生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_ゲスターゲンとＧｎＲＨアンタゴニストとの組合せ医薬 |
| 出願番号： | 2010222410 |
| 年次： | 2012 |
| IPC分類： | A61K 31/57,A61K 45/00,A61P 43/00,A61P 5/30 |
特許情報キャッシュ
若林 陽子 JP 2012077020 公開特許公報(A) 20120419 2010222410 20100930 ゲスターゲンとＧｎＲＨアンタゴニストとの組合せ医薬 持田製薬株式会社 000181147 渡辺 望稔 100080159 三和 晴子 100090217 若林 陽子 A61K 31/57 20060101AFI20120323BHJP A61K 45/00 20060101ALI20120323BHJP A61P 43/00 20060101ALI20120323BHJP A61P 5/30 20060101ALI20120323BHJP JPA61K31/57A61K45/00A61P43/00 111A61P43/00 121A61P5/30 7 ＯＬ 13 4C084 4C086 4C084AA19 4C084MA02 4C084NA05 4C084NA06 4C084ZA811 4C084ZC022 4C084ZC031 4C084ZC751 4C086AA01 4C086AA02 4C086DA10 4C086MA02 4C086MA04 4C086NA06 4C086ZA81 4C086ZC02 4C086ZC03 4C086ZC75 本発明は、ゲスターゲンを含有する製剤を用いるホルモン療法に関する。より詳細には、本発明は、子宮内膜症その他の疾患に対するホルモン療法において、ゲスターゲンを含有する製剤の投薬によって起こる不正性器出血その他の副作用を低減させることができる医薬に関する。 子宮内膜症は、子宮内膜またはこれと類似する組織が、子宮内腔以外の部位に発生し、エストロゲン依存性に増殖する疾患である。 子宮内膜症の主症状の一つである疼痛は、月経痛、性交痛、排便痛、腰痛、下腹痛などが多い。子宮内膜症による月経困難症は、時間を経るにつれて増強増悪する続発性の月経困難症であり、毎月起こる疼痛は日常生活を著しく障害する。また、子宮内膜症患者では、月経時以外にも、下腹痛や腰痛などの疼痛を自覚することが多い。子宮内膜症の大部分は生命に関わるものではないが、主徴である疼痛と妊孕性の低下により、女性のＱＯＬを著しく損なう。 子宮内膜症の治療に関しては、欧州ヒト生殖学会（ＥＳＨＲＥ）のガイドライン（２００７年）や日本産科婦人科学会の子宮内膜症取扱い規約（第２版、２０１０年）に沿った治療方針がある。 子宮内膜症に対する治療は、大きく分けて手術療法と薬物療法がある。そのうち薬物療法は、非ステロイド系消炎鎮痛剤を用いる対症療法や、ＧｎＲＨアゴニスト、ダナゾール（テストステロン誘導体）、エストロゲン活性をもつ物質とプロゲスチン（ゲスターゲン）の配合製剤（経口避妊薬（ピル）も含み、以下、本発明においてＥＰ配合製剤という。）、ゲスターゲン製剤等を用いるホルモン療法が行われる（非特許文献１）。ここで、ゲスターゲンとは、プロゲステロン（黄体ホルモン）及びそれと類似の生物学的作用をもつ物質の総称で、プロゲストーゲンまたはプロゲスチンともいう。ゲスターゲンは、天然に存在するプロゲステロンと各種の合成黄体ホルモン（合成プロゲスチン）とに分類される。 ＧｎＲＨアゴニストやダナゾールを用いるホルモン療法は、擬閉経療法とも呼ばれ、閉経後と類似した低エストロゲン状態を人為的に作り出すものである。そのため、長期間の使用により、低エストロゲン血症の状態が持続すると、ほてり、のぼせ、めまいなどの更年期様症状、骨塩量の減少等の副作用が必発であり、投薬期間が４〜６カ月間程度に制限されている（例えば、非特許文献２）。 このような副作用を緩和するため、女性ホルモン（エストロゲンおよび／またはプロゲステロン）を少量補充するアドバック療法や、投与間隔を少しずつ開けてゆくドローバック療法が行われることもある。 ＥＰ配合製剤、ゲスターゲン製剤等を用いるホルモン療法は、擬妊娠療法とも呼ばれる。偽妊娠療法は、妊娠により子宮内膜症が改善されるという事実に基づき、ホルモン剤を長期間連続投与して人工的に妊娠時に類似した状態とし、病巣の委縮をはかる治療法である。治療効果は性中枢を抑制して無月経とすることにより子宮内膜症の主症状である月経困難症が消失すること、骨盤内に異所的に存在する子宮内膜に大量のプロゲスチンが長期に作用する結果、腺の減少と間質の脱落膜化変化・浮腫化をへて内膜組織が著しく委縮し、病巣の縮小、ときには消失をもたらすことによる。 しかし、このようなＥＰ配合製剤、ゲスターゲン製剤などゲスターゲンを含む製剤投薬により、副作用として不正性器出血がおこることが知られている。ゲスターゲン製剤のひとつであるジエノゲストにも不正性器出血の副作用が報告されている（非特許文献３）。このジエノゲストによる不正性器出血の発現に関して検討がなされている。その報告によると、性器出血発現時の子宮内膜組織診では、上皮は無機能像あるいは委縮像を示し、間質には偽脱落膜化反応が認められ、上皮の剥離領域周辺では局所的な出血がみられ、上皮下の間質組織では破壊像が認められたとして、ジエノゲストの投薬期間中にみられる不正性器出血は、ジエノゲストのプロゲステロン作用に基づく、子宮内膜の偽脱落膜化によるものと考察されている。（非特許文献４）。 ゲスターゲンを含有する製剤の投薬によって起こる不正性器出血その他の副作用を軽減するため、これまでにいくつかの投薬方法が提案されている。 例えば、非特許文献５には、子宮内膜症患者に、ＧｎＲＨアゴニスト製剤であるブセレリン酢酸塩製剤を６カ月間投与し、続いてゲスターゲン製剤のひとつであるジエノゲストを長期投与したシーケンシャル（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ）療法群では、ジエノゲスト単独投与群と比較して、ジエノゲスト投与開始３ヶ月後の性器出血発現率が低かったことが記載されている。そして、子宮内膜症に対する薬物療法の継続が必要な症例では、ＧｎＲＨアゴニスト製剤投与とジエノゲスト製剤投与とを一定期間ずつ繰り返すことも可能であること、ジエノゲスト製剤を長期投与した後にしばらく休薬した場合にでも、ＧｎＲＨアゴニスト製剤投与から開始するのがよいことも記載されている。 また、例えば、非特許文献６には、子宮内膜症患者に、ジエノゲスト投与前にＧｎＲＨアゴニスト製剤を先行投与し、子宮内膜をできる限り菲薄化しておくと、ジエノゲスト連続投与中にみられる破綻出血の発現を遅延させることが可能であることが記載されている。そして、ジエノゲストを用いる治療中の予期せぬ破綻出血を防止するために、ＧｎＲＨアゴニスト製剤３クールに引き続き、ジェノゲストを６０日間投与、その後またＧｎＲＨアゴニスト製剤に戻って治療するという治療法が有用であることが記載されている。 子宮内膜は、エストロゲンとプロゲステロンにともに反応して変化を示し、エストロゲンは子宮内膜の肥厚を起こし、プロゲステロンは子宮内膜を膨化させ浮腫状にさせることが知られている。前述の投薬方法は、ＧｎＲＨアゴニスト製剤の投薬によりエストロゲンを低下させ、子宮内膜を菲薄化することにより、プロゲステロン作用をもつジエノゲストの子宮内膜に対する不正性器出血に結びつく作用が見られなかったものと推察される。西田正和、他２名，「子宮内膜症のホルモン療法の現状」，産婦人科治療，永井書店，２００９年４月，第９８巻，ｐ．３３５−３３９スプレキュア点鼻液０．１５％ 添付文書（第１４版），持田製薬，２００９年７月ディナゲスト錠１ｍｇ 添付文書（第４版），持田製薬，２０１０年８月ミノル・イラハラ、他３名，「Hormonal and histological study on irregular genital bleeding in patients with endometriosis during treatment with dienogest, a novel progestational therapeutic agent.」，Reproductive Medicine and Biology，日本生殖医学会，２００７年，第６巻，ｐ．２２３−２２８阪埜浩司，「生殖内分泌Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔ 第６２回 子宮内膜症におけるジエノゲスト使用法の工夫−性器出血予防のためのＳｅｑｕｅｎｔｉａｌ療法−」，ホルモンフロンティア イン ギネコロジー，メディカルレビュー社，平成２１年９月，第１６巻，第３号，ｐ．７６−８０合阪幸三、外９名，「子宮内膜症に対するジェノゲストの新しい投与法の開発−予期せぬ破綻出血の減少を目指して−」，第６２回日本産科婦人科学会学術講演会（東京、平成２２年４月２３日〜２５日）講演要旨集、日本産科婦人科学会，Ｐ２−３１１ ゲスターゲンを含有する製剤の投薬に起因する不正性器出血を低減する、使い勝手のよい医薬を提供することを課題とする。 同目的のため従来より使用されてきたＧｎＲＨアゴニストは、投与初期に一過性に下垂体からのＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）およびＬＨ（黄体形成ホルモン）の分泌上昇（フレア・アップ）が生じる、あるいは、効果発現の迅速性に欠ける、用量や投薬期間の調節性に欠けるなどの問題があった。 本発明は、このようなＧｎＲＨアゴニストを用いた場合の問題点を解決する医薬を提供することを課題とする。 本発明者は、上記課題を解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、ゲスターゲンを含有する製剤とＧｎＲＨアンタゴニストとをともに用いることにより、ゲスターゲンを含有する製剤の投薬によって起こる不正性器出血その他の副作用を低減させることができる医薬を提供することができることを知得し、本発明を完成させた。 すなわち、本発明によれば、以下に掲げる（１）〜（２３）が提供される。（１）ゲスターゲンを含有する製剤とＧｎＲＨアンタゴニスト製剤との組合せ医薬。（２）上記ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤の投薬期間が上記ゲスターゲンを含有する製剤の投薬期間よりも前である、上記（１）に記載の組合せ医薬。（３）上記ゲスターゲンを含有する製剤と上記ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤とが同時期に投薬される、上記（１）に記載の組合せ医薬。（４）上記ゲスターゲンを含有する製剤の投薬による副作用の発現時に上記ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤が投薬される、上記（１）に記載の組合せ医薬。（５）上記副作用が不正出血、貧血、子宮部位の腹痛、乳房緊満感、乳房痛、乳汁分泌、腹部膨満感、体重増加、浮腫、コレステロール上昇および発熱からなる群から選択される少なくとも１つである、上記（４）に記載の組合せ医薬。（６）ホルモン療法に用いられる、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の組合せ医薬。（７）上記ゲスターゲンを含有する製剤の投薬による副作用が低減される、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の組合せ医薬。（８）上記副作用が不正出血、貧血、子宮部位の腹痛、乳房緊満感、乳房痛、乳汁分泌、腹部膨満感、体重増加、浮腫、コレステロール上昇および／または発熱である、上記（７）に記載の組合せ医薬。（９）上記ゲスターゲンを含有する製剤が天然プロゲステロン製剤、合成プロゲスチン製剤、ＥＰ配合製剤からなる群から選択される少なくとも１つである、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の組合せ医薬。（１０）上記ゲスターゲンを含有する製剤が合成プロゲスチン製剤である、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の組合せ医薬。（１１）上記ゲスターゲンを含有する製剤がジエノゲストである、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の組合せ医薬。（１２）上記ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤がペプチド系ＧｎＲＨアンタゴニストまたはその塩を含有する製剤である、上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の組合せ医薬。（１３）上記ペプチド系ＧｎＲＨアンタゴニストまたはその塩がセトロレリクス、ガニレリクスおよびこれらの塩からなる群から選択される、上記（１２）に記載の組合せ医薬。（１４）上記ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤が非ペプチド系ＧｎＲＨアンタゴニストまたはその塩を含有する製剤である、上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の組合せ医薬。（１５）上記ゲスターゲンを含有する製剤および上記ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤が経口剤である、上記（１）〜（８）に記載の組合せ医薬。（１６）上記ゲスターゲンを含有する製剤が経口剤であり、上記ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤が注射剤である、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の組合せ医薬。（１７）上記ゲスターゲンを含有する製剤が経口剤であり、上記ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤が経鼻剤である、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の組合せ医薬。（１８）ゲスターゲンとＧｎＲＨアンタゴニストまたはその塩とを含有する配合剤である組合せ医薬。（１９）経口剤である、上記（１８）に記載の組合せ医薬。（２０）注射剤である、上記（１８）に記載の組合せ医薬。（２１）ホルモン療法に用いられる、上記（７）〜（２０）のいずれかに記載の組合せ医薬。（２２）子宮内膜症、子宮腺筋症、子宮筋腫、子宮内膜ポリープ、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)、月経前症候群、ＰＭＤＤ、月経困難症、過多月経、月経異常、機能性不正出血、乳腺症、避妊、ほてり、更年期障害、子宮体癌、乳癌、前立腺癌および甲状腺癌からなる群から選ばれる1以上に用いられる、上記（１）〜（２１）のいずれかに記載の組合せ医薬。（２３）上記（１）〜（２２）のいずれかに記載の組合せ医薬を含むキット。 本発明によれば、ゲスターゲンを含有する製剤の投薬によって起こる不正性器出血その他の副作用を低減することができる、使い勝手のよい医薬を提供することができる。 ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨアゴニスト投与開始時の一過性のフレア・アップがないため迅速に子宮内膜に対する作用を発揮し、投薬期間の短縮が可能となる。ＧｎＲＨアンタゴニストの経口剤は、投与量や投与期間の調節も容易であるため、個人の状態に合わせて投薬することができるから、ゲスターゲンを含有する製剤に起因する副作用を制御しやすい。また、経口ゲスターゲンとの配合剤とすることで簡便に服薬できる。ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨアゴニストと比較してエストロゲン低下作用が緩やかであるといわれており、ほてりやのぼせなどの更年期様症状、骨塩量の減少の副作用軽減が期待できる。 以下、本発明について詳細に説明する。 本発明は、ゲスターゲンを含有する製剤とＧｎＲＨアンタゴニスト製剤との組合せ医薬を提供する。 本発明の組合せ医薬は、ゲスターゲンを含有する製剤を用いるホルモン療法が行われる疾患であれば特に限定されず用いることができ、疾患に対する治療効果を発揮する。そのような疾患としては、子宮内膜症、子宮腺筋症、子宮筋腫等のほか、子宮内膜ポリープ、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)、月経前症候群、ＰＭＤＤ、月経困難症、過多月経、月経異常、機能性不正出血、乳腺症、ほてり、更年期障害、子宮体癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌などの性ホルモン依存性がん等が挙げられる。また、本発明の組合せ医薬は、避妊の目的にも投薬できる（以下の文献を参照：内田浩、吉村恭典，「産婦人科領域におけるホルモン療法の現状と将来」，産婦人科治療，永井書店，２００９年４月，第９８巻，ｐ．１−８；石川智則、久保田俊郎，「月経異常とホルモン療法」，産婦人科治療，永井書店，２００９年４月，第９８巻，ｐ．１３３−１４２；高橋健太郎、喜多伸幸，「思春期における月経異常とその対策」，産婦人科治療，永井書店，２００９年４月，第９８巻，ｐ．１４３−１５１；西田正和、ほか２名，「子宮内膜症のホルモン療法の現状」，産婦人科治療，永井書店，２００９年４月，第９８巻，ｐ．３３５−３３９；特許第３７５４４６６号明細書）。 本発明の組合せ医薬によって、ゲスターゲンを含有する製剤を投薬することによって起こる副作用が軽減される作用機序は明らかではない。しかし、例えば、不正性器出血については、ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤を、ゲスターゲンを含有する製剤の投与に先行して投与することで、体内のエストロゲンが低下することにより、子宮内膜が菲薄化し、ゲスターゲン投与による不正性器出血が低減するものと考えられる。なお、本発明の作用機序はここで説明されたものに限定されるものではない。 ところで、特許第３１３８４７７号明細書には、ＧｎＲＨアンタゴニスト用量決定のためにプロゲステロンチャレンジ試験を実施し、プロゲスチンの短期投与−休止後の出血の有無でＧｎＲＨアンタゴニスト用量を決定したことが記載されている。すなわち、ＧｎＲＨアンタゴニストを投与すると、その後プロゲスチンを短期投与−中止しても、退薬症状としての出血がない場合があることが記載されている。しかしながら、プロゲスチン投与期間中の不正出血その他の副作用を軽減することを課題とするものではなく、プロゲスチン投与期間が７〜１４日間と短いため、プロゲスチンによる十分な治療効果を発揮できない。〈ゲスターゲンを含有する製剤〉 ゲスターゲンとは、プロゲステロン（黄体ホルモン）及びそれと類似の生物学的作用をもつ物質の総称で、プロゲストーゲンまたはプロゲスチンともいう。天然に存在するプロゲステロンと各種の合成黄体ホルモン（合成プロゲスチン）とに分類される。 上記ゲスターゲンを含有する製剤は、黄体ホルモン活性を有する物質を含有する製剤であれば特に限定されず、例えば、天然型プロゲステロン製剤、合成プロゲスチン製剤、ＥＰ配合製剤等が挙げられる。また、ゲスターゲンを含有する製剤は、エストロゲン活性をもつ物質を含有する製剤と別々の製剤として同時に、あるいは時間差をおいて投薬されてもよい。 天然型プロゲステロン製剤としては、下記式（Ｉ）で表されるプロゲステロン（プレグン−４−エン−３，２０−ジオン）および／または下記式（ＩＩ）で表される１７α−ヒドロキシプロゲステロン（１７α−ヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン）を含む製剤が挙げられる。 天然型プロゲステロンは、経口投与すると、腸管からの吸収後、肝臓にて大部分が急速に代謝されてしまう。そのため、経膣座薬や膣ジェル、筋肉内注射などの投与法を用いるか、天然型プロゲステロン製剤に代えて、合成プロゲステロン誘導体を用いたプロゲスチン製剤を用いることが好ましい。 上記合成プロゲスチン製剤としては、特に限定されないが、例えば、プロゲスチンとしてノルエチステロンなどの第１世代プロゲスチン；レボノルゲストレルなどの第２世代プロゲスチン；デソゲストレル、ゲストデンなどの第３世代プロゲスチン；ジエノゲスト、ドロスピレノンなどの第４世代のプロゲスチン；その他、酢酸ノルエチステロン、ノルゲストレル、リネストレノール、メチルエストレノン、酢酸クロルマジノン、重酢酸エチノジオール、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、ノルエチンドロンアセテート等のプロゲスチンを含有する製剤を用いることができる。 プロゲスチンとしては、アンドロゲン作用を示さず、プロゲステロン作用と抗アンドロゲン作用のみを示し、単剤としての使用にも適していることから、第４世代プロゲスチンを用いることが好ましい。 第４世代プロゲスチンとしては、下記式（１）で表されるジエノゲストが好ましい。 また、上記プロゲスチン製剤としては、いわゆるミニピルも含まれる。ミニピルに含有することができるプロゲスチンとしては、上記したもの等が挙げられる。 上記ＥＰ配合製剤は、エストロゲン活性をもつ物質とプロゲスチンとを含有するものであれば特に限定されない。 本発明におけるエストロゲン活性をもつ物質としては、例えば、エストラジオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、結合型エストロゲン（エストロン硫酸エステルナトリウム・エクイリン硫酸エステルナトリウム・１７α-ジヒドロエクイリン硫酸エステルナトリウム；商品名プレマリン錠）等が挙げられるがこれらに限定されない。 また、上記ＥＰ配合製剤に含有することができるプロゲスチンとしては、黄体ホルモン活性を有する合成プロゲスチンであればよく、特に限定されないが、前記合成プロゲスチン製剤で記述した合成プロゲスチンを用いることができる。 本発明のＥＰ配合製剤には、経口避妊薬（ピル）も含まれ、例えば、第１世代ピル、第２世代ピルもしくは第３世代ピル；超低用量ピル、低用量ピル、中用量ピルもしくは高用量ピル；１相性ピル、２相性ピルもしくは３相性ピル；または、２１錠タイプもしくは２８錠タイプ；等のいずれでも使用することができる。〈ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤〉 ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤は、ＧｎＲＨアンタゴニストまたはその塩を含む製剤であれば特に限定されない。 ＧｎＲＨ（ゴナドトロピン放出ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモンともいわれる。）は、下垂体から卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ）を分泌させるペプチドホルモンであり、ヒトのＧｎＲＨは下記式で表されるデカペプチドである。なお、ＧｎＲＨはまたＬＨＲＨ（ＬＨ放出ホルモン）ともいわれる。（ｐｙｒｏ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２ ＧｎＲＨアンタゴニスト（ＧｎＲＨ拮抗薬）は、ＧｎＲＨの一部のアミノ酸を変換して、ＧｎＲＨの分泌を抑制するように合成された化合物である。そのゴナドトロピン分泌抑制作用とそれによる二次的な性腺ホルモン分泌抑制作用が臨床に応用されている。 ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨの構造を改変して開発されてきた歴史を持つため、ペプチド系のものが多い。しかし、近年、経口投与を可能とすべく、非ペプチド系ＧｎＲＨアンタゴニストの開発が行われている。 ペプチド系ＧｎＲＨアンタゴニストとしては、例えば、セトロレリクス（Ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、ガニレリクス（Ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、アバレリクス（Ａｂａｒｅｌｉｘ）、デガレリクス（Ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）、オザレリクス（Ｏｚａｒｅｌｉｘ）等が挙げられる。 現在のところ、日本では、セトロタイド（一般名：酢酸セトロレリクス）、ガニレスト（一般名：ガニレリクス酢酸塩）等のペプチド系ＧｎＲＨアンタゴニストの塩を含有する製剤が上市されている。また、パモ酸セトロレリクス（ＮＳ７５Ｂ）は徐放性筋注製剤として開発されている。 非ペプチド系ＧｎＲＨアンタゴニストとしては、例えば、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン誘導体、特開２００４−２５０４３９号（特許第４０３９５７４号）、国際公開９５／２８４０５号、特開平９−１６９７６８号（特許第３７８９５３８号）、特開２００１−２７８８８４号（特許３２４０２９３号）明細書に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物（武田薬品工業）；特許第４２１６６０８号明細書に記載の性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性のアンタゴニストである化合物（アストラゼネカ アクチボラグ）；特表２００３−５１２３７９号、特表２００３−５２０８５６号、特表２００５−５０１０５５号（特許４３２８６１７号）、特表２００７−５２１３０７号、特表２００７−５２１３０８号、特表２００７−５２１３０９号明細書に記載の性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアンタゴニスト（ニューロクライン バイオサイエンシーズ）；；国際公開２００８／１３３１２８号パンフレット、国際公開２００８／１３３１２７号パンフレット、国際公開２００８／１２９９９４号パンフレットまたは国際公開２００７／０４６３９２号パンフレットに記載のＧｎＲＨ拮抗作用を有する誘導体（キッセイ薬品工業）；Ａ−１９８４０１，ＴＡＫ−０１３，ＮＢＩ−４２９０２等が挙げられる。 また、現在、治験段階にある非ペプチド系ＧｎＲＨアンタゴニストとしては、エラゴリクス（Ｅｌａｇｏｌｉｘ；Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＴＡＫ−３８５（武田薬品工業）、ＫＬＨ−２１０９（キッセイ薬品工業）等が挙げられる。 ＧｎＲＨアンタゴニストの塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、タンニン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、アルギン酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩その他の薬剤学的に許容できる無毒性の塩である。 ＧｎＲＨアンタゴニストとＧｎＲＨアゴニストは、両者とも最終的にはＧｎ（ゴナドトロピン）分泌を抑制するものである。アゴニストでは投与初期に一過性のＧｎ分泌の亢進とそれに伴うエストロゲンの分泌増加、いわゆるフレア・アップがみられる。これを経た後、ＧｎＲＨ受容体数の減少、つまり、ダウン・レギュレーションが起こり（脱感作）、最終的にＧｎＲＨへの反応性が消失する。ここでアゴニストの投与を中止してもすぐには受容体数の増加（アップ・レギュレーション）はみられないため、ＧｎＲＨへの反応性の回復には時間がかかる。一方、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨ受容体への競争阻害作用を有するため、投与直後から抑制効果が表れ、投薬中止により速やかに内在性のＧｎＲＨに反応する。投与により受容体数が減少することはないとみられている。したがって、ＧｎＲＨアンタゴニストはＧｎＲＨアゴニストに対して、（１）初期フレア・アップがない、（２）即効性、（３）迅速な可逆性、（４）調節性（用量依存性）、（５）エストロゲン消退症状が少ない（調節性と迅速性のため）という利点を有する（丸山哲夫，「ＧｎＲＨアンタゴニストとその臨床応用」，産婦人科治療，２００９年，第９８巻，第４号，ｐ．７４−７９）。本発明の組合せ医薬は、このような利点を生かして、ＧｎＲＨアンタゴニストの投薬を患者個人の状態に合わせて調節することにより、ゲスターゲンを含有する製剤の投与によって起こる不正性器出血を制御することが可能となる。〈副作用〉 本発明の組合せ医薬によれば、ゲスターゲンを含有する製剤の投薬によって起こる不正性器出血が低減される。ここで本発明において「低減」とは、事象が起こらない、出現の遅延、事象数の減少、重篤度の低下（例えば、不正性器出血の場合は出血量の減少など）、症状の改善のいずれか１以上の状態をいう。本発明の組合せ医薬による不正性器出血の低減に伴い、貧血の低減効果も期待できる。 その他ゲスターゲンを含む製剤は、不正性器出血の他にもいくつかの副作用が知られている。本発明においてＧｎＲＨアンタゴニスト製剤と組み合わせて投与することにより、ゲスターゲンを含む製剤の用量を減量できる場合がある。この場合、例えば、子宮部位の腹痛、乳房緊満感、乳房痛、乳汁分泌、腹部膨満感、体重増加、浮腫、コレステロール上昇、発熱等の低減が期待できる。〈組合せ医薬〉 本発明の組合せ医薬は、ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤とゲスターゲンを含有する製剤のそれぞれ別個の製剤を組み合わせて投薬することができる。 ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤の剤型としては、注射剤、経鼻剤または経口剤が想定され、ゲスターゲンを含有する製剤の剤型としては、経口剤、注射剤、経皮吸収貼付剤、塗布剤、皮下埋め込み製剤、膣坐剤、膣埋め込み製剤などが想定されるから、組合せ医薬はこれらの剤型の組合せとなる。本発明において経口剤の種類は特に限定されないが、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、顆粒剤、細粒剤、液剤、カプセル剤、フィルム剤、ＯＤ錠、チュアブル錠などが挙げられる。また、注射剤の種類も特に限定されないが、皮下注又は筋注が望ましく、デポ剤であってもよい。 ゲスターゲンを含有する製剤およびＧｎＲＨアンタゴニスト製剤がともに経口剤であること、ゲスターゲンを含有する製剤が経口剤でありＧｎＲＨアンタゴニスト製剤が注射剤であること、またはゲスターゲンを含有する製剤が経口剤でありＧｎＲＨアンタゴニスト製剤が経鼻剤であることが好ましく、ゲスターゲンを含有する製剤およびＧｎＲＨアンタゴニスト製剤がともに経口剤であることがより好ましい。投薬コンプライアンスの向上が期待できるからである。 本発明の組合せ医薬の両製剤の投薬時期については、患者の状態や利便性に応じて、ｉ）ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤を一定期間投薬し、その後ゲスターゲンを含有する製剤を投薬する（ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤は一定期間投薬後、投薬を中止してもよいし、投薬を継続してもよい。ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤の投薬を中止する場合、ゲスターゲンを含有する製剤の投薬開始時までに休薬期間をおいてもよいし、休薬しなくてもよい）、ｉｉ）両製剤を同時期に投薬する（投薬開始時期や終了時期は異なってもよい）、ｉｉｉ）ゲスターゲンを含有する製剤を一定期間投薬し、患者の状態に応じてＧｎＲＨアンタゴニスト製剤を投薬する（ゲスターゲンを含有する製剤は投薬中止してもよいし、継続してもよい）から選択することができる。 前記のｉ）における「ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤の一定期間の投薬」とは、体内のエストロゲン低下作用を発揮して子宮内膜の菲薄化に影響を及ぼすことができる期間であれば特に限定されないが、好ましくは１週間以上６ヶ月以内、より好ましくは２週間以上４ヶ月以内、さらに好ましくは３週間以上４ヶ月以内、とりわけ好ましくは４週間以上３ヶ月以内である。好ましくは、ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤の一定期間の投薬終了後にゲスターゲンを含有する製剤に切り替える。 本発明において、ゲスターゲンを含む製剤とＧｎＲＨアンタゴニスト製剤の用法用量は、それぞれの作用を発揮できる用量であれば特に限定されないが、好ましくは各薬剤の通常の用法用量の範囲、投薬回数で用いる。患者個人の状態を見ながら適宜増減できる。例えば、ゲスターゲン製剤であるジエノゲストであれば、好ましくは０．５〜２０ｍｇ／日、より好ましくは１〜４ｍｇ／日、とりわけ好ましくは２ｍｇ／日である。 子宮内膜厚は、経膣超音波を用いて測定可能である。子宮内膜厚は、エストロゲン依存性に、通常４ｍｍ〜１０ｍｍ程度の幅で月経周期に合わせて変動することが知られている。本発明において子宮内膜の菲薄化とは、被験者の子宮内膜厚が治療開始前と比較して薄くなることをいうが、好ましくは４ｍｍ以下、より好ましくは３ｍｍ以下、さらに好ましくは２ｍｍ以下、とりわけ好ましくは１ｍｍ以下である。本発明の組合せ医薬は、子宮内膜厚を測定して子宮内膜の菲薄化を確認しながら、ゲスターゲンを含む製剤とＧｎＲＨアンタゴニスト製剤の投与開始時期、投与期間、用法用量を決定してもよい。例えば、子宮内膜の菲薄化を確認しながら、ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤の用法用量を決定する、ゲスターゲンを含む製剤の投薬開始時期を決定する、ゲスターゲンを含む製剤の投与を一時中止してＧｎＲＨアンタゴニスト製剤の投薬を開始するなど、被験者に合わせて投薬方法を適宜調節できる。〈配合剤〉 また、本発明の組合せ医薬は、ゲスターゲンとＧｎＲＨアンタゴニストまたはその塩とを含有する配合剤であってもよい。 上記配合剤は、経口剤または注射剤であることが好ましく、経口剤であることがより好ましい。投薬コンプライアンスの向上が期待でき、長期にわたる治療においても投与部位の疼痛、発赤、硬結等の注射部位反応を生じないからである。 ゲスターゲンとしては、上記したゲスターゲンを用いることができる。配合剤を経口剤とする場合には、合成プロゲスチンを用いることが好ましい。 ＧｎＲＨアンタゴニストとしては、上記したＧｎＲＨアンタゴニストまたはその塩を用いることができる。配合剤を経口剤とする場合には、非ペプチド系ＧｎＲＨアンタゴニストまたはその塩を用いることが好ましい。 ゲスターゲンとＧｎＲＨアンタゴニストとの配合量は、それぞれの単独投与に係る用量を基準として、適宜定めることができる。 例えば、ゲスターゲンとしてジエノゲストを用いる場合であれば、好ましくは０．５〜２０ｍｇ／日、より好ましくは１〜４ｍｇ／日、とりわけ好ましくは２ｍｇ／日であり、ＧｎＲＨアンタゴニストとして、非ペプチド化合物のエラゴリクスナトリウム（Ｅｌａｇｏｌｉｘ ｓｏｄｉｕｍ）を用いる場合であれば、好ましくは５０〜２５０ｍｇ／日、より好ましくは１００〜２００ｍｇ／日、とりわけ好ましくは１５０ｍｇ／日となる量を、１日２回投与で投薬する量とすることができる。〈キット〉 さらに、本発明は、上記組合せ医薬とするためのＧｎＲＨアンタゴニスト製剤とゲスターゲンを含有する製剤とを備えたキット、あるいは、これらの配合剤を含むキットを提供する。 本発明のキットの態様は、特に限定されず、前記薬剤からなるキット製剤であってもよいし、さらに薬剤を注入するための注入器をセットにしたものであってもよい。 キット製剤としては、医療用具（シリンジ等）に医薬品を予め充填したもの、医薬品を組み合わせて単一の容器内にセットし、用事コネクターを介して混合可能としたもの、複数の医薬品を予め溶解または混合し、単一容器内に充填したもの、用事溶解型注射剤と溶液型注射剤を接続できるような容器に充填したもの等が挙げられる。 薬剤を注入するための注入器としては、例えば、注射器（シリンジ、ペン型注射器、針なし圧力注入器などを含む）、鼻腔内噴霧器等が挙げられる。 本発明のキットは、取扱説明書、以下のプロトコールおよび／またはレジメンをさらに含むことが好ましい。〈プロトコール〉《投薬プロトコール（１）》 ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤を２週間〜３カ月間投与した後、ゲスターゲンを含有する製剤を投与する。 ２週間〜３カ月間のＧｎＲＨアンタゴニスト製剤の投与によって、一定期間低エストロゲン状態が続くため、子宮内膜が菲薄化し（例えば、内膜厚が２ｍｍ以下）、ゲスターゲンを含有する製剤の投与による不正性器出血を低減させることができると予想される。 ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤の投薬期間は、経膣超音波を用いて子宮内膜厚を測定し、子宮内膜の菲薄化を確認して決定してもよい。 ゲスターゲンを含有する製剤の用量を減量することもできると考えられる。 前記ゲスターゲンを含有する製剤の投薬期間終了後に、休薬期間を設けて、または設けないで、再度ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤の投与から開始し、繰り返してもよい。 閉経が近い患者にあっては、閉経逃げ込みまでの間、不正性器出血を抑制することを期待できる。《投薬プロトコール（２）》 ゲスターゲンを含有する製剤とＧｎＲＨアンタゴニスト製剤とを同時期に並行投与する。 ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤の投与によって、エストロゲン分泌が抑制されるため、子宮内膜が菲薄化し、ゲスターゲンを含有する製剤に起因する不正性器出血の出現率を低減させることができると予想される。 投薬期間は特に限定されないが、疾患治療のための、ゲスターゲンを含有する製剤の投薬期間に従うことができる。 子宮内膜厚を測定しながら、ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤および／またはゲスターゲンを含有する製剤の用量の調節を行ってもよい。 また、両剤の用量を減量することもできると考えられる。特に、ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤に起因する副作用が低減されることによって、ＧｎＲＨ投薬期間を延長できるという利点があると考えられる。 ゲスターゲンとＧｎＲＨアンタゴニストとの配合剤を用いることによって、特に経口剤である場合に、服薬コンプライアンスの向上が期待できる。 その他、ゲスターゲンを含有する製剤による治療中の不正性器出血出現時にＧｎＲＨアンタゴニストを投与することもできる。実施例１：ＧｎＲＨアンタゴニストのゲスターゲン投薬期間前投与Ａ群：子宮内膜症患者に、経口ＧｎＲＨアンタゴニストとして、非ペプチド化合物のエラゴリクスナトリウム（Ｅｌａｇｏｌｉｘ ｓｏｄｉｕｍ）を、１５０ｍｇを１日１回２８日間経口投与する。エラゴリクス投与の２８日間の終了後から、プロゲスチンとしてディナゲスト錠１ｍｇ（ジエノゲスト・フィルムコーティング錠，持田製薬）をジエノゲストとして２ｍｇ／ｄａｙの用量で最大１年間経口投与する。Ｂ群：ディナゲスト錠１ｍｇジエノゲストとして２ｍｇ／ｄａｙの用量で最大１年間投与する。 ジエノゲスト投与開始後３カ月での不正性器出血は、Ａ群ではＢ群と比較して低減している。また、Ａ群では一過性の少量出血例が多いのに対し、Ｂ群では出血のみられる日数が多い傾向が認められる。比較例１：ＧｎＲＨアゴニストのゲスターゲン投薬期間前投与Ａ群：子宮内膜症患者に、ＧｎＲＨアゴニストとして、スプレキュアＭＰ皮下注用１．８（ブセレリン酢酸塩徐放性製剤，持田製薬）をブセレリン酢酸塩として１．８ｍｇを４週ごとに合計６回皮下注射し、続いて、プロゲスチンとしてディナゲスト錠１ｍｇ（ジエノゲスト，持田製薬）をジエノゲストとして２ｍｇ／ｄａｙの用量で最大１年間経口投与する。Ｂ群：子宮内膜症患者に、プロゲスチンの単独投与としてディナゲスト錠１ｍｇ（ジエノゲスト，持田製薬）をジエノゲストとして２ｍｇ／ｄａｙの用量で最大１年間経口投与する。 Ａ群について、スプレキュアの初回投与時の血清中ＦＳＨおよびＬＨ濃度は、第１日目に最高値を示し（フレア・アップ）、以後漸減する。血清エストラジオール濃度は投与後１週に最高値を示し、その後低下する。このころわずかに症状の一過性の悪化を訴える例が認められる。また、わずかにスプレキュアの６回目の投与後に、ほてり、のぼせ等の更年期症状を訴える例が認められる。 ジエノゲスト投与開始後３カ月での不正性器出血は、Ａ群ではＢ群と比較して低減している。また、Ａ群では一過性の少量出血例が多いのに対し、Ｂ群では出血のみられる日数が多い傾向が認められる。 ゲスターゲンを含有する製剤とＧｎＲＨアンタゴニスト製剤との組合せ医薬。 前記ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤の投薬期間が前記ゲスターゲンを含有する製剤の投薬期間よりも前である、請求項１に記載の組合せ医薬。 前記ゲスターゲンを含有する製剤と前記ＧｎＲＨアンタゴニスト製剤とが同時期に投薬される、請求項１に記載の組合せ医薬。 前記ゲスターゲンを含有する製剤の副作用が低減される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。 前記副作用が不正性器出血、貧血、子宮部位の腹痛、乳房緊満感、乳房痛、乳汁分泌、腹部膨満感、体重増加、浮腫、コレステロール上昇および発熱からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項４に記載の組合せ医薬。 ホルモン療法のために用いられる、請求項１ないし５のいずれかに記載の組合せ医薬。 子宮内膜症、子宮腺筋症、子宮筋腫、子宮内膜ポリープ、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)、月経前症候群、ＰＭＤＤ、月経困難症、過多月経、月経異常、機能性不正出血、乳腺症、避妊、ほてり、更年期障害、子宮体癌、乳癌、前立腺癌および甲状腺癌からなる群から選ばれる1以上に用いられる、請求項１ないし６のいずれかに記載の組合せ医薬。 【課題】ゲスターゲンを含有する製剤の投薬によって起こる不正性器出血その他の副作用を低減させることができる医薬を提供する。【解決手段】ゲスターゲンを含有する製剤とＧｎＲＨアンタゴニスト製剤との組合せ医薬。【選択図】なし