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ヨアキム・ハーマン ロベルト・ホール JP 2011506512 公表特許公報(A) 20110303 2010538455 20081218 イチョウ葉から製造された抽出物の使用 ドクター．ヴィルマー シュワーベ ゲーエムベーハー ウント ツェーオー．カーゲー 500287282 大島 正孝 100080609 白石 泰三 100109287 勝又 秀夫 100122404 ヨアキム・ハーマン ロベルト・ホール EP 07024973.5 20071221 A61K 36/00 20060101AFI20110204BHJP A61K 9/14 20060101ALI20110204BHJP A61K 9/16 20060101ALI20110204BHJP A61K 9/20 20060101ALI20110204BHJP A61K 9/30 20060101ALI20110204BHJP A61P 25/20 20060101ALI20110204BHJP A61P 25/22 20060101ALI20110204BHJP A61P 25/24 20060101ALI20110204BHJP A61P 25/28 20060101ALI20110204BHJP A23L 1/30 20060101ALI20110204BHJP JPA61K35/78 BA61K35/78 XA61K9/14A61K9/16A61K9/20A61K9/30A61P25/20A61P25/22A61P25/24A61P25/28A23L1/30 B AP(BW,GH,GM,KE,LS,MW,MZ,NA,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),EP(AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MT,NL,NO,PL,PT,RO,SE,SI,SK,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KM,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PG,PH,PL,PT,RO,RS,RU,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN,ZA,ZM,ZW EP2008010799 20081218 WO2009083162 20090709 17 20100813 4B018 4C076 4C088 4B018MD48 4B018ME14 4B018MF01 4C076AA29 4C076AA31 4C076AA36 4C076AA43 4C076AA44 4C076AA53 4C076BB01 4C076CC01 4C076DD27 4C076DD29 4C076DD30 4C076DD41 4C076DD67 4C076EE23 4C076EE31 4C076EE32 4C076EE38 4C088AB02 4C088AC05 4C088BA13 4C088BA14 4C088MA16 4C088MA35 4C088MA37 4C088MA41 4C088MA43 4C088MA52 4C088NA14 4C088ZA05 4C088ZA12 4C088ZA15 本発明は、痴呆性症候群、その初期段階またはその前段階の治療および予防のための剤であって、１８０〜３００ｍｇのイチョウ抽出物が１日１回投与されるという前記剤の製造のためのイチョウ葉から製造される抽出物の使用に関する。または他の言葉を用いれば、本発明は痴呆性症候群、その初期段階またはその前段階の治療および予防のための剤であって、１８０〜３００ｍｇのイチョウ抽出物が１日１回投与されるという前記剤としてのイチョウ葉から製造される抽出物に関する。 長年、イチョウ葉の抽出物は医薬品として利用されてきた。それらは現在、脳や末梢の血管循環障害の治療だけでなく、種々の痴呆や痴呆の徴候の治療に使用されている。その効果と関連する成分は、フラボン類（クェルセチン、ケムフェロールおよびイソラムネチン）のグリコシドだけでなくテルペンラクトン（ギンコライドＡ、Ｂ、Ｃおよびビロバライド）である。 薬学的に利用されるイチョウ抽出物のほとんどは、グリコシドフラボンが２２．０〜２７．０重量％、テルペンラクトンが５．０〜７．０重量％およびギンゴール酸が最大で５ｐｐｍという含量で、薬物対抽出物の比は３５〜６７対１であるものが標準化されている。Ｔｅｂｏｎｉｎ（登録商標）に含まれる特別な抽出物ＥＧｂ７６１（登録商標）は上記仕様に従っている。 活性イチョウ剤として２８参入者および合計で５４の種々の製品がＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ（２００７年オンライン版）に掲載されている。上記中３４の製品は葉からの抽出物を含む単製品であり、残りの２０の製品は同種療法薬であり、チンキ剤や溶剤を含み同種療法ガイドラインに基づいて製造される。フィルムコーティング錠はイチョウ葉から製造される抽出物の剤形として汎用されており、さらには１種類の糖衣錠および９種類の液剤（点滴剤）がある。フィルムコーティング錠は４０、５０、６０、８０または１２０ｍｇのイチョウ葉抽出物を含んでいる。 コミッションＥは、以前はドイツ連邦保健局（ＢＧＡ）、最近ではドイツ医薬品・医療機器庁（ＢｆＡｒＭ）の独立した科学委員会である。１９８０〜１９９４年を通じてのコミッションＥの任務は、薬草薬の所望のもしくは不必要な効果に関して、科学的材料および経験的な医薬品材料であると判明し且つ評価されているものを、集めることである。作成された研究論文はいまだに有効であり、薬草薬剤の新規承認および次期承認の基礎となっている。 イチョウ葉から製造される乾燥抽出物に対応するコミッションＥの研究論文は、１９９４年７月１９日にＢｕｎｄｅｓａｎｚｅｉｇｅｒ Ｎｒ．１３３に公表され、痴呆性症候群の治療には乾燥抽出物１２０〜２４０ｍｇを１日の全投与量として、これを２〜３回に分けて投与することを勧めている。ギンジウム（Ｇｉｎｇｉｕｍ）１２０インテンスすなわち１日１〜２回投与されるべきである１２０ｍｇのイチョウ葉抽出物を含むフィルムコーティング錠を除くすべての製品は上記勧告に従う。 痴呆性症候群を除く他のすべての適応についてはより少量の投与が勧められている。 医薬品による疾患治療における問題は、薬物摂取に関してコンプライアンスが低いことである。毎日の投与の回数とともに摂取の確実性は減少することが知られている。したがって薬剤開発における一つの目的は、毎日の投与回数を少なくすることであり、各日同じ時間に毎日１回投与することで最適なコンプライアンスとなる。逆に、１日に数回の摂取は１回の摂取量が忘れ去られる危険があり、それは薬剤の効果を低下させる結果をもたらす。このことは、特に記憶と集中に障害があり、日常生活を営む能力が低下しておりそして結果として著しく生活の質が低下している特徴を有する痴呆性症候群の治療において重要である。 毎日１回摂取の薬剤を開発する目的は、血液系に吸収された後の存在時間が短いかまたは半減期が短いという多くの薬剤が有する薬物動態学的性質によって妨害される。上記理由から薬物の有効濃度を維持するために１日に数回服用することが必要になる。これはイチョウ葉から製造される抽出物にも同様に当てはまり、該当試験（図１）に示す通り、効果決定先行物質であるビロバライド、ギンゴリドＡ（ＧＡ）およびギンゴリドＢ（ＧＢ）の非常に低い濃度が１２時間後に見られ、新たな摂取が必要となる。 図１は時間に対するビロバライド、ギンゴリドＡ（ＧＡ）およびギンゴリドＢ（ＧＢ）の人血漿中濃度を示しており、ここでは１２０ｍｇのイチョウ抽出物を含む１個の錠剤が最初と１２時間後に投与されている。表記された値は１２人の試験した人の平均値である。投与量は上記研究論文で勧めている１日最高量と同じである。 したがって本発明の目的はイチョウから製造された抽出物を用いた痴呆性症候群の治療を改善することである。 短い半減期によることは予想されなかったが、現在では、抗痴呆に対する効果の評価中に測定されおよび治療効果の臨床適合性の尺度として特に重要である重要なパラメーター（「生活の質の改善」と「第三者の顕著な全体的改善」のような）が、１２０ｍｇ錠１つを１日２回投与したときよりも２４０ｍｇ錠１つを１日１回投与したほうがより改善されていたことが発見された。実施例で示したように、効果は、ＥＧｂ７６１（登録商標）の２４０ｍｇフィルムコーティング錠１つを１日１回投与することで得られ、その効果は１２０ｍｇ錠として１日２回に分けて投与するという投与形式では得られることはなかった。したがって、ＥＧｂ７６１（登録商標）の２４０ｍｇフィルムコーティング錠を１日１回経口投与することは他の投与形式と比較し、優れた、独立した、治療的な利点を有することが証明された。 本発明の主題はしたがって、痴呆性症候群、その初期段階およびその前段階の治療および予防のための剤の製造へのイチョウ葉から製造された抽出物の使用であり、１日に１回１８０〜３００ｍｇ、好ましくは２２０〜２６０ｍｇまたはもっとも好ましくは２４０ｍｇのイチョウ抽出物が投与される。上記剤は、薬物であるかまたは機能性／医療食品、栄養食品もしくは新食品のような食用製品であってよい。 言い換えれば、本発明は、痴呆性症候群、その初期段階およびその前段階の治療および予防のための剤の製造へのイチョウ葉から製造された抽出物に関するものであり、１日に１回１８０〜３００ｍｇ、好ましくは２２０〜２６０ｍｇまたはもっとも好ましくは２４０ｍｇのイチョウ抽出物が投与される。上記剤は、薬物であるかまたは機能性／医療食品、栄養食品もしくは新食品のような食用製品であってよい。 さらに本発明の主題は、痴呆性症候群、その初期段階およびその前段階の治療および予防のための食用製品、例えば食用サプリメント、機能性／医療食品、栄養食品もしくは新食品としてのイチョウ葉から製造された抽出物の使用であり、１日に１８０〜３００ｍｇ、好ましくは２２０〜２６０ｍｇまたはもっとも好ましくは２４０ｍｇのイチョウ抽出物が投与される。時間に対するビロバライド、ギンゴリドＡおよびギンゴリドＢの人血漿中濃度。 痴呆性症候群（痴呆とも呼ばれる）は、日常生活活動および／または社会的関係が激しく障害されているような程度までの、後天性の記憶障害または１つもしくは複数の認識機能障害として定義される。記憶障害以外の症状として、痴呆性症候群は、集中の乱れ、抑うつ症状、めまい、耳鳴りおよび頭痛のような症状を引き起こす。特にアルツハイマー疾患における初期の神経変性および血管的要因（脳血流障害）は痴呆性症候群によって引き起こされていると考えられている。最も一般的な型は、アルツハイマー型痴呆（アルツハイマー型の初期神経変性痴呆とも呼ばれる）、血管性痴呆（例えば多梗塞性痴呆）およびこれらの混合型である。神経試験の手を借りれば、痴呆の初期段階またはその前段階を識別することは可能であり、それは国際的に承認される痴呆の診断基準としていまだ満足するものではないが、すでに認識能力障害の識別が可能であることを示している。認識能力障害とは、軽度の認識障害（ＭＣＬ）または認識障害として特徴づけられ、これらはまだ痴呆ではなく、非痴呆（ＣＩＮＤ）である。加齢に関連した症候群は、下記の２つまたは複数の症候群の様々な組み合わせを含む、痴呆の前段階を表すことができる：記憶の自覚的認知障害、他の認識遂行能力成分の自覚的障害（例えば、注意、集中、言語による表現能力、問題解決能力の速度、空間想像能力、計画、概念的思考および複合活動の実行など）、客観的記憶障害、他の認識遂行能力の客観的障害（例えば、注意、集中、言語による表現能力、問題解決能力と速度、空間想像能力、計画、概念的思考および複合活動の実行など）、抑うつ、不安、抑うつ、無感動、動機の欠如、無関心、短気、興奮、睡眠障害および昼夜リズム障害。 イチョウ抽出物は、まだ根拠が確かでないがすでにヨーロッパ薬局方６．１に刊行された、ＤＡＢ ２００３の明細によるものが好ましい。ＤＡＢ ２００３によるイチョウ抽出物は６０％（ｍ／ｍ）アセトンを用いて多段抽出法により製造され、そのときの薬物対抽出物の比（ＤＥＶ）は３５〜６７対１である。上記イチョウ抽出物は少なくとも２２．０％または最大で２７．０％のフラボノイド、少なくとも５．０％または最大で７．０％のテルペンラクトン（そのうち２．８〜３．４％はギンゴリドＡ，ＢおよびＣであり２．６〜３．２％はビロバライドである）および最大で５ｐｐｍのギンゴール酸を含有するという特徴を有する。ヨーロッパ薬局方６．１記載のイチョウ抽出物は有機溶媒または有機溶媒と水の混合物を用いて製造され、そのときの薬物対抽出物の比（ＤＥＶ）は明記されておらず、少なくとも２２．０％または最大で２７．０％のフラボノイド、２．６〜３．２％のビロバライド、２．８〜３．４％のギンゴリドＡ，ＢおよびＣならびに最大で５ｐｐｍのギンゴール酸を含有する。特に好ましいのは、商品名ＥＧｂ７６１（登録商標）というイチョウ抽出物であり、ＤＡＢ ２００３すなわち６０％（ｍ／ｍ）アセトンを用いて多段抽出法によって製造され、そのときの薬物対抽出物の比（ＤＥＶ）は３５〜６７対１である。これらのイチョウ抽出物は少なくとも２２．０％または最大で２７．０％のフラボノイド、５．０％または最大で７．０％のテルペンラクトン（そのうち２．８〜３．４％はギンゴリドＡ，ＢおよびＣであり２．６〜３．２％はビロバライドである）および最大で５ｐｐｍのギンゴール酸を含有するという特徴を有する。このように上述した特性から判断すると、ＥＧｂ７６１（登録商標）はヨーロッパ薬局方６．１とも整合する。ＤＡＢ ２００３およびヨーロッパ薬局方６．１に特に明記されてはいないが、前述したすべてのパーセンテージ表記は重量パーセントである。同様に特に好ましいのは、ＷＯ２００６／１１７１６９によるイチョウ抽出物であり、これはさらにビフラボンおよび／または４’−Ｏ−メチルピリドキシン（＜２０ｐｐｍ、好ましくは＜１０ｐｐｍ、特に好ましくは＜２ｐｐｍ）の含量が少ない。本発明は、しかしながらこれらの抽出物に制限されるものではない。 特に好ましいイチョウ抽出物ＥＧｂ７６１（登録商標）は、例えばＥＰ４３１５３５Ｂ１に一般的に記載された手順によって、またはＷＯ２００６／１１７１７０に記載されたさらに最適な手順によって製造することができる。そのために、（ａ） 乾燥させ、刻まれたイチョウ葉がアセトン水溶液（アセトンとして約６０重量％）を用いて４０〜６０℃の温度で抽出される。（ｂ） 上記アセトンは最大５重量％の含量まで除去される。（ｃ） 残った濃縮水溶液は固形物が最大で１０重量％になるよう水で希釈される。この水溶液は１２℃まで冷却され、そして生成した沈殿物が除去される。（ｄ） 硫酸アンモニウム（約３０重量％）が残存水溶液に加えられ、得られる水溶液はメチルエチルケトンまたはメチルエチルケトンとアセトンの混合物（６／４）を用いて抽出される。（ｅ） 得られた有機相は濃縮され、そして得られた濃縮物は溶液にするため水とエタノールで希釈される。この溶液は約５０重量％の水、約５０重量％のエタノールおよび約１０重量％の固形物を含む。（ｆ） ヒドロキシ酢酸鉛水溶液がかくして得られた水溶液に加えられ、そして得られた沈殿物は除去される。（ｇ） 残ったエタノール水溶液はヘプタンを用いて抽出されさらにアルキルフェノール化合物を除去する。（ｈ） 残った水−エタノール溶液は減圧下で濃縮され、約２０重量％の硫酸アンモニウムが加えられる。（ｉ） 得られた溶液はメチルエチルケトンとアセトンの混合物（６／４）を用いて抽出される。（ｋ） 得られた有機相は最大２０重量％の硫酸アンモニウムを用いて乾燥され、濃縮され、そしてエタノール含有量が少なくとも８０重量％になるまでエタノールが加えられる。溶液温度は２〜１０時間１２℃より低く保たれ、そして濾過される。（ｌ） 得られた濾過液は減圧下で濃縮され、乾燥されて水を５％より少なく含む乾燥抽出物を得る。 ビフラボンおよび／または４’−Ｏ−メチルピリドキシンが減量されたＷＯ２００６／１１７１６９による特に好ましいイチョウ抽出物を製造するには、例えば上記工程（ｋ）の溶液が必要ならば水とエタノールで希釈され、吸着性樹脂および／またはイオン交換樹脂で濾過され、そこに目的物質を保持し、減圧下で乾燥して水を５％より少なく含む乾燥した抽出物を得る。ビフラボンおよび／または４’−Ｏ−メチルピリドキシンの除去は、有効成分含有量に重大な減量を起こさない。 本発明で使用し得るイチョウ抽出物は、粉末剤、顆粒剤、発泡性調剤、錠剤、糖剤、カプセル剤または液剤の形態で好ましくは経口投与できる。錠剤の製造では、抽出物に適切な薬学的に受容できる賦形剤、すなわちラクトース、セルロース、二酸化ケイ素、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）およびステアリン酸マグネシウムが混合され、錠剤に圧縮され、さらに必要ならば、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、着色剤（例えば二酸化チタン）およびタルクで作られた適切なフィルムでコーティングされる。本発明によって使用できるイチョウ抽出物はカプセルに詰めることも可能であり、必要ならば充填剤、流動調節剤などのような賦形剤を用いる。 錠剤の場合には、フィルムコーティング錠が好ましい。抽出物が迅速に放出され、ヨーロッパ薬局方６．０で「従来型放出投与形式」と命名された調剤がさらに好ましい。 本発明の特に好ましい実施態様は；剤の製造のためのイチョウ葉から製造される抽出物の使用または痴呆性症候群、その初期段階またはその前段階の治療および予防のための剤としてのイチョウ葉抽出物の使用であり、１８０〜３００ｍｇのイチョウ抽出物が好ましくは１日１回経口投与される。その抽出物は２２．０〜２７．０重量％のフラボノイド、２．６〜３．２重量％のビロバライドおよび２．８〜３．４重量％のギンゴリドＡ，ＢおよびＣ（合計で）を含んでいる。好ましくは、前記抽出物は最大で５ｐｐｍのギンゴール酸を含む。さらに前記抽出物は、４’−Ｏ−メチルピリドキシンを２０ｐｐｍより少なく含むものが好ましく、１０ｐｐｍより少なく含むものが特に好ましく、２ｐｐｍより少なく含むものが最も好ましい。 上記組成の前記抽出物は１日１回、１回服用量を好ましくは１８０〜３００ｍｇ、より好ましくは２２０〜２６０ｍｇおよび最も好ましくは２４０ｍｇとして経口投与される。 本発明のとりわけ好ましい実施態様は、痴呆性症候群、その初期段階またはその前段階の治療および予防のための剤の製造のためのイチョウ葉から製造される抽出物の使用または上記剤としてのイチョウ抽出物であって、ＥＧｂ７６１（登録商標）として知られているイチョウ抽出物２４０ｍｇを１日１回経口投与する。上記の痴呆性症候群の程度は、軽度もしくは普通程度または軽度から普通程度であることが好ましい。 下記ＥＧｂ７６１（登録商標）と呼ばれる抽出物はドイツ薬局方（ＤＡＢ）によって確立されたガイドラインに従ってＤｒ．Ｗｉｌｍａｒ Ｓｃｈｗａｂｅ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧのイチョウ葉から製造された特別な抽出物である。その抽出物は、２２．０〜２７．０重量％のフラボノイド、５．０〜７．０重量％のテルペンラクトン（そのうち２．８〜３．４重量％はギンゴリドＡ，ＢおよびＣであり２．６〜３．２重量％はビロバライドである）および最大で５ｐｐｍのギンゴール酸を含有する。前記含有量はＤＡＢによって決定され、前記フラボノイドは酸加水分解後、クェルセチン、ケムフェロールおよびイソラムネチンと確認され、フラボノイドのグリコシドとして計算された。比較例１−生活の質の改善 患者の生活の質は、痴呆性症候群（軽度から普通程度）患者に対しＥＧｂ７６１（登録商標）を用いて無作為抽出プラシーボ対照二重盲試験によって調査された［２００５年Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒほか］。本試験では、ＥＧｂ７６１（登録商標）を６０ｍｇまたは１２０ｍｇのフィルムコーティング錠としたものを、１日投与量がそれぞれ１２０ｍｇまたは２４０ｍｇになるよう２錠ずつを各々に投与した。本投与計画の下では、痴呆患者の生活の質が特別に向上したかを評価する尺度である進歩−悪化基準（ＰＤＳ）［Ｄｅ Ｊｏｎｇ ｅｔ ａｌ． １９８９］に従うと、ＥＧｂ７６１（登録商標）投与者に、プラシーボと比較して生活の質に有意な効果を示した者はいなかった（ｐ＝０．７）。本発明の実施例−生活の質の改善 ＥＧｂ７６１（登録商標）を２４０ｍｇ含む迅速放出性フィルムコーティング錠（１日１回）で痴呆性症候群（軽度から普通程度）の患者を治療することにより、ＥＧｂ７６１（登録商標）が投与された患者の生活の質の改善が、最初の無作為抽出プラシーボ対照二重盲試験において初めて確認された。ＥＧｂ７６１（登録商標）の２４０ｍｇフィルムコーティング錠を１日１回１錠投与したとき、プラシーボ群が１．３６（ｓ＝６．６２）点と著しく小さい改善であったのに対し痴呆患者ＤＥＭＱＯＬ−Ｐｒｏｘｙ［２００５年Ｓｍｉｔｈほか］は３．３８（ｓ＝８．４５点）ととりわけ進歩していたことが示すように、承認されている「生活の質の基準」の総合評価が平均して増加していることの証明となった２４週間の無作為抽出治療の間に、生活の質の向上が観察された。２つの治療群の差はｐ＝０．００４と統計学的に有意であった。２４週間の治療経過を観察すると、ＥＧｂ７６１（登録商標）（２４０ｍｇ錠１回投与）を用いたときは平均的治療効果が継続して向上するのに対し、一方、プラシーボ群においては僅かで一時的な改善のみが臨床試験において非常に注目することによってしばしば観察されるが、その改善さえも観察期間中の疾患の自然進行により失われてしまう。［２００５年Ｗａｌａｃｈほか］。患者レベルで結果を見ると、生活の質の向上が認められたのは、ＥＧｂ７６１（登録商標）（２４０ｍｇ錠１回投与）で２４週間治療した患者では１１３人（５５．９％）であったが、プラシーボを与えた患者では９０人（４４．６％）であった（ｐ＜０．０５）。 初めて、無作為抽出の臨床試験において１日１回ＥＧｂ７６１（登録商標）の２４０ｍｇフィルムコーティング錠を痴呆性症候群（軽度から普通程度の痴呆）の患者に投与することによって有意な改善が見られた。さらに、ＥＧｂ７６１（登録商標）を６０ｍｇ１日２回または１２０ｍｇ１日２回と比較して著しい改善があった（比較例１）。比較例２−第三者に明らかな全体的改善 患者の全体的体調変化は、痴呆性症候群（軽度から普通程度の痴呆）の患者にＥＧｂ７６１（登録商標）を用いて行った無作為抽出のプラシーボ対照二重盲試験における「アルツハイマー疾患協同研究」によって開発された承認済み「臨床的総合的効果の変化基準」（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）に基づいて、独立した公平な第三者によっても評価された［２００５年Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒなど］。本研究では、ＥＧｂ７６１（登録商標）を６０ｍｇ１日２回および１２０ｍｇ１日２回投与した場合に、治療における満足のいく統計的に有意な利点はないことが明らかとなった（ｐ＝０．２）。本発明の実施例２−第三者に明らかな全体的改善 初めて、２４０ｍｇ速放出性フィルムコーティング錠（１日１回）を用いて治療している痴呆性症候群（軽度から普通程度の痴呆）の患者において全体的な体調改善があったことが注目された。そのことは患者の治療にも関係せず医学的試験の所見も知らず、しかしながらその患者やその家族とは話した独立した評価者にとって疑いなく明らかであることが宣告された。この独立した第三者による評価もまた、「アルツハイマー疾患協同研究」によって開発された承認済み「臨床的総合的効果の変化基準」（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）［Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ． １９９７］を基にして行われた。前記基準は７つの項目からなり、「顕著な改善」（基準１の値）に続き「変化なし」（基準４の値）から「顕著な悪化」（基準７の値）まである。全体的な体調の改善があったのは、ＥＧｂ７６１（登録商標）（２４０ｍｇ錠１回投与）で治療された患者は１０９人（５４．０％）だが、プラシーボを与えた患者は５２人（２５．７％）だけであった（ｐ＞０．０００１）。痴呆の患者の状態は時間の経過によって必然的に悪化することを考慮すると、そのような悪化が起こらないということはすでにその治療が成功していると評価できるだろう。前記治療では、ＥＧｂ７６１（登録商標）（２４０ｍｇ錠１回投与）で治療した患者のうち１８６人（９２．１％）に悪化は見られず、そして２４週間の治療期間で悪化しなかったプラシーボ群の患者は１３５人（６６．８％）であった（ｐ＜０．０００１）。 ＥＧｂ７６１（登録商標）の２４０ｍｇフィルムコーティング錠を用いて１日１回投与によって治療した結果として、患者の治療に関係せず、また無作為抽出によって行われた臨床試験において医学的試験の所見を知らない独立した第三者による全体としての変化の著しく改善された評価が初めて可能となった。加えて、ＥＧｂ７６１（登録商標）を６０ｍｇ１日２回または１２０ｍｇ１日２回投与したときに比較して全体として明確な改善があった（比較例２）。 本発明の実施例３−２４０ｍｇ錠１日１回経口投与（ヨーロッパ薬局方６．０による「従来型放出投与形式」） イチョウの葉から製造された抽出物が、ラクトース（充填剤）、微結晶セルロース（充填剤／結合剤）、コーンスターチ（結合剤）、クロスカルメロース（崩壊剤）および高分散シリカ（流動促進剤）と適切な混合機を用いて一工程で混合される。ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）が添加されしばらく繰り返し混合する。本混合物は、回転式錠剤圧縮機によって圧縮され、平均重量８００ｍｇ、長さ１７ｍｍ、幅８ｍｍの楕円凸状剤形を形成する。 ハイプロメロース（コーティング剤）とマクロゴール（柔軟剤）は撹拌しながら純水に溶解され、タルカム（抗粘着剤）とチタニア（着色剤）が撹拌しながら加えられおよび分散される。ポリマーを膨張および完全に溶解させるため、本混合物を１２時間放置した後ドラム型塗装機で錠剤上に噴霧した。最終製造物はイチョウ葉抽出物を、それぞれ、２４０ｍｇ含む白色フィルムコーティング経口投与用錠剤である。参考文献DeJong R, Osterlund OW, Roy GW. Measurement of Quality-of-Life changes in patients with Alzheimer's disease. Clinical Therapeutics 1989;11:545-554.Schneider LS, Olin JT, Doody RS, Clark CM, Morris JC, Reisberg B, Schmitt FA, Grundman M, Thomas RG, Ferris SH, and the Alzheimer's Disease Cooperative Study. Validity and Reliability of the Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinical Global Impression of Change. Alzheimer Disease and Associated Disorders 1997;11(suppl 2):S22-S32.Schneider LS, DeKosky ST, Farlow MR, Tariot PN, Hoerr R, Kieser M. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of two doses of Ginkgo biloba extract in dementia of the Alzheimer's type. Current Alzheimer Research 2005;2:541-551.Smith SC, Lamping DL, Banerjee S, Harwood R, Foley B, Smith P, Cook JC, Murray J, Prince M, Levin E, Mann A, Knapp M. Measurement of health-related quality of life for people with dementia: development of anew instrument (DEMQOL) and an evaluation of current methodology. Health Technology Assessment 2005;9(10).Walach H, Sadaghiani C, Dehm C, Bierman D. The therapeutic effect of clinical trials: understanding placebo response rates in clinical trials - A secondary analysis. BMC Medical Research Methodology 2005;5:26. イチョウの葉から製造された抽出物の、痴呆症候群、その初期段階またはその前段階の治療、および予防のための剤を製造するためへの使用、または上記剤としてのイチョウの葉から製造された抽出物であって、１８０〜３００ｍｇのイチョウ抽出物が１日１回投与される、上記使用または抽出物。 痴呆症候群が軽度痴呆、中度痴呆、アルツハイマー痴呆、血管痴呆、およびそれらの混在型から選ばれる請求項１に記載の使用または抽出物。 痴呆の初期段階または前段階が、まだ痴呆ではない軽度の認識障害、認識障害、記憶の自覚的認知障害、他の認識遂行能力成分の自覚的障害、客観的に悪化した記憶能、他の認識遂行能力成分の客観的障害、抑うつ性障害、不安、恐怖感、無感動、動機の欠如、無関心、短気、興奮、睡眠障害および昼夜リズム障害である請求項１または２に記載の使用または抽出物。 他の自覚的および／または客観的に悪化した認識遂行成分が、注意、集中、言語表現能力、問題解決能力と速さ、空間的想像能力、計画、複雑活動の概念的思考と実施から選ばれる請求項３に記載の使用または抽出物。 抽出物がフラボン類およびテルペンラクトン類のグリコシドを含有する請求項１〜４のいずれかに記載の使用または抽出物。 抽出物が少なくとも２２．０重量％および最大２７重量％のフラボン類と、少なくとも５．０重量％および最大７．０重量％のテルペンラクトン類を含有する請求項５に記載の使用または抽出物。 抽出物が２２．０〜２７．０重量％のフラボノイド類、２．６〜３．２重量％のビロバライドおよび２．８〜３．４重量％のギンゴリドＡ，ＢおよびＣ（合計として）を含有する請求項５または６のいずれかに記載の使用または抽出物。 抽出物が最大で５ｐｐｍのギンゴール酸を含有する請求項１〜７のいずれかに記載の使用または抽出物。 抽出物が２０ｐｐｍよりも少ない４’−Ｏ−メチルピリドキシンを含有する請求項１〜８のいずれかに記載の使用または抽出物。 抽出物が１０ｐｐｍよりも少ない４’−Ｏ−メチルピリドキシンを含有する請求項９に記載の使用または抽出物。 抽出物が２ｐｐｍよりも少ない４’−Ｏ−メチルピリドキシンを含有する請求項９に記載の使用または抽出物。 抽出物が粉末剤、顆粒剤、発泡性調剤、錠剤、糖剤、カプセル剤または液剤の形態で投与される請求項１〜１１のいずれかに記載の使用または抽出物。 投与が経口である請求項１２に記載の使用または抽出物。 錠剤がフィルムコーティング錠剤である請求項１２または１３に記載の使用または抽出物。 錠剤が速放出性錠剤である請求項１２〜１４のいずれかに記載の使用または抽出物。 ２２０〜２６０ｍｇのイチョウ抽出物が１日１回投与される請求項１〜１５のいずれかに記載の使用または抽出物。 ２４０ｍｇイチョウ抽出物が１日１回投与される請求項１〜１６のいずれかに記載の使用または抽出物。 抽出物ＥＧｂ７６１（登録商標）が軽度、中度または軽から中度の痴呆を処置するために、１日１回経口的に剤の形態で投与される請求項１〜１７のいずれかに記載の使用または抽出物。 剤が薬剤である請求項１〜１８のいずれかに記載の使用または抽出物。 剤が食用製品である請求項１〜１８のいずれかに記載の使用または抽出物。 食用製品が食事サプリメント、機能性／医療食品、栄養食品または新食品である請求項２０に記載の使用または抽出物。 本発明は製品の調製のためイチョウ葉から製造される抽出物の用途、または初期段階またはその前段階の痴呆症候群の治療および予防のために１８０〜３００ｍｇを１日１回投与される剤としてのイチョウ葉抽出物に関する。【選択図】なし

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