジンには、通常、光学異性体としてのＲ体とＳ体とが混在することになる。α−グルコシルヘスペリジンのＲ体及びＳ体を下記化学式１及び２に示す。化学式１：α−グルコシル−（Ｒ）−ヘスペリジン 化学式２：α−グルコシル−（Ｓ）−ヘスペリジン ヘスペリジンの光学異性体であるＲ体とＳ体とは、光学分割カラムを用いたＨＰＬＣにより分離定量することができ、α−グルコシルヘスペリジンのＲ体、Ｓ体も同方法により分析することができる。なお、本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶又は実質的に当該結晶からなる粉体は、後述する実験において示すように、光学異性体としてのＲ体を７０％以上、詳細には、７０％以上８０％未満含んでいる。２．α−グルコシルヘスペリジンの結晶の製造方法 以下、本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶の製造方法について説明する。 本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶を製造する原料となるα−グルコシルヘスペリジンの由来は特に限定されず、有機合成法によって得られるものであっても、酵素合成法によって得られるものであってもよい。通常、ヘスペリジン共存下で澱粉部分分解物にシクロマルトデキストリン・グルカノトランスフェラーゼ（以下、「ＣＧＴａｓｅ」と略称する。）を作用させ、次いで、グルコアミラーゼを作用させ、さらに精製することにより得られるα−グルコシルヘスペリジンが好適である。この酵素合成法によって得られるα−グリコシルヘスペリジン含有粉末は、その製造方法に由来する夾雑物を含んでいる。本明細書でいう「製造方法に由来する夾雑物」とは、製造原料であるヘスペリジンに微量ではあるものの本来的に混在するヘスペリジン類縁配糖体（以下、本明細書では単に「その他の配糖体」と略称する。）、糖転移反応において残存する未反応のヘスペリジン、未反応ヘスペリジンをα−Ｌ−ラムノシダーゼ活性を有する酵素を作用させて分解した場合にはその分解産物である７−グルコシルヘスペレチンなどを意味する。 本発明の結晶の調製に用いるα−グルコシルヘスペリジンは、結晶を形成させるに十分に高い純度であればよい。α−グルコシルヘスペリジンの純度は、慣用の純度確認手段（例えば、前記したＨＰＬＣ分析）により確認することができる。結晶を製造するための原料としてのα−グルコシルヘスペリジン含有物は、通常、９０％以上、望ましくは、９５％以上、より望ましくは、９８％以上、さらに望ましくは９９％以上のα−グルコシルヘスペリジン純度を有するものが好適である。 有機化合物の結晶化は、通常、当該有機化合物を含む溶液を過飽和状態にすることにより、溶液状態から非溶解状態になり、特定の条件を満たす場合に、結晶として析出するという性質に基づき行なわれる。α−グルコシルヘスペリジンの結晶化は、具体的には、（１）α−グルコシルヘスペリジンにアルコール水溶液を添加し、加熱し溶解させる；（２）α−グルコシルヘスペリジンが溶解した溶液の温度を降下させ、過飽和状態にする；（３）過飽和状態にしたα−グルコシルヘスペリジン溶液を、一定温度に保持して結晶を析出させる；という操作によって行なうことができる。また、必要に応じて種結晶を添加することにより結晶化を促進することもできる。 因みに、前述した特許第３８３３８１１号公報では、純度８１％又は８５％まで精製したα−グルコシルヘスペリジンの凍結乾燥固形物（非晶質粉末）に９９％（ｖ／ｖ）メタノール溶液を加え、８０℃で加熱溶解した後、室温下に放置して結晶を析出させ、９９％（ｖ／ｖ）メタノール溶液で洗浄し、乾燥させる方法によりα−グルコシルヘスペリジンの結晶を含むα−グルコシルヘスペリジン高含有物が製造されている。しかしながら、この特許第３８３３８１１号公報に記載された結晶化方法を再現したところ、α−グルコシルヘスペリジンは、図７に示すように、微小な結晶が相互に固着した塊状の結晶となった。このような結晶を用いて、α−グルコシルヘスペリジンの結晶構造を解析することなどは到底できるものではなく、また当該結晶が単一の結晶形からなるものであるのかさえも同定不能である。 本発明の結晶の調製に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなどの炭素数が１乃至４の低級アルコールと水を混合したアルコール水溶液を用いるのが好ましい。例えば、溶媒としてメタノール水溶液を用いる場合、メタノール濃度は、通常、８０％（ｖ／ｖ）以下、望ましくは、６０％（ｖ／ｖ）以下、より望ましくは、３０乃至４０％（ｖ／ｖ）が好ましい。メタノール濃度が８０％（ｖ／ｖ）超である場合、α−グルコシルヘスペリジンの濃度にもよるが、結晶が急激に析出し、微小な結晶が相互に固着した塊状の結晶が生成するため好ましくない。また、アルコール濃度が低すぎると結晶が析出しないか又は析出したとしても成長に長時間を要するという不都合が生じる。 上記低級アルコール水溶液に溶解するα−グルコシルヘスペリジンの濃度は結晶化するに適した濃度であればよく、通常、０．１〜２０％（ｗ／ｖ）、望ましくは、０．５〜１０％（ｗ／ｖ）、より望ましくは、１〜５％（ｗ／ｖ）であることが好ましい。結晶化する際のα−グルコシルヘスペリジン濃度が２０％（ｗ／ｖ）よりも高いと、溶媒のアルコール濃度にもよるが、結晶が急激に析出し、微小な結晶が相互に固着した塊状の結晶が生成するため好ましくない。また、α−グルコシルヘスペリジン濃度が０．１％（ｗ／ｖ）よりも低いと結晶が析出しないか又は析出したとしても成長に長時間を要するという不都合が生じる。 温度条件は、α−グルコシルヘスペリジンの濃度、溶媒のアルコール濃度にもよるが、通常０〜５０℃、望ましくは、３〜３０℃、より望ましくは、４〜１０℃であることが好ましい。 結晶が得られた後は、実体顕微鏡を用いて晶出した結晶からＸ線結晶構造解析に適したサイズの結晶を選別する。複数の結晶が貼り合わさったもの、亀裂が入ったもの、白濁が認められるもの、表面に微結晶が固着したものは極力避ける。また、結晶の表面で母液からさらに微結晶が析出することを避けるため、目的とする結晶をパラトンオイルでコーティングすることも有利に実施できる。斯くして得られた結晶はＸ線結晶構造解析に用いることができる。 本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶又は実質的に当該結晶からなる粉体は、その結晶構造が解析できるレベルの純度にまで高度に精製、結晶化され、調製された高品質のα−グルコシルヘスペリジンである。本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶及び実質的に当該結晶からなる粉体は、それ自体が、有効かつ安全で安定した医薬品素材として、ヘスペリジンと同様に、ウィルス性疾患、細菌性疾患、循環器疾患、悪性腫瘍などヘスペリジンが有効であるとされる各種疾患の予防又は治療剤として使用することができるばかりでなく、α−グルコシルヘスペリジンの溶解性、安定性などの固体物性や、結晶多形の有無や転移現象を解明するための試薬としても極めて有用である。 本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶及び実質的に当該結晶からなる粉体を医薬品素材として使用する場合の剤形に特に制限はなく、固状、粉末、顆粒、錠剤などの形態で用いることができ、他の医薬品素材との組成物の形態で用いることもできる。 以下、参考例及び実施例に基づき本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれらによってなんら限定されるべきものではない。＜参考例：高純度α−グルコシルヘスペリジン非晶質粉末の調製＞ 化粧品向けα−グルコシルヘスペリジン含有非晶質粉末（商品名「アルファグルコシルヘスペリジン」、α−グルコシルヘスペリジン含量８３．８％、株式会社林原生物化学研究所販売）（以下、「試料１」という。）を高純度α−グルコシルヘスペリジン非晶質粉末の調製原料として用いた。すなわち、２００ｇの試料１を８０％（ｖ／ｖ）エタノール水溶液１３４ｍｌに懸濁し、８０℃まで加熱しつつ攪拌して完全に溶解させた後、室温まで冷却して室温で５日間放置したところ結晶が析出し、結晶が相互に固着したブロック状となった。得られた結晶ブロックを８０％（ｖ／ｖ）エタノール水溶液約２００ｍｌで洗浄し、濾紙（Ｎｏ．１３１、アドバンテック東洋株式会社製）を用いて濾過することにより結晶を回収し、４５℃で５時間乾燥した後、乳鉢を用いて粉砕し１５．３ｇのα−グルコシルヘスペリジン結晶含有粉末（以下、「試料２」という。）を得た。試料２におけるα−グルコシルヘスペリジン純度は９６．３％であった。 上記で得た試料２の１５ｇを１２．５％（ｗ／ｖ）の濃度になるよう精製水に溶解し、０．２２μｍのメンブランフィルターにて濾過したものを約５ｇずつ３回に分けて下記の条件によるＯＤＳカラムクロマトグラフィーに供した。＜ＯＤＳカラムクロマトグラフィー条件＞ 装置：『ＣＣＣＰ−Ｄ』（株式会社東ソー製） カラム：『ＹＭＣ−Ｐａｋ ＯＤＳ−ＡＱ』（内径５０ｍｍ×長さ５００ｍｍ）（株式会社ＹＭＣ製） サンプル注入量：４０ｍｌ 溶離液：３５％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液 流 速：４０ｍｌ／分 温 度：４０℃ 検 出：示差屈折計『Ｓｈｏｄｅｘ ＲＩ−１０２』（昭和電工株式会社製） データ処理装置：『クロマトパックＣ−Ｒ７Ａ』（株式会社島津製作所製） 分 画：５０ｍｌ／フラクション ＯＤＳカラムクロマトグラフィーで得た各フラクションにおけるα−グルコシルヘスペリジン純度をＨＰＬＣ分析にて測定し、純度９８％以上のフラクションを集め、常法により凍結乾燥し、純度９９．０％のα−グルコシルヘスペリジン含有非晶質凍結乾燥粉末（以下、「試料３」という。）１３．２ｇを得た。 上記した試料１乃至３、すなわち、化粧品向けα−グルコシルヘスペリジン含有非晶質粉末、α−グルコシルヘスペリジン結晶含有粉末、及び、α−グルコシルヘスペリジン含有非晶質凍結乾燥粉末の組成を表１にまとめた。 試料１におけるα−グルコシルヘスペリジン純度は８０％（ｖ／ｖ）エタノールを用いた結晶化により８３．８％から９６．３％まで上昇し、夾雑物である７−グルコシルヘスペレチン含量は１２．３％から０．５％まで低下したものの、その他の配糖体の含量の低下はわずかであった。続いて行ったＯＤＳカラムクロマトグラフィーによりα−グルコシルヘスペリジン純度は９６．３％から９９．０％まで上昇し、その他の配糖体の含量は０．９％まで低下した。最終的に得られた純度９９．０％のα−グルコシルヘスペリジン含有非晶質凍結乾燥粉末（試料３）を結晶調製のために用いた。＜α−グルコシルヘスペリジンの単結晶の調製＞ 上記参考例で得たα−グルコシルヘスペリジン含有非晶質凍結乾燥粉末（試料３）３ｇに１５０ｍｌの３０％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液を添加し、攪拌しつつ８０℃まで加熱することにより完全に溶解させ、次いで、得られた溶液を４℃で１４日間保持することにより晶析した。得られた結晶懸濁液の顕微鏡写真を図１に例示した。図１に見られるように、比較的大きい無色板状の結晶の析出が認められた。晶出したα−グルコシルヘスペリジンの結晶から、デジタルマイクロスコープ（「ＭＸ−１２００ＩＩ／ＮＤＬ」、株式会社ナカデン製）を接続した実体顕微鏡下で適切な大きさのものを採取し、直ちにパラトンオイルにてコーティングした後、試料ホルダーに搭載し、Ｘ線結晶構造解析用試料とした。 Ｘ線結晶構造解析用の結晶を採取した残りの結晶懸濁液を、濾紙（Ｎｏ．４、アドバンテック東洋株式会社製）を用いて桐山ロートにより濾過することにより結晶を回収した後、乾燥し、α−グルコシルヘスペリジンの結晶約１．２ｇを得た。なお、本結晶品のα−グルコシルヘスペリジン純度は９９．３％であった。＜α−グルコシルヘスペリジンの単結晶のＸ線結晶構造解析＞ 実施例１で試料ホルダーに搭載したα−グルコシルヘスペリジンの単結晶を、単結晶Ｘ線回折装置（「Ｒ−ＡＸＩＳ ＲＡＰＩＤ−Ｒ」、株式会社リガク製）にセットし、窒素ガス（−１７０℃）雰囲気下にて、振動写真法により下記の条件にてＸ線回折パターンを測定した。＜Ｘ線回折パターン測定条件＞ Ｘ線源：Ｃｕ 出 力：５０ｋＶ，１００ｍＡ 入射Ｘ線：ＣｕＫα線（λ＝１．５４１８７Å） 入射Ｘ線サイズ：約０．５ｍｍφ 結晶サイズ：０．１０×０．１０×０．０３ｍｍ 検出器：イメージングプレート 測定温度：約−１７０℃（窒素ガス吹付け法） Ｘ線回折による単結晶構造解析に用いたα−グルコシルヘスペリジンの結晶の実体顕微鏡写真を図２に、そのＸ線回折パターンの一例を図３にそれぞれ示す。Ｘ線回折パターンにおいて、回折斑点（スポット）が数多く確認され、当該結晶が単結晶であることが確認された。なお、Ｘ線回折ピークの形状は比較的良好であったものの、ピーク強度は弱めであった。観測した３９，９６０個の反射（回折）の内、固有の反射は７，８０６個であった。 上記Ｘ線回折パターンのＸ線回折強度に基づき、直接法により初期構造を求めるとともに、α−グルコシルヘスペリジンの構造式を参考として構造モデルを作成し、さらに４，７３９個の反射に基づき最小二乗法により精密化した。なお、解析ソフトウェアとして、株式会社リガク製の「Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｖｅｒ．３．８．２」を用いた。Ｘ線結晶構造解析によって得られたα−グルコシルヘスペリジンの結晶学的データを表２にまとめた。 表２に示すとおり、得られたＸ線回折強度データから、結晶の属する晶系は、単斜晶系（ｍｏｎｏｃｌｉｎｉｃ）、空間群は、Ｐ２1、格子定数は、ａ＝１３．９８３Å、ｂ＝７．６２０Å、ｃ＝２０．０６５Å、α＝γ＝９０°、β＝９３．４７５°、Ｖ＝２１３３．９５Å３と決定された。また、結晶の単位格子当たりのα−グルコシルヘスペリジンの分子数を表すＺ値は２となり、本結晶において、結晶の単位格子当たり２分子のα−グルコシルヘスペリジンが含まれていることが判明した。＜分子構造及び結晶構造の解析＞ 直接法による解析の結果、α−グルコシルヘスペリジン分子における水素原子は同定することができなかったものの、非水素原子（炭素原子及び酸素原子）の基本骨格については、α−グルコシルヘスペリジンの構造情報に基づき各原子位置に元素を配置することができた。座標データの精密化により得たα−グルコシルヘスペリジン分子における各酸素原子及び炭素原子の原子座標（ｘ，ｙ，ｚ）とそれぞれの等方性温度因子（Ｂｅｑ）の値を表３及び４（表３の続き）に示した。また、α−グルコシルヘスペリジン分子における水素原子を除く各原子間の距離を表５に、また、水素原子を除く各原子間の結合の角度を表６及び表７（表６の続き）にそれぞれ示した。 さらに、精密化した座標データから計算して表示したα−グルコシルヘスペリジンのＯＲＴＥＰ図を図４に示した。また、結晶の単位格子当たりのα−グルコシルヘスペリジン分子のパッキング構造を、ｂ軸方向から見た場合の結晶構造図として図５に示した。なお、表３乃至７における酸素原子及び炭素原子の番号はそれぞれ図４のα−グルコシルヘスペリジンのＯＲＴＥＰ図に記載された酸素原子及び炭素原子の番号に対応している。また、表３乃至７における各数値の括弧内の数値は標準偏差を意味する。 なお、図４に示すＯＲＴＥＰ図において、炭素番号Ｃ１乃至Ｃ１６がα−グルコシルヘスペリジン分子におけるヘスペレチンの構造を、炭素番号Ｃ１７乃至Ｃ２８がルチノース（Ｌ−ラムノシル（α１→６）グルコース）の構造を、また、炭素番号Ｃ２９乃至Ｃ３４がルチノース構造を構成するグルコースの４位水酸基にα−グルコシド結合を介して結合したグルコースの構造をそれぞれ表している。一方、図５に示す結晶構造図から、本結晶において、単位格子当たり２分子のα−グルコシルヘスペリジンがパッキングされていることがよく理解できる。＜α−グルコシルヘスペリジンの結晶の調製＞ 参考例で得たα−グルコシルヘスペリジン含有非晶質凍結乾燥粉末（試料３）２ｇに５０ｍｌの４０％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液を添加し、攪拌しつつ８０℃まで加熱することにより完全に溶解させ、次いで、得られた溶液を１０℃で１０日間保持することにより晶析したところ、実施例１で得たと同等の無色、板状の結晶が得られた。本結晶も実施例１で得た結晶と同様にＸ線結晶構造解析に用いることができる。結晶懸濁液を、濾紙（Ｎｏ．４、アドバンテック東洋株式会社製）を用いて桐山ロートにより濾過することにより回収し、α−グルコシルヘスペリジンの結晶約０．９ｇを得た。なお、本結晶品のα−グルコシルヘスペリジン純度は９９．１％であった。＜α−グルコシルヘスペリジンの結晶における光学異性体の存在比の測定＞ 実施例１及び３で得たα−グルコシルヘスペリジンの結晶におけるα−グルコシルヘスペリジンの光学異性体の存在比を、光学分割カラムを用いて調べた。 各結晶品約２ｍｇを、それぞれ溶離液（２０ｍＭリン酸１カリウム水溶液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル（８６／１４））１０ｍｌに溶解し、下記に示す条件にて光学分割ＨＰＬＣに供し、光学異性体の存在比を測定した。実施例１の結晶のクロマトグラムを一例として図６に示す。また、各結晶品の分析結果を表８に示す。＜ＨＰＬＣ分析条件＞ ＨＰＬＣ装置： カラム：『ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−７０００』（４．６×２５０ｍｍ）（株式会社住化分析センター製） 試料注入量：１０μｌ 溶離液：２０ｍＭリン酸１カリウム水溶液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル（８６／１４） 流 速：０．４ｍｌ／分 カラム温度：３５℃ 検 出：ＵＶ２８０ｎｍ データ処理装置：『クロマトパックＣＲ−４Ａ』（株式会社島津製作所製） クロマトグラムにおけるα−グルコシルヘスペリジンのＲ体及びＳ体のピーク面積比を存在比とした。 図６に示すように、本分析条件下ではα−グルコシルヘスペリジンのＲ体及びＳ体のピークは光学分割カラムにより完全に分離し、それぞれ保持時間（Ｒｔ）３１．４分及び３４．９分に溶出した。表８から明らかなように、実施例１で得たα−グルコシルヘスペリジンの結晶品は光学異性体としてのＲ体とＳ体との比率が約８：２、実施例３の結晶品の同比率は約７：３と、Ｒ体の存在比が高かった。＜実質的にα−グルコシルヘスペリジンの結晶からなる粉体の製造方法＞ 参考例の方法で得たα−グルコシルヘスペリジン含有非晶質凍結乾燥粉末４質量部に１００質量部の３５％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液を添加し、攪拌しつつ８０℃まで加熱することにより完全に溶解させ、次いで、得られた溶液を１０℃で１４日間保持することにより晶析したところ、実施例１で得たと同等の無色、板状の結晶が得られた。結晶懸濁液を濾過することにより回収した後、乾燥し、実質的にα−グルコシルヘスペリジンの結晶からなる粉体約２質量部を得た。なお、本品のα−グルコシルヘスペリジン純度は９９．２％であった。本品は、医薬品素材などとして好適に利用できる。＜錠剤＞ 実施例５の方法で得た実質的にα−グルコシルヘスペリジンの結晶からなる粉体２０質量部、マルトース３０質量部、及び、コーンスターチ４質量部を均一に混合した粉末を常法により打錠機にかけて１錠０．５ｇの錠剤を製造した。本品は、ビタミンＰ補給剤としてだけでなく、血管系疾患治療剤、関節疾患治療剤などとして有利に利用できる。＜複合ビタミン剤＞ Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（試薬級、和光純薬工業株式会社販売）１０質量部に対し、実施例５の方法で得た実質的にα−グルコシルヘスペリジンの結晶からなる粉体１５質量部を加え、万能混合機で混合した後、一晩放置し、粉砕して、粉末状の複合ビタミン剤を調製した。本品は、α−グルコシルヘスペリジンによりＬ−アスコルビン酸が安定化され、ビタミンＣ欠乏症及びビタミンＰ欠乏症の予防又は治療だけでなく、毛細血管の強化、胃腸疾患の改善などの目的で好適に利用できる。＜用時溶解型注射剤＞ 参考例の方法で得たα−グルコシルヘスペリジン含有非晶質凍結乾燥粉末３質量部に１５０質量部の３５％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液を添加し、攪拌しつつ８０℃まで加熱することにより完全に溶解させた後、常法に従い精密濾過してパイロジェンを除去し、全ての操作をパイロジェンの混入がないよう配慮して行った以外は実施例１と同様にしてα−グルコシルヘスペリジンを晶析、乾燥した後、粉砕し、実質的にα−グルコシルヘスペリジンの結晶からなるパイロジェンフリーの粉体約１質量部を得た。なお、本品のα−グルコシルヘスペリジン純度は９９．３％であった。この粉体５０ｍｇを無菌的に２０ｍｌ容アンプルに入れ、窒素置換した後、封管し、アンプル入りの用時溶解型注射剤とした。本品は、単体で、又は他のビタミン、ミネラルなどと混合して筋肉内又は静脈内に投与でき、ビタミンＰ補給剤としてだけでなく、血管系疾患治療剤、関節疾患治療剤などとして有利に利用できる。＜α−グルコシルヘスペリジンが細胞のオートファジーに及ぼす作用＞ 実施例３の方法で得たα−グルコシルヘスペリジン純度９９％以上の結晶α−グルコシルヘスペリジン標品を用い、α−グルコシルヘスペリジンが細胞のオートファジー、すなわち、細胞が細胞内に蓄積する不要蛋白、損傷したミトコンドリアなどを積極的に排除することにより疾患を予防する現象、に及ぼす作用を調べた。免疫系細胞であるＨＯＺＯＴ細胞（再公表特許ＷＯ２００７／１０５７９７参照）又は神経細胞株であるＳＨ−ＳＹ−５株を試験対象とし、α−グルコシルヘスペリジンを、ＨＯＺＯＴ細胞の場合は終濃度１又は１０μＭ、ＳＨ−ＳＹ−５株の場合は終濃度１０又は２５μＭとなるように培養液に添加し、２４時間処理した後に細胞を回収し、それぞれ細胞抽出液を調製した。次いで、細胞抽出液をＳＤＳ−ＰＡＧＥに供した後、ウェスタンブロッティング法によりオートファジーのマーカー蛋白であるＬＣ−３Ｂの発現量を測定した。試験細胞としてＨＯＺＯＴ細胞を用いた場合の結果を表９に、ＳＨ−ＳＹ−５株を用いた場合の結果を表１０に、それぞれ示した。 表９から明らかなように、ＨＯＺＯＴ細胞の場合、１μＭのα−グルコシルヘスペリジンで処理したところ、ＬＣ−３Ｂの発現量は無処理（対照１）の４．６倍に増加していた。このα−グルコシルヘスペリジンの効果は、オートファジーの亢進作用が知られている薬剤であるＭＧ−１３２（対照２）よりも強く、また、チアゾリジンジオン（対照３）と同程度であった。一方、表１０から明らかなように、ＳＨ−ＳＹ−５株の場合においても、１０μＭ又は２５μＭのα−グルコシルヘスペリジンで処理したところ、ＬＣ−３Ｂの発現量は無処理（対照１）の約６．３倍又は約７．５倍に増加していた。この効果は、１μＭのチアゾリジンジオン（対照３）で処理した場合よりも強いものであった。これらの結果から、α−グルコシルヘスペリジンは、細胞のオートファジー亢進剤として有用であることが判明した。オートファジーは、ハンチントン病に代表される神経変性疾患や２型糖尿病などとの関連が知られており、細胞のオートファジー亢進作用を有するα−グルコシルヘスペリジンはこれら疾患の治療に応用することができる。 本発明は、結晶構造が解明されたα−グルコシルヘスペリジンの新規結晶と実質的に当該結晶からなる粉体、及びその医薬品素材としての用途を提供するものである。本発明に係るα−グルコシルヘスペリジンの結晶及び実質的に当該結晶からなる粉体は、それ自体が、有効かつ安全で安定した医薬品素材として、ヘスペリジンと同様に、ウィルス性疾患、細菌性疾患、循環器疾患、悪性腫瘍などヘスペリジンが有効であるとされる各種疾患の予防又は治療剤として使用することができるばかりでなく、α−グルコシルヘスペリジンの溶解性、安定性などの固体物性や、結晶多形の有無や転移現象を解明するための試薬としても極めて有用である。本発明は、α−グルコシルヘスペリジンの医薬品素材としての用途を大きく切り拓くものであり、その産業上の有用性は極めて大きい。 結晶の空間群がＰ２１であり、単位格子の格子定数がａ＝１３．９８３Å、ｂ＝７．６２０Å、ｃ＝２０．０６５Åであり、且つ、α＝γ＝９０°、β＝９３．４７５°の単斜晶系（ｍｏｎｏｃｌｉｎｉｃ）であるα−グルコシルヘスペリジンの結晶。 α−グルコシルヘスペリジン分子を構成する酸素原子及び炭素原子が表３及び表４に示す原子座標を有する請求の範囲第１項記載の結晶。 単結晶の形態にある請求の範囲第１項又は第２項記載の結晶。 実質的に請求の範囲第１項乃至第３項のいずれかに記載の結晶からなる粉体。 光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー分析に供したとき、光学異性体としてのα−グルコシル−（Ｒ）−ヘスペリジンを７０質量％以上含んでなる請求の範囲第１項乃至第３項のいずれかに記載の結晶又は請求の範囲第４項記載の粉体。 医薬品素材としての請求の範囲第１項乃至第３項のいずれかに記載の結晶又は請求の範囲第４項記載の粉体。 結晶構造が解明されたα−グルコシルヘスペリジンの新規な結晶と実質的に当該結晶からなる粉体及びその医薬品素材としての用途を提供することを課題とし、結晶の空間群がＰ２１であり、単位格子の格子定数がａ＝１３．９８３Å、ｂ＝７．６２０Å、ｃ＝２０．０６５Åであり、且つ、α＝γ＝９０°、β＝９３．４７５°の単斜晶系（ｍｏｎｏｃｌｉｎｉｃ）であるα−グルコシルヘスペリジンの結晶、実質的に当該結晶からなる粉体及びその医薬品素材としての用途を提供することによって解決する。