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春原 秀基 野崎 正勝 JP 2012031120 公開特許公報(A) 20120216 2010173618 20100802 水溶性酸化亜鉛組成物 株式会社ＳＨソリューションズ 509053019 進藤 卓也 100163647 春原 秀基 野崎 正勝 A61K 8/27 20060101AFI20120120BHJP A61K 33/30 20060101ALI20120120BHJP A61K 8/49 20060101ALI20120120BHJP A61K 47/22 20060101ALI20120120BHJP A61K 8/44 20060101ALI20120120BHJP A61K 47/18 20060101ALI20120120BHJP A61K 9/20 20060101ALI20120120BHJP A61K 9/08 20060101ALI20120120BHJP A61Q 19/10 20060101ALI20120120BHJP A61Q 11/00 20060101ALI20120120BHJP A61Q 17/04 20060101ALI20120120BHJP A61P 17/16 20060101ALI20120120BHJP JPA61K8/27A61K33/30A61K8/49A61K47/22A61K8/44A61K47/18A61K9/20A61K9/08A61Q19/10A61Q11/00A61Q17/04A61P17/16 8 ＯＬ 8 4C076 4C083 4C086 4C076AA12 4C076AA29 4C076AA36 4C076BB01 4C076BB31 4C076CC18 4C076DD51 4C076DD51E 4C076FF06 4C076FF15 4C083AB211 4C083AB212 4C083AC581 4C083AC582 4C083AC851 4C083AC852 4C083CC02 4C083CC04 4C083CC19 4C083CC25 4C083CC41 4C083DD08 4C083DD17 4C083DD27 4C083EE12 4C083EE17 4C083EE31 4C083EE41 4C086AA01 4C086AA02 4C086HA03 4C086HA21 4C086MA02 4C086MA05 4C086MA17 4C086MA34 4C086MA43 4C086MA52 4C086MA63 4C086NA02 4C086ZA89 本発明は、水溶性酸化亜鉛組成物に関する。 亜鉛は生物（ヒトおよび動植物）にとって必須微量元素の１つである。亜鉛イオンは皮膚の新陳代謝に関与し、亜鉛欠乏はあらゆる皮膚トラブルの原因となる。 近年、亜鉛の生理作用が注目され、亜鉛とアミノ酸あるいは小ペプチドとの複合体が多数得られている。例えば、医薬品としては、非常に強い組織修復作用を発揮する亜鉛とカルノシンとの複合体である抗潰瘍薬のポラプレジンクがある。 皮膚に対して安全に使用できる亜鉛化合物として、酸化亜鉛（ＺｎＯ）が挙げられる。酸化亜鉛は、弱い殺菌作用を持つ局所収斂薬として古来よりよく知られており、創傷や潰瘍部位に散布あるいは塗布すると刺激緩和作用や防腐作用とともに組織修復作用を示す。酸化亜鉛を１０〜２０質量％含有する亜鉛華軟膏は第３類医薬品であり、効能として外傷、熱傷、凍傷、湿疹、皮膚炎、肛門掻痒症、白癬、面皰、せつ、よう、その他の皮膚疾患によるびらん・潰瘍・湿潤面などに対する収斂・消炎・緩和な防腐作用が認められている。化粧品においても、基本的な鉱物性顔料である亜鉛華として、パウダー製品を中心に広く用いられている。 酸化亜鉛は、歴史的に安全性が十分に検証されている化合物であるが、水に極めて難溶であるため、粉体原料あるいは粉体材料としてのみ用いられており、その応用には限界がある。また、酸化亜鉛は密度が比較的大きいので（２５℃にて５．６ｇ／ｃｍ３）、超微粉末であっても媒体中に均一に分散させ維持するには特殊な技術や分散剤が必要である。例えば、このとき用いられる分散剤は生体に対して有害性を示すこともある。 一方、水溶性の亜鉛化合物としては、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、パラフェノールスルホン酸亜鉛などの亜鉛の塩類が知られている。硫酸亜鉛およびグルコン酸亜鉛は亜鉛補給を目的とするサプリメントとして用いられている。塩化亜鉛、硫酸亜鉛およびパラフェノールスルホン酸亜鉛は微量で強い皮膚収斂作用を示すため化粧水（アストリンゼントローション）などに用いられている。これらはすべて、皮膚のタンパク質を変性させることによってその作用を発揮するため、これらの作用と表裏一体の関係にある皮膚刺激作用という欠点を有する。これらの亜鉛化合物は、多彩な有害事象および物性から生体への適用や製剤的応用がきわめて限られる。 さらに、酸化亜鉛とアミノ酸であるグリシンとの反応によって得られるグリシン亜鉛（グリシン亜鉛一水和物を含む）、あるいはアミノ酢酸亜鉛とも称されるグリシン酸亜鉛の合成法が、例えば、特許文献１に記載されている。しかし、これらの物質も水に極めて難溶である。 特許文献２には、酸化亜鉛およびアミノ酸を含む局所皮膚用組成物が開示されている（請求項１および５）。有用なアミノ酸として、グリシン、Ｌ−リジンおよびＤ，Ｌ−リジンが挙げられている（請求項５および段落番号００２４）。亜鉛含有モイスチャークリームを製造するために、０．４４０ｇの酸化亜鉛と４．０５ｇの無水グリシンの混合物を約７１℃に加熱して６．８ｇの精製水に溶解したことが記載されている（実施例１）。特許文献３には、酸化亜鉛とグリシンなどの特定のアミノ酸とを有効成分とする抗菌性消臭剤が開示されている（請求項１）。酸化亜鉛１.０ｇとグリシン６.１ｇとをイオン交換水９３ｇに添加し、室温で１５分間攪拌することにより無色透明の水溶液を調製したことが記載されている（実施例１）。特許文献４には、酸化亜鉛とグリシンなどの特定のアミノ酸とを含む洗浄剤用消臭性配合剤が開示されている（請求項１）。酸化亜鉛５ｇとグリシン１５ｇとをイオン交換水２００ｍｌに添加し、攪拌下に７０℃の温浴で３０分間加温して、無色透明な水溶液を調製したことが記載されている（実施例１）。このように、グリシンなどの特定のアミノ酸を共存させることにより、酸化亜鉛を室温で約１質量％含有する水溶液または加温することにより数質量％含有する水溶液を生成し得る水溶性酸化亜鉛組成物が知られているが、より少量のアミノ酸を共存させることにより、酸化亜鉛をより高含量で含有する水溶性酸化亜鉛組成物が望まれる。特開昭６４−０８７６４６号公報特開２００１−１０９６０号公報特開２００６−２６１５６号公報特開２００６−１７６６７５号公報 本発明は、酸化亜鉛を高含量で含有する水溶性酸化亜鉛組成物を提供することを目的とする。 本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意検討を重ねた結果、酸化亜鉛に、プロリンまたはその塩とグリシンまたはその塩とを混合することにより、酸化亜鉛を高含量で含有する水溶性酸化亜鉛組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。 本発明は水溶性酸化亜鉛組成物を提供し、該組成物は、酸化亜鉛とプロリンまたはその塩とグリシンまたはその塩とを含有し、酸化亜鉛とプロリンまたはその塩とのモル比は１：２〜１：２０であり、酸化亜鉛とグリシンまたはその塩とのモル比は１：０．１〜１：２である。 １つの実施態様では、上記プロリンおよび上記グリシンはＬ体である。 １つの実施態様では、上記水溶性酸化亜鉛組成物は、２０℃における水に対する溶解度が酸化亜鉛として０．１５〜１０ｇ／１００ｍＬである。 １つの実施態様では、上記水溶性酸化亜鉛組成物は、経口用組成物である。 １つの実施態様では、上記水溶性酸化亜鉛組成物は、経皮用組成物である。 １つの実施態様では、上記水溶性酸化亜鉛組成物は、固体である。 本発明はまた、上記水溶性酸化亜鉛組成物を含有する水溶液を提供する。 １つの実施態様では、上記水溶液は、上記酸化亜鉛の濃度が０．０１〜７％（w/w）である。 本発明によれば、酸化亜鉛を高含量で含有する水溶性酸化亜鉛組成物を提供することができる。本発明の水溶性酸化亜鉛組成物は、医薬品、サプリメント、医薬部外品、化粧品などの経口用組成物および経皮用組成物に用いることができ、軟膏などに限られていた酸化亜鉛の適用・応用範囲がローションなどにまで大きく広がる。 本発明の水溶性酸化亜鉛組成物は、酸化亜鉛とプロリンまたはその塩とグリシンまたはその塩とを含む。 本発明において、酸化亜鉛（ＺｎＯ）とは、例えば、亜鉛華、亜鉛白とも呼ばれる密度５．６ｇ／ｃｍ３（２５℃）の無定形の白色粉末のものをいう。酸化亜鉛の水に対する溶解度は、１８℃にて０．０４２ｍｇ／１００ｍＬである。 本発明の水溶性酸化亜鉛組成物に含まれる酸化亜鉛としては、例えば、日本薬局方品、医薬部外品原料、化粧品原料、試薬として市販されている酸化亜鉛が挙げられる。 本発明の水溶性酸化亜鉛組成物に含まれるプロリンおよびグリシンは、光学活性体（Ｌ体あるいはＤ体）またはラセミ体（ＤＬ体）のいずれであってもよい。例えば、市販品であってもよい。それぞれの単一成分であってもよく、混合物であってもよい。塩は特に限定されない。 本発明の水溶性酸化亜鉛組成物の形状は、特に限定されないが、好ましくは固体、より好ましくは粉体または粉末である。 本発明の水溶性酸化亜鉛組成物に含まれる酸化亜鉛とプロリンまたはその塩との割合は、モル比で１：２〜１：２０であり、酸化亜鉛とグリシンまたはその塩との割合は、モル比で１：０．１〜１：２である。 本発明の水溶性酸化亜鉛組成物の水に対する溶解度（２０℃）は、酸化亜鉛として０．１５〜１０ｇ／１００ｍＬである。本発明の水溶性酸化亜鉛組成物は、水に添加すると速やかに溶解し水溶液を生成する。水溶液中の酸化亜鉛の濃度は、０．０１〜７％（w/w）である。 本発明の水溶性酸化亜鉛組成物は、上記の成分に加えて、通常化粧品などに用いられる成分、例えば、油性成分、保湿剤、紫外線吸収剤、増粘剤、防腐剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、アルコール類、キレート剤、粉末成分、色素、香料、水、各種有効成分を必要に応じて含んでいてもよい。 本発明の水溶性酸化亜鉛組成物は、医薬品、サプリメント、医薬部外品、化粧品などの経口用組成物および経皮用組成物に配合することができる。 本発明の水溶性酸化亜鉛組成物は、酸化亜鉛とプロリンまたはその塩とを１：２〜１：２０のモル比で、および酸化亜鉛とグリシンまたはその塩とを１：０．１〜１：２のモル比で混合する工程を含む方法により得られる。 好ましくは、上記工程で得られる水溶性酸化亜鉛組成物を水に添加して溶解させる工程、次いで得られる水溶液を乾燥する工程をさらに含む方法により得られる。 上記水溶性酸化亜鉛組成物を水に添加して溶解させる工程の温度としては、特に限定されないが、好ましくは２５℃以上、より好ましくは８０℃以上である。 上記水溶液を乾燥する工程に用いる手法としては、特に限定されず、例えば、スプレードライ法、真空凍結乾燥法が挙げられる。 以下に、実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。 （実施例１：水溶性酸化亜鉛組成物の調製１） 酸化亜鉛粉末（ハクスイテック株式会社製）１０ｇと、プロリン（和光純薬工業株式会社製）４０ｇと、グリシン（和光純薬工業株式会社製）１３ｇとを１００ｍＬの水に添加して、混合した。この混合液を８０℃にて加熱攪拌し、透明な水溶液を得た。得られた水溶液を放置冷却後、真空凍結乾燥に供し、粉末を得た。 得られた粉末の水に対する溶解度（２０℃）を以下の表１に示す。この粉末は、酸化亜鉛として１０ｇ／１００ｍＬの溶解度を示した。 （比較例１：水溶性酸化亜鉛組成物の調製２） 酸化亜鉛粉末４．０ｇと、グリシン１５ｇとを１００ｍＬの水に添加して、混合した。この混合液を８０℃にて加熱攪拌し、透明な水溶液を得た。得られた水溶液を放置冷却後、真空凍結乾燥に供し、粉末を得た。 得られた粉末の水に対する溶解度（２０℃）を以下の表１に示す。この粉末は、酸化亜鉛として４．０ｇ／１００ｍＬの溶解度を示した。 （比較例２：水溶性酸化亜鉛組成物の調製３） 酸化亜鉛粉末４．４ｇと、プロリン４０ｇとを１００ｍＬの水に添加して、混合した。この混合液を８０℃にて加熱攪拌し、透明な水溶液を得た。得られた水溶液を放置冷却後、真空凍結乾燥に供し、粉末を得た。 得られた粉末の水に対する溶解度（２０℃）を表１に示す。この粉末は、酸化亜鉛として４．４ｇ／１００ｍＬの溶解度を示した。 このように、酸化亜鉛とプロリンとを含む組成物、および酸化亜鉛とグリシンとを含む組成物と比べて、酸化亜鉛とプロリンとグリシンとを含む組成物では、より少量のアミノ酸で酸化亜鉛の溶解度を高めることができた。 （実施例２：水溶性酸化亜鉛組成物の浴用料としての効果） 実施例１で得られた水溶性酸化亜鉛組成物を浴用料として用い、皮膚トラブルに対する効果を試験した。試験では、水溶性酸化亜鉛組成物を含有する水溶液（酸化亜鉛として１％（w/w）を調製し、この２０ｍＬを２００Ｌの湯をはった浴槽に対して添加して、攪拌した。 試験は、被験者である健康な日本人の３１歳〜７８歳の女性２０名、および２３歳〜８３歳の男性７名からヘルシンキ宣言に基づいた十分なインフォームドコンセントを得たうえで実施した。被験者は、上記水溶性酸化亜鉛組成物を含有する湯をはった浴槽に最低３日に１度入浴することとし、２８日間を１クールとした。試験前に皮膚トラブルを自己申告してもらい、試験開始から１週間ごとにＶＡＳ（Visual Analog Scale）による効果評価を行った。 ＶＡＳによる効果評価では、ＶＡＳ改善率６０％以上を著効、３０％以上を有効、１５％以上を改善、および１５％未満を無効とした。 乾燥肌（腕、脚、首すじ）、かゆみ（体躯、足）、およびかかとの荒れについての結果を表２に示す。 表２から明らかなように、プロリンとグリシンとを含有する水溶性酸化亜鉛組成物は、乾燥肌、かゆみ、およびかかとの荒れのいずれの皮膚トラブルに対しても、改善効果を示した。 （実施例３：水溶性酸化亜鉛組成物の洗口液としての効果） 実施例２で調製した水溶性酸化亜鉛組成物を含有する水溶液（酸化亜鉛として１％（w/w））を水で１０００倍希釈したものを洗口液とし、実施例３と同様にして、被験者である健康な日本人の男女５名からインフォームドコンセントを得たうえで、洗口液の被験者に対する効果を検討した。 この結果、この洗口液は、口腔内の洗浄効果のほか、口腔内粘膜損傷に対する治療効果を有することがわかった。 （実施例４：水溶性酸化亜鉛組成物のローションとしての効果） 実施例２で調製した水溶性酸化亜鉛組成物を含有する水溶液（酸化亜鉛として１％（w/w））を水で１００倍希釈したものをスプレー容器に充填し、化粧用ローションを調製した。 試験は、被験者である健康な日本人の３１歳〜７８歳の女性２０名からヘルシンキ宣言に基づいた十分なインフォームドコンセントを得たうえで実施した。被験者は、両腕を日光に３０分暴露後、上記ローションをスプレーで片腕に噴霧し、ローションを肌上で延ばした後、試験開始から３日間にわたりＶＡＳ（Visual Analog Scale）による効果評価を行った。 この結果、上記ローションには、日光によるサンタン（日焼け）の発生を遅らせ、サンバーン（日光火傷）の発生を抑制する効果が認められた。 本発明の水溶性酸化亜鉛組成物は、医薬品、サプリメント、医薬部外品、化粧品などの経口用組成物および経皮用組成物に用いることができ、軟膏などに限られていた酸化亜鉛の適用・応用範囲がローションなどにまで大きく広がる。基礎化粧品や頭髪用化粧品として有益であるのみならず、例えば、高齢者に一般的でかつ治療がきわめて困難な老人性掻痒、または寝たきり状態で問題となる褥瘡（床ずれ）に対する改善効果が期待される。加齢や抗がん療法などに伴う口腔粘膜の損傷治療においても、酸化亜鉛が持つ粘膜修復作用、殺菌作用などによる治療効果が期待できる。このように、特に高齢者医療におけるＱＯＬの向上に大きく寄与できる。また、定期的に反復して用いることができるため、浴用料として全身スキンケアなどに有用である。さらに、亜鉛供給源を得る目的で動物の餌、植物用肥料などに添加して用いることができる。 酸化亜鉛とプロリンまたはその塩とグリシンまたはその塩とを含有する水溶性酸化亜鉛組成物であって、酸化亜鉛とプロリンまたはその塩とのモル比が１：２〜１：２０であり、酸化亜鉛とグリシンまたはその塩とのモル比が１：０．１〜１：２である、組成物。 前記プロリンおよび前記グリシンがＬ体である、請求項１に記載の水溶性酸化亜鉛組成物。 ２０℃における水に対する溶解度が酸化亜鉛として０．１５〜１０ｇ／１００ｍＬである、請求項１または２に記載の水溶性酸化亜鉛組成物。 経口用組成物である、請求項１から３のいずれかの項に記載の水溶性酸化亜鉛組成物。 経皮用組成物である、請求項１から３のいずれかの項に記載の水溶性酸化亜鉛組成物。 固体である、請求項１から５のいずれかの項に記載の水溶性酸化亜鉛組成物。 請求項１から６のいずれかの項に記載の水溶性酸化亜鉛組成物を含有する水溶液。 前記酸化亜鉛の濃度が０．０１〜７％（w/w）である、請求項７に記載の水溶液。 【課題】酸化亜鉛を高含量で含有する水溶性酸化亜鉛組成物を提供すること。【解決手段】本発明の水溶性酸化亜鉛組成物は、酸化亜鉛とプロリンまたはその塩とグリシンまたはその塩とを含有する水溶性酸化亜鉛組成物であって、酸化亜鉛とプロリンまたはその塩とのモル比が１：２〜１：２０であり、酸化亜鉛とグリシンまたはその塩とのモル比が１：０．１〜１：２である。本発明の水溶性酸化亜鉛組成物は、２０℃における水に対する溶解度が酸化亜鉛として０．１５〜１０ｇ／１００ｍＬである。【選択図】なし

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