生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_ビタミンＢ１２の安定化 |
| 出願番号： | 2009553947 |
| 年次： | 2014 |
| IPC分類： | A61K 31/714,A61K 47/10,A61K 31/662,A61P 43/00,A61P 3/02,A61K 9/08 |
特許情報キャッシュ
イーリス・ヘープ ハンス−ロルフ・タテッラ JP 5558838 特許公報(B2) 20140613 2009553947 20080307 ビタミンＢ１２の安定化 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 512137348 Ｂａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 青山 葆 100062144 山田 卓二 100101454 松谷 道子 100106518 岩崎 光隆 100067035 橋本 諭志 100146259 イーリス・ヘープ ハンス−ロルフ・タテッラ DE 102007012644.3 20070316 20140723 A61K 31/714 20060101AFI20140703BHJP A61K 47/10 20060101ALI20140703BHJP A61K 31/662 20060101ALI20140703BHJP A61P 43/00 20060101ALI20140703BHJP A61P 3/02 20060101ALI20140703BHJP A61K 9/08 20060101ALI20140703BHJP JPA61K31/714A61K47/10A61K31/662A61P43/00 121A61P3/02 104A61K9/08 Ａ６１Ｋ ３１／７１４ Ａ６１Ｋ ９／０８ Ａ６１Ｋ ３１／６６２ Ａ６１Ｋ ４７／１０ Ａ６１Ｐ ３／０２ Ａ６１Ｐ ４３／００ ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ） 西独国特許第００９５１１６２（ＤＥ，Ｂ） 特開２０００−０９５６７６（ＪＰ，Ａ） 国際公開第２００５／００２５８９（ＷＯ，Ａ１） 7 EP2008001819 20080307 WO2008113483 20080925 2010521507 20100624 11 20110301 瀬下 浩一 本発明は、ビタミンＢ１２およびブタノールを含む製剤、および、ビタミン類を安定化するためのブタノールの使用に関する。 ビタミン類はあまり安定ではなく、例えば保存中に分解が観察されることが、一般的に知られている。これは、いわゆるビタミンＢ類にも、明示的にはビタミンＢ１２にも当てはまる。この理由で、ビタミン類およびビタミンＢ１２の安定化の主題について、非常に多くの研究がある。この問題の簡潔な解決法は、例えば、ビタミンＢ１２をその分解を促進する物質から分離することである。かくして、例えば、ＪＰ２００６１２４８６は、個別の部分的製剤が存在する３部からなる溶液を記載している。例えばＥＰ４１６７７３に記載の通り、ビタミンＢ１２は、液体製剤中のみならず、錠剤または顆粒剤中でも安定化される。しかしながら、ビタミンＢ１２の安定化に関する研究の殆どは、液体製剤に関するものである。そのような溶液は、カプセルを充填するのにも使用され（ＦＲ１４７２９０１）、あるいは、それらの溶液は、さらなる安定化のために凍結乾燥される（ＪＰ６３３１３７３６）。すぐに使用できるビタミンＢ１２溶液には、鉄塩の添加により安定化されたものがある（ＦＲ１２８５２１３、ＧＢ９０２３７７）。これらの溶液は、同様に、ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸、ＵＳ２９３９８２１またはＧＢ８２２１２７）を含み得る。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩も、ビタミンＢ１２を安定化する効果を有すると言われている（ＵＳ２５６６１２３）。ビタミン類は、アミノ酸（ＵＳ２７４８０５４）の使用により、または、シクロデキストリン類（ＪＰ４０４９２３９）により、そして、硫酸アンモニウム（ＵＳ２７７８７７１）により、ヨウ化ナトリウム（ＪＰ４１００７４７４）、シアン化カリウム（ＧＢ６９２９６８）、マレイン酸（ＪＰ６４０１１８６４）、チオプロピオン酸（ＵＳ２５７９６７９）、グルコノラクトン（ＥＳ２４７５２２）、レシチン類（ＪＰ５５０４９３１３）、尿素（ＪＰ４３０１０８６２）により、または、システインとの脂肪酸エステル（ＵＳ２６６２０４８）により、もしくは、抗酸化剤（ＤＥ２５２２２１８７）、および、いわゆるキレート化剤（ＷＯ９７／３１６２０）により、実施することもできる。Ｎ−メチルピロリドン中の溶液でさえＤＥ３３３７３０４に記載され、その中でビタミンＢ１２は安定であると言われている。いくつかの研究では、ビタミンＢ１２は、多価アルコール類の使用により安定化される（ＪＰ２３１１４１７、ＪＰ６３３１３７３６、ＪＰ０５１２４９６７、ＦＲ１２６３７９４、ＪＰ０４−２３５９２５、ＪＰ２０００−３１９１８６またはＨＵ１５０８８５）。ビタミンＢ１２の安定化のためのアルコール類の使用は、一般的に、ＪＰ２００５２４７８００、ＷＯ２００５／０９４８４２、ＷＯ０２／０２１４５、ＢＥ５７６６１９またはＪＰ０２１４５５２１で提唱されている。ＵＳ２００５０７４４４３は、ビタミンＢ１２を安定化するための長鎖アルコール類を記載している。しかしながら、ビタミンＢ１２自体も、今度は他の物質を安定化するために使用される（ＪＰ２００１−０４８７８０、ＪＰ２００５−０１５３６８）。 従って、ＪＰ４６−１５３２０では、等張性のためにプロピレングリコールが用いられ、鎮痛剤としてベンジルアルコールが用いられる。実際の安定化は、デキストリンおよびゼラチンにより達成される（親水性高分子）。ＪＰ４５−０１１９１９では、アルコール類のプロピレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトールまたはグリセロールが、５,６−ジメチルベンゾイミダゾリルコバミド補酵素の安定化のために記載されている。 ブタノールの使用によりビタミンＢ１２を安定化する可能性のある方法が見出された。ＪＰ２００５２４７８００は、ビタミンＢ１２を安定化するためのアルコール類に言及しているが、例えばそれに含まれるクロロブタノールは、特にこの場合に使用される溶液には適さず、それどころか、有害である。同様に、ＪＰ４６−１５３２０またはＪＰ４５−０１１９１９に含まれるベンジルアルコールは、本明細書で記載する製剤には、際だって不利である。なぜなら、ベンジルアルコールは全ての動物により代謝され得るわけではなく（EMEA, Committee for veterinary medicinal products, summary report, benzyl alcohol, 1997）、ベンジルアルコールを含む製剤は、ブタノールを含む製剤ほど幅広く用いることができないからである。 本発明は、以下のものに関する：・ビタミンＢ１２およびブタノールを含む製剤。・医薬を製造するための、そのような製剤の使用。・ビタミンＢ１２を安定化するためのブタノールの使用。・ビタミンＢ１２の安定性が改善されたビタミンＢ１２の製剤を製造するための、ブタノールの使用。（該当する記載なし） ビタミンＢ１２は、狭義には、しばしばシアノコバラミンを意味するが、総称のビタミンＢ１２に同様に包含される他の化合物もある；これらは、また、コバラミン類と呼ばれる。本明細書では、用語ビタミンＢ１２は、一般的に、ヒトおよび／または動物の体内で補酵素として作用するか、または、対応する補酵素の形態に変換され得る全ての化合物を意味すると企図する。これらのビタミンＢ１２化合物は、共通して、中心原子として三価のコバルトを含み、Ｄ−リボフラノース３−ホスフェートを介してアルファ−グリコシド結合している５,５−ジメチルベンゾイミダゾール残基を含む、コーリン（Corrin）構造を有する。殆どのコバラミン類は、１つの軸の置換基においてのみ相互に異なる。ビタミンＢ１２として用いることができる化合物の例は：シアノコバラミン（軸の置換基＝ＣＮ）、アクオコバラミン（aquocobalamin）（Ｂ１２ａ、軸の置換基＝−Ｏ＋Ｈ２）、ヒドロキソコバラミン（Ｂ１２ｂ、軸の置換基＝−ＯＨ）、ニトリトコバラミン（nitritocobalamin）（Ｂ１２ｃ、軸の置換基＝−ＮＯ２）、５'−デオキシアデノシルコバラミン（deoxyadenosylcobalamin）（補酵素Ｂ１２、軸の置換基＝５'−デオキシアデノシル）およびメチルコバラミン（メチルＢ１２、軸の置換基＝−ＣＨ３）である。アデノシルコバラミンおよびメチルコバラミンは、実際に活性のある形態（補酵素の形態）であり、アクオコバラミンおよびヒドロキソコバラミンは、同様に体内で生じる貯蔵形態である。 好ましい実施態様によると、本発明による製剤は、薬理的に許容し得るホスホン酸誘導体をさらに含む。本発明により用いることができる薬理的に許容し得るホスホン酸誘導体は、通常、代謝賦活薬および強壮剤として特に生産用動物および家畜に適する有機化合物である。言及し得る好ましい例は、長期にわたり知られており、とりわけミネラル補給（リン）のために使用される、化合物ブタホスファン（butaphosphan）およびトルジンホス（toldimfos）である。 ブタホスファンは、化学名（１−ブチルアミノ−１−メチル）エチルホスホン酸を有し、構造式を有する。 ブタホスファンは、通常、遊離酸として用いられる。 トルジンホスは、化学名（４−ジメチルアミノ−ｏ−トリル）ホスホン酸を有し、以下の構造式を有する。 トルジンホスは、通常、ナトリウム塩として用いる。 本発明は、遊離の有効成分およびそれらの医薬的に許容され得る塩の使用、並びに、対応する化合物またはそれらの塩の水和物および溶媒和物の使用の両方を含む。 ビタミンＢ１２は、典型的には、本発明による医薬中で、０.００００１ないし０.１％、好ましくは０.０００１ないし０.０５％、特に好ましくは０.００１ないし０.０１％の割合で用いられる。以後（断りのない限り）、百分率のデータは、パーセント（Ｍ／Ｖ）を意味する。これは、関連する物質のグラムの量／最終の溶液１００ｍｌを意味する。 ブタノールは、４個の炭素原子のアルキル鎖を有する異性体の脂肪族アルコールを表す；それらは、特に、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびイソブタノールとして、直鎖または分枝状であり得る。イソブタノールおよびｎ−ブタノール、特にｎ−ブタノールが好ましい。 ブタノールは、通常、０.１ないし１０％、好ましくは０.５ないし７％、特に好ましくは、１ないし５％の濃度で用いる。百分率のデータは、％（Ｍ／Ｖ）を意味する。 薬理的に活性のあるホスホン酸、例えばトルジンホス、または、特に、ブタホスファンは、本発明による医薬において、０.１ないし４０％、好ましくは１ないし３０％、特に好ましくは５ないし２０％の割合で用いる。 本発明による製剤は、好ましくは液体であり、通常、水または水混和性物質を溶媒として含む。言及し得る例は、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、耐容されるアルコール類、例えばエタノールまたはベンジルアルコール、Ｎ−メチルピロリドン、炭酸プロピレン、グリコフロール（glycofurol）、ジメチルアセトアミド、２−ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、または、グリセロールホルマールである。これらの溶媒は、混合して、または組合せて、用いることもできる。水をベースとする製剤が好ましく、当然、さらなる溶媒および共溶媒を含み得る。 液体製剤は、溶媒として、水または水混和性物質の他に、乳剤の形態で油も含み得る。これに関して言及し得るのは、植物油、動物油および合成油、例えば、綿実油、ゴマ油、大豆油、鎖長Ｃ１２−Ｃ１８の中鎖トリグリセリド、プロピレングリコールオクタノエートデカノエート、または、パラフィンである。 溶媒（または溶媒混合物）は、通常、９８％まで、好ましくは９０％まで、特に好ましくは８７％までの濃度で存在する。溶媒の濃度は、通常、６５％を超え、好ましくは７５％を超え、特に好ましくは８５％を超える。百分率のデータは、％（Ｍ／Ｖ）を意味する。 本発明による製剤は、また、特に、そして好ましくは、製剤が水を含む場合に、共溶媒を含み得る；共溶媒は、ある種の製剤の成分の溶解度を改善し得る。共溶媒は、通常、０.１ないし３０％、好ましくは１ないし１０％（百分率のデータは、各場合でＭ／Ｖである）の割合で用いる。言及し得る共溶媒の例は、医薬的に許容し得るアルコール類、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、酢酸エチル、トリアセチンである。上述の溶媒の混合物も、共溶媒として用いることができる。いくつかの状況では、個々の共溶媒を溶媒として用いることもできる。通常、本発明の製剤で用いられる共溶媒は、溶媒として、または、溶媒混合物中で既に使用されていないもののみである。 保存料は、液体製剤中に存在し得る。使用できる保存料の言及し得る例は、脂肪族アルコール類、例えば、ベンジルアルコール、エタノール、ｎ−ブタノール、フェノール、クレゾール類、クロロブタノール、パラ−ヒドロキシ安息香酸エステル（特に、メチルおよびプロピルエステル）、カルボン酸、例えば、ソルビン酸、安息香酸、乳酸またはプロピオン酸の塩または遊離酸である。同様に、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムまたは塩化セチルピリジニウム。保存料は、通常、０.００１ないし５％、好ましくは０.０１ないし４％の割合で用いる。本発明による製剤が、既に十分な量の保存料として働き得る成分（例えば、ｎ−ブタノール）を含む場合、通常、さらなる割合を保存料の目的では添加しない。しかしながら、必要に応じて、他の保存料を添加することも可能である。 製剤の性質および投与の形態に応じて、本発明による医薬は、さらなる常套の医薬的に許容し得る添加物および補助剤を含み得る。言及し得る例は、以下のものである。・抗酸化剤、例えば、亜硫酸塩（亜硫酸Ｎａ、メタ重亜硫酸Ｎａ）、有機硫化物（シスチン、システイン、システアミン、メチオニン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸）、フェノール類（トコフェロール類、並びに、ビタミンＥおよびその誘導体、例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート））、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸オクチルおよびドデシル）、有機酸（アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸）およびそれらの塩およびエステル。通常、０.０１−５、好ましくは０.０５−１％を用いる。・湿潤剤、例えば、脂肪酸塩、脂肪アルキルサルフェート類、脂肪アルキルスルホネート類、直鎖アルキルベンゼンスルホネート類、脂肪アルキルポリエチレングリコールエーテルサルフェート類、脂肪アルキルポリエチレングリコールエーテル類、アルキルフェノールポリエチレングリコールエーテル類、アルキルポリグリコシド類、脂肪酸Ｎ−メチルグルカミド類、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類およびポロキサマー類。通常、０.０１−１０％、好ましくは０.１−５％を用いる。・等張性のための物質、例えば、塩化ナトリウム、グルコースまたはグリセロール。通常、０.０１−５％、好ましくは０.１−１％を用いる。・粒子形成を防止できる物質；例えば、ポロキサマー類、レシチン類、ポリビニルピロリドン類、共溶媒、抗酸化剤、例えば、二亜硫酸ナトリウム、または、錯化剤、例えば、エデト酸（editic acid）のナトリウム塩。通常、０.０１−５％、好ましくは０.０５−１％を用いる。・液体製剤は、投与時の局所的耐容性を改善する物質を含み得る。言及し得る例は、ラジカル捕捉剤または抗酸化剤、例えば、ビタミンＥまたはビタミンＣ、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、システアミン、システイン、グルタチオン、チオグリコール、チオ乳酸、二亜硫酸ナトリウムまたはアセチルシステインである。錯化剤、例えば、シクロデキストリン類（例えば、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン）、ナトリウムＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）、ポリビニルピロリドン、デクスパンテノール、脂肪酸の塩、例えば、カプリル酸ナトリウム、多重に荷電した金属陽イオン（例えば、Ｍｅ２＋またはＭｅ３＋）の塩、特に、アルカリ土類金属の塩、アミノ酸、および、このうち、特に、アルギニンまたはリジン、ポロキサマー類、ポロキサミン（poloxamine）類、溶媒または共溶媒、例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはジメチルアセトアミド、デキストラン類、クレアチン、クレアチニン、酸、例えば、グルコノラクトン酸（gluconolactonic acid）、乳酸、エンボン酸（embonic acid）、クエン酸、酒石酸、ムチン酸またはヒアルロン酸、ダイズまたは卵白由来のホスファチジルコリン含量７０−１００％のレシチン類。通常、０.０１−２０％、好ましくは０.１−１０％を用いる。・医薬的に許容し得る着色剤、例えば、酸化鉄、カロテノイド類など。通常、０.０１−１０％、好ましくは０.１−５％を用いる。 液体製剤のｐＨは、２−１１、好ましくは３−８、特に好ましくは４−７である。ｐＨは、必要に応じて、医薬的に許容し得る酸または塩基の添加により調節する。製剤が薬理的に活性なホスホン酸を含むならば、好ましくは塩基を添加して上記のｐＨ値に調節する。 使用できる塩基の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ；必要に応じて、それらの水溶液形態：水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液で）、または、塩基性リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、塩基性アミノ酸、例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、シトルリン、ヒドロキシリジン、コリン、メグルミン、エタノールアミン類、例えばトリエタノールアミンまたは他のバッファー類（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、シクロヘキシルアミノ−１−プロパンスルホン酸）である。好ましく用いられる塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはアルギニンである；ＮａＯＨは、必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液として、特に好ましい。 使用できる酸の例は、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、または、有機酸、例えば、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、マロン酸、アジピン酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルタル酸、ラクトビオン酸、マンデル酸、サリチル酸、アスコルビン酸、安息香酸、マレイン酸、クエン酸、オクタン酸、リノール酸、リノレン酸である。 酸または塩基の必要量は、所望のｐＨにより決定される。通常、酸または塩基は、０.０００１ないし２０％、好ましくは０.００１ないし１０％の割合で使用される。 酸は、０.０００１ないし２０％、好ましくは０.０１ないし１０％の割合で使用できる。 本発明の医薬は、溶媒にビタミンを分散させることにより製造できる。ビタミンを、直接、または、定量的変換のために溶媒中の原液を使用することにより、分散させることができる。実際の溶媒の他に、原液として他の溶媒を使用することも可能である。必要に応じて、薬理的に許容し得るホスホン酸誘導体を同様に溶媒に分散させる。ブタノールまたはブタノールと溶媒の混合物を添加する。共溶媒およびさらなる成分、例えば、抗酸化剤は、溶媒に添加しておいてもよく、または、後で混合してもよい。例えば塩基を用いてｐＨを調節する。ビタミンＢ１２を保護するために、製造の各部および溶液の充填を、保護ガス雰囲気下で、例えば、窒素ガスを導入して、行ってもよい。 あるいは、ブタノールおよび、必要に応じて薬理的に許容し得るホスホン酸誘導体を、最初に溶媒に溶解し、次いでビタミンＢ１２を添加してもよい。 本発明による医薬製剤は、一般的に、ヒトおよび動物での使用に適する。それらは、好ましくは、生産用および飼育用家畜、動物園、実験室および試験用の動物、および、愛玩動物において、動物の管理および動物の飼育に用いる。 生産用および飼育用家畜には、哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、毛皮を有する動物、例えば、ミンク、チンチラ、アライグマ、鳥類、例えば、ウズラ、ニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル、ハト、および、家庭および動物園での飼育のための鳥類種が含まれる。 実験室および試験用の動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、ウサギ、サル、イヌおよびネコが含まれる。 愛玩動物には、ウサギ、ハムスター、ラット、モルモット、マウス、ウマ、爬虫類、適当な鳥類種、イヌおよびネコが含まれる。 魚類、特に、淡水および塩水に住む、全齢の、生産用、飼育用、水族館および観賞用の魚類にも言及し得る。 愛玩動物の場合、本発明による製剤は、好ましくは、ウマ、ウサギ、ネコおよびイヌに用いる。それらは、ネコおよびイヌにおける使用に特に適する。 生産用家畜の場合、本発明による製剤は、好ましくは、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、シチメンチョウおよびニワトリに用いる。特に好ましい生産用家畜は、ウシおよびブタである。 予防的、メタ予防的（metaphylactically）または治療的使用が可能である。 本発明による液体製剤は、好ましくは、乳剤、または、特に、液剤である。 本明細書に記載の製剤は、標的生物（ヒトまたは動物）に、様々な方法で供給できる。それらは、例えば非経腸で、特に注射（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、乳房内（intramammary）、腹腔内）により、皮膚に、経口で、直腸に、膣に、または、経鼻で投与でき、経口および非経腸投与（特に注射による）が好ましい。注射による非経腸投与が特に好ましい。 上述の物質の使用は、ビタミンＢ１２の、特に光に対する良好な安定性を有する医薬を導く。実施例 以下の実施例の製剤は、記載した成分を注射用水または蒸留水または鉱質除去水に混合または溶解することにより製造する。シアノコバラミンを主要な混合物に定量的に導入するために、原液を使用するのが望ましい。しかしながら、これは必須ではない。溶液のｐＨを、酸または塩基の添加により調節できる。溶液は、窒素保護下で製造および充填する。注射用の溶液は、濾過滅菌し、適する容器に移す。重量パーセントの百分率のデータは、最終生成物の総体積を基準とする（Ｍ／Ｖ）。実施例１１０％ブタホスファン０.００５％シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）３.０％ｎ−ブタノール必要量（quantum satis）の水酸化ナトリウム１００％までの注射用水 ビタミンＢ１２０.０００５ｇを、加熱により注射用水の一部に溶解する。ブタホスファン１.０ｇおよびｎ−ブタノール０.３ｇを注射用水に溶解し、シアノコバラミンの原液に添加する。水酸化ナトリウムでｐＨを５.６（＋／−０.２）に調節し、最終量を注射用水で１０ｍｌに調節する。実施例２０.００５％シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）３.０％ｎ−ブタノール必要量の水酸化ナトリウム１００％までの注射用水 ビタミンＢ１２０.００１０ｇを、加熱により注射用水の一部に溶解する。ｎ−ブタノール０.６ｇを注射用水に溶解し、シアノコバラミンの原液に添加する。水酸化ナトリウムでｐＨを５.６（＋／−０.２）に調節し、最終量を注射用水で２０ｍｌに調節する。実施例３１０％ブタホスファン０.００５％シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）２.０％ｎ−ブタノール必要量の水酸化ナトリウム１００％までの注射用水 ビタミンＢ１２０.００２５ｇを、加熱により注射用水の一部に溶解する。ブタホスファン５.０ｇおよびｎ−ブタノール１.０ｇを注射用水に溶解し、シアノコバラミンの原液に添加する。水酸化ナトリウムでｐＨを５.６（＋／−０.２）に調節し、最終量を注射用水で５０ｍｌに調節する。実施例４２０％ブタホスファン０.０１０％シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）３.０％ｎ−ブタノール必要量の水酸化カリウム１００％までの注射用水 ビタミンＢ１２０.００１０ｇを、加熱により注射用水の一部に溶解する。ブタホスファン２.０ｇおよびｎ−ブタノール０.３ｇを注射用水に溶解し、シアノコバラミンの原液に添加する。ｐＨを５.６（＋／−０.２）に調節し、最終量を注射用水で１０ｍｌに調節する。実施例５１０％ブタホスファン０.００５％シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）４.０％ｎ−ブタノール必要量の水酸化ナトリウム１００％までの注射用水 ビタミンＢ１２０.００５ｇを、加熱により注射用水の一部に溶解する。ブタホスファン１０.０ｇおよびｎ−ブタノール４.０ｇを注射用水に溶解し、シアノコバラミンの原液に添加する。水酸化ナトリウムでｐＨを５.６（＋／−０.２）に調節し、最終量を注射用水で１００ｍｌに調節する。実施例６１５％ブタホスファン０.００７５％シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）３.０％ｎ−ブタノール必要量のメグルミン１００％までの注射用水 ビタミンＢ１２０.０００７５ｇを、加熱により注射用水の一部に溶解する。ブタホスファン１.５ｇおよびｎ−ブタノール０.３ｇを注射用水に溶解し、シアノコバラミンの原液に添加する。ｐＨをメグルミンで５.６（＋／−０.２）に調節し、最終量を注射用水で１０ｍｌに調節する。実施例７３０％ブタホスファン０.０１５％シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）３.０％ｎ−ブタノール必要量のアルギニン１００％までの注射用水 ビタミンＢ１２０.００１５ｇを、加熱により注射用水の一部に溶解する。ブタホスファン３.０ｇおよびｎ−ブタノール０.３ｇを注射用水に溶解し、シアノコバラミンの原液に添加する。ｐＨをアルギニンで５.６（＋／−０.２）に調節し、最終量を注射用水で１０ｍｌに調節する。実施例８０.０１０％シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）３.０％ｎ−ブタノール必要量のアルギニン１００％までの注射用水 ビタミンＢ１２０.００１０ｇを、加熱により注射用水の一部に溶解する。ｎ−ブタノール０.３ｇを注射用水と混合し、シアノコバラミンの原液に添加する。ｐＨをアルギニンで５.６（＋／−０.２）に調節し、最終量を注射用水で１０ｍｌに調節する。光に対する安定性 本明細書に記載の製剤は、他の製剤と比較して改善された光安定性を示した。その選択された例を、下表に挙げる。結果を図１にグラフで再掲する（図１：ｎ−ブタノールを含まない製剤［Ａ］と、ｎ−ブタノールを含む製剤［Ｂ、実施例１に従う］の光安定性の比較）。表１：ｎ−ブタノールを含まない製剤（Ａ）と、ｎ−ブタノールを含む製剤（Ｂ）の光安定性の比較 ビタミンＢ１２、ｎ−ブタノールおよび薬理的に許容し得るホスホン酸誘導体を含む製剤。 液体であることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。 ブタホスファンおよびトルジンホスから選択される薬理的に許容し得るホスホン酸誘導体を含む、請求項１または請求項２に記載の製剤。 ブタホスファンから選択される薬理的に許容し得るホスホン酸誘導体を含む、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の製剤。 医薬の製造のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の製剤の使用。 ｎ−ブタノールを有効成分とするビタミンＢ１２安定化剤。 改善されたビタミンＢ１２安定性を有するビタミンＢ１２の製剤を製造するための、ｎ−ブタノールの使用。