生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公表特許公報(A)_炎症性腸疾患のための治療方法 |
| 出願番号： | 2009537254 |
| 年次： | 2010 |
| IPC分類： | A61K 31/606,A61P 29/00,A61P 1/00,A61P 1/04 |
特許情報キャッシュ
カーリシュタット メイヤロフ，ロビン，ゲイル ディーボルト，ロナルド，ジョセフ ピアス，デーヴィッド，モンタギュー マーティン，パトリック，ティー． JP 2010510229 公表特許公報(A) 20100402 2009537254 20070927 炎症性腸疾患のための治療方法 シャイア デベロップメント インク． 509132451 牛木 護 100080089 吉田 正義 100137800 清水 栄松 100119312 小合 宗一 100125081 カーリシュタット メイヤロフ，ロビン，ゲイル ディーボルト，ロナルド，ジョセフ ピアス，デーヴィッド，モンタギュー マーティン，パトリック，ティー． US 60/866,401 20061117 A61K 31/606 20060101AFI20100305BHJP A61P 29/00 20060101ALI20100305BHJP A61P 1/00 20060101ALI20100305BHJP A61P 1/04 20060101ALI20100305BHJP JPA61K31/606A61P29/00A61P1/00A61P1/04 AP(BW,GH,GM,KE,LS,MW,MZ,NA,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),EP(AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MT,NL,PL,PT,RO,SE,SI,SK,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KM,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PG,PH,PL,PT,RO,RS,RU,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,SV,SY,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN,ZA,ZM,ZW US2007079739 20070927 WO2008063746 20080529 13 20090630 4C086 4C086AA01 4C086AA02 4C086DA17 4C086MA01 4C086MA04 4C086MA52 4C086NA05 4C086ZA66 4C086ZA68 4C086ZB11 本発明は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のような炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を患っている被験者の治療方法を含み、該治療方法は、５−ＡＳＡの徐放性製剤約２．４ないし４．８グラムという初期１日投与量を投与すること、及び、約４ないし８週間のかかる治療後に寛解に至らないとき、治療に対する応答をもたらすのに十分な期間、５−ＡＳＡの徐放性製剤約４グラム又はそれ以上という投与量に前記初期１日投与量を変更することを含む。 本出願は、２００６年１１月１７日に出願された米国仮出願第６０／８６６，４０１号に基づく優先権を主張し、引用により全体として本明細書に取り込まれる。 背景 炎症性腸疾患は当業者に用いられる用語であって、一般的に、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性大腸症候群及びクローン病（ＣＤ）のような腸の疾患を含む。これらの疾患の多く、特にＣＤについて、前記疾患の病因（細菌、ウイルス、遺伝又は自己免疫）は知られていない。ＣＤ又はＵＣのような炎症性腸疾患は、（５−ＡＳＡ、メサラミン又はメサラジンとして知られる５−アミノサリチル酸と、５−ＡＳＡの塩及びエステルと、サルファサラジンのような５−ＡＳＡのプロドラッグとのような）サリチル酸誘導体を用いて従来治療された。５−ＡＳＡは、軽度ないし中度の潰瘍性大腸炎に対する第一線治療として用いられる。 ＵＣ患者で寛解状態を維持するための１日あたり２グラムより多い５−ＡＳＡの投与は、２グラム未満の投与と同程度の効果しかないことが知られる（非特許文献１）。経口投与される５−ＡＳＡは、大腸及び回腸の粘膜による吸収後に炎症を起こした腸の管腔側から局所的に作用し、腸壁及び肝臓で最初にアセチル化されてその主要な代謝産物のＮ−アセチル−５−ＡＳＡ（Ａｃ−５−ＡＳＡ）になる。活動性の軽度ないし中度のＵＣの治療のための現行の治療指針は、単剤療法か、局所製剤との併用療法かの経口５−ＡＳＡ療法が、寛解誘導のために約４ないし６週間処方されるべきであると示唆している（非特許文献２及び３）。 しかし、患者がこの誘導期で寛解に至らない場合、これらの条件下で継続的な５−ＡＳＡ療法が寛解誘導をもたらすことは示唆されない。したがって、臨床医は治療パラダイムでの適切な次の段階を決定しなければならないが、該段階は「ステップ−アップ」療法又は「エスカレーション療法」として一般的に知られる。このパラダイムでの前記次の「段階」は一般的にコルチコステロイド療法であるが、該療法はその副作用のために通常は患者が耐えられない。 活動性の軽度ないし中度のＵＣから寛解に至っている患者は、継続的な５−ＡＳＡ（アミノサリチル酸）療法を用いて寛解状態が維持されるのが一般的である（非特許文献３）。Ｔｒａｖｉｓ Ｓ、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ＆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２００５）２、５６４−５６５Ｃａｒｔｅｒ ＭＪら、Ｇｕｔ ２００４；５３：Ｖ１−１６Ｋｏｒｎｂｌｕｔｈ Ａら、Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２００４；９９：１３７１−８５ 本発明は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のような炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を患っている被験者の治療方法を含み、該治療方法は、５−ＡＳＡの徐放性製剤約２．４ないし４．８グラムという初期１日投与量を投与すること、及び、約４ないし８週間のかかる治療後に寛解に至らないとき、治療に対する応答をもたらすのに十分な期間、５−ＡＳＡの徐放性製剤約４グラム又はそれ以上という投与量に前記初期１日投与量を変更することを含む。 本発明の１つの実施態様は、５−ＡＳＡの徐放性製剤を、１．２グラムずつ１日２回、２．４グラムずつ１日１回又は０．８グラムずつ１日３回投与する、１日あたり２．４グラムの経口投与に応答しない炎症性腸疾患患者に、寛解を誘導するための治療方法であって、治療される前記患者が寛解状態となるまで最長８週間、前記１日投与量が、４．８グラムずつ１日１回の投与に変更される、治療方法を提供する。 本発明の代替的な実施態様は、５−ＡＳＡ４．８グラムずつ１日１回の経口投与に応答しない潰瘍性大腸炎その他炎症性腸疾患患者の治療方法であって、治療される前記患者が寛解状態となるまでの最長８週間、５−ＡＳＡの徐放性製剤４．８グラムの１日投与量を前記患者に投与することを含む、治療方法を提供する。 本発明の治療方法に有用な製剤は、図１に示されるものと実質的に同一の単回投与ｉｎ ｖｉｖｏ血漿濃度プロファイルを示し、前記５−ＡＳＡの徐放性送達を行なう。１日あたり２．４グラムのＭＭＸ（登録商標）メサラミンの単回投与（１日目、期間１）及び複数回投与（１４日目、期間２）を健常な被験者に行なった後の５−ＡＳＡの血漿濃度プロファイルの相加平均（±標準偏差値）を示すグラフ。黒塗りの四角は１日目（期間１）に由来するデータであり、白抜きの四角は１４日目（期間２）に由来するデータである。点線は定量の下限値（５．００ｎｇ／ｍＬ）を示す。Ｘ軸は投与後の時間（単位：時間）であり、Ｙ軸は血漿濃度（単位：ｎｇ／ｍＬ）である。５−ＡＳＡの徐放性製剤についての血漿濃度を示すグラフ。白抜きの円はアサコール（登録商標）（Ｎｏｒｗｉｃｈ Ｅａｔｏｎ及びＰｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ）８００ミリグラムの５−ＡＳＡを示し、白抜きの四角は（Ｎｏｒｗｉｃｈ Ｅａｔｏｎ及びＰｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ）８００ミリグラムの５−ＡＳＡを示し、白抜きの長方形はコラザール（Ｃｏｌａｚｏｌ）、バルサラジド２２５０ミリグラム（Ｓａｌｉｘ）（８００ミリグラムの５−ＡＳＡ）を示し、白抜きの三角はペンタサ（登録商標）、５−ＡＳＡ１０００ミリグラム（Ｓｈｉｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を示し、白抜きの逆三角はサラゾピリン−ＥＮ、スルファサラジン２０００ミリグラム（Ｗａｔｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（８００ミリグラムの５−ＡＳＡ）を示し、黒塗りの円はＭＭＸ（登録商標）５−ＡＳＡ（リアルダ（登録商標）２４００ミリグラムの５−ＡＳＡ）（ミラノのＣｏｓｍｏ Ｓ．ｐ．Ａ．）を示し、黒塗りの四角は５−ＡＳＡ（リアルダ（登録商標）４８００ミリグラムの５−ＡＳＡ）（ミラノのＣｏｓｍｏ Ｓ．ｐ．Ａ．）を示す。Ｘ軸は投与後の時間（単位：時間）であり、Ｙ軸は血漿濃度（単位：ｎｇ／ｍＬ）である。示される濃度レベルの全ては、薬剤を１回だけ投与した後（すなわち、１日目の投与後）のものである。 発明の詳細な説明 定義 本明細書で用いられるところの以下の用語は下記の意味を有する。 被験者又は患者とは、炎症性腸疾患を患っている哺乳類をいい、ヒトを含むがヒトに限らない。 炎症性腸疾患とは、（Ｓ状結腸検査スコアが４以上、かつ、医師による全体評価（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、以下「ＰＧＡ」とする。）スコアが２以上で、潰瘍性大腸炎−疾患活性指数（ＵＣ−ＤＡＩ）スコアが４ないし１０の軽度ないし中度の潰瘍性大腸炎を含む）潰瘍性大腸炎と、過敏性大腸症候群と、クローン病とを含む腸疾患をいう。 ５−ＡＳＡの徐放性製剤は、図１に示されるものと実質的に同一の単回投与ｉｎ ｖｉｖｏ血漿濃度プロファイルを示し、前記５−ＡＳＡの徐放性送達を行なう経口投与可能な投与製剤のいずれかを含む。アサコール（登録商標）（Ｎｏｒｗｉｃｈ Ｅａｔｏｎ及びＰｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ）、コラザール（Ｓａｌｉｘ）、バルサラジド（Ｓａｌｉｘ）、ペンタサ（登録商標）（Ｓｈｉｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、サラゾピリン−ＥＮ スルファサラジン（Ｗａｔｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及びＭＭＸ（登録商標）リアルダ（登録商標）（ミラノのＣｏｓｍｏ Ｓ．ｐ．Ａ．）を含む５−ＡＳＡのさまざまな徐放性投与製剤が当業者に知られる。 メサラミンの典型的な徐放性製剤は、引用により本明細書に取り込まれるＶｉｌｌａらに付与された米国特許６，７７３，７２０号明細書に説明される、ＭＭＸ・マルチ・マトリクス・システム（登録商標）（ＭＭＸ（登録商標））メサラミン（リアルダ（商標）、イギリス及びアイルランドではメザバント（商標）ＸＬとして、その他の地域ではメザバント（商標）として知られる）である。特別な投与法はＭＭＸ（登録商標）メサラミンについて要求されないが、典型的なＭＭＸ（登録商標）メサラミンは、１．２グラムの５−ＡＳＡを有効成分として含み、該有効成分が分散される親油性マトリクス及び親水性マトリクスからなるマルチマトリクスの芯を含む徐放性経口医薬品組成物である。典型的な製剤では前記有効成分は、全組成物の重量あたり８０％を超える量、一般的には８０ないし９５％の量である。 前記典型的な徐放性製剤は、ａ）内部親油性マトリクスと、ｂ）該親油性マトリクスが分散される外部親水性マトリクスと、ｃ）任意的に、他の賦形剤とを含み、前記内部親油性マトリクスは、融点が９０°Ｃ未満の不飽和及び／又は水素化脂肪酸と、これらの塩、エステル又はアミドと、脂肪酸モノ−、ジ−又はトリグリセリドと、ワックスと、セラミドと、コレステロール誘導体とであり、前記有効成分は親油性マトリクス及び親水性マトリクスの両方に分散され、前記外部親水性マトリクスは、アクリル酸又はメタクリル酸の重合体か、アルキルビニル重合体か、ヒドロキシアルキル・セルロースか、カルボキシアルキル・セルロースか、多糖類か、デキストリンか、ペクチンか、澱粉又は澱粉誘導体か、アルギン酸か、天然又は合成ガムかである。 ５−ＡＳＡを用いる炎症性腸疾患の承認済みの治療は、１日あたり２．４又は４．８グラムの徐放性投与製剤の投与を利用する。前述されたように、前記治療が寛解をもたらさないとき、５−ＡＳＡの徐放性製剤が、一般的に約４ないし８週間、１日あたり約４グラム又はそれ以上の投与量、好ましくは約４ないし５グラムの投与量で本発明に従って寛解に至るように投与される。本明細書の好ましい実施態様に従うと、本発明の治療方法は、炎症性腸疾患治療のための現行の承認済み徐放性治療計画、すなわち、約４ないし８週間の前記治療後に寛解に至らないとき、（１日に１回、２回又は３回等量で投与される）１日あたり２．４グラムを投与するか、（１日に１回投与される）１日あたり４．８グラムを投与するかの治療計画で供される。前記承認済み徐放性投与製剤を用いるとき、本発明の治療方法は、寛解に至るように通常１日あたり４．８グラムの投与量、好ましくは１日１回の投与量で行なわれる。 さらに本明細書で用いられるところの寛解とは、ＩＢＤを評価するための臨床試験で用いられる従来マーカーの適用をいう。例えば、血便（ｒｅｃｔａｌ ｂｌｅｅｄｉｎｇ）及び排便回数のスコアが０であって、Ｓ状結腸検査スコアが基線から少なくとも１ポイント低下した状態で、ＵＣ−ＤＡＩスコアが１以下となる場合、患者はＵＣについて寛解状態とみなされる。寛解は、ＰＧＡが１以下で、粘膜易出血性がないことを伴う。一部の症例では、上記寛解基準の１又は２以上を満たす臨床応答は、意味のある患者の応答とみなされる。前記応答は、完全な寛解を示すものではないが、治療に対する好ましい応答であることの指標である。 本発明の治療方法は、該治療方法にしたがって治療される、ありとあらゆる患者で完全な寛解をもたらすとは限らず、寛解の程度は個別の患者における疾患の特性及び程度に依存することが理解されるであろう。 本発明のある実施態様では、５−ＡＳＡに応答しないＵＣ患者に寛解を誘導するための本発明の治療方法は、約６ないし約１８週間か、治療される患者のＵＣ−ＤＡＩスコアが１以下になるまでかの期間に、約２８００ｎｇ／ｍＬよりも大きい５−ＡＳＡのＣｍａｘ値と、約２１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬよりも大きい薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）とをもたらす。 本発明の治療方法に役立つ製剤は、図１に示されるものと実質的に同一の単回投与ｉｎ ｖｉｖｏ血漿濃度プロファイルを示す。図１に示されるプロファイルは、健常な被験者でＭＭＸ（登録商標）メサラミンの５−ＡＳＡによってもたらされる血漿濃度プロファイルの（約１００人を超える患者の）相加平均（±標準偏差値）を示す。本発明の製剤は、以下の図１及び表２に示されるものと実質的に同一の平均血漿濃度曲線をもたらすはずである。本明細書で用いられるところの実質的に同一の「プロファイル」とは、２つの曲線が実質的に同一のＡＵＣ値（薬物血中濃度−時間曲線下面積）及びＣｍａｘ値となることを意味し、例えば、従来技術によって決定される各曲線のこれらのパラメーターは、お互いに±２０％以内、例えば、±１０％、±５％、±２％等の相違しかない。例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、Ｊ． Ｇ． Ｗａｇｎｅｒ、Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ社、Ｈａｍｉｌｔｏｎ， Ｉｌｌ．， １９７５と、Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ， Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｏｒａｌｌｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ， ＦＤＡ， ＣＤＥＲ．２０００年１０月とを参照せよ。 実施例 ＭＭＸ（登録商標）メサラミンを１日あたり２．４グラムずつ１日１回又は２回の投与（ＱＤ（１日１回投与）又はＢＩＤ（１日２回投与））（１日あたり４．８グラムのＱＤ（１日１回投与））を用いる診療期間中の軽度ないし中度のＵＣの寛解誘導は、第３相の、プラセボ−対照、不作為試験２回で評価された（ＳＰＤ４７６−３０１及び−３０２）。３０２試験は、（アサコール（登録商標）１日あたり２．４グラムずつ１日３回投与される）活性内部参照群（ａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ａｒｍ）を包含した。 寛解は、血便及び排便回数のスコアを０として算出される改変ＵＣ−ＤＡＩスコアが１以下、ＰＧＡ及びＳ状結腸検査スコアの合計が１以下、粘膜易出血性がないこと、及び、Ｓ状結腸検査スコアが基線から少なくとも１ポイント低下することのような厳しい基準を用いる試験で定義された。３０１又は３０２試験で寛解に至らなかった患者は、非盲検試験（ＳＰＤ４７６−３０３）の一部として、（１日あたり４．８グラムの投与量が２．４グラムのＢＩＤ（１日２回投与）として投与される）追加の８週間の治療を受けることを選択できる。前記試験のこの部分は、急性相又は延長相と命名された。 前記ＵＣ−ＤＡＩは、血便と、排便回数と、Ｓ状結腸検査スコア及びＰＧＡとからなる。これらのパラメーターの各々は０ないし３の等級で評価され、３が最も重篤なスコアである。４つのパラメーターの全てのスコアの合計は、前記ＵＣ−ＤＡＩのスコアを決定した。Ｓ状結腸検査の所見評価は、直腸か、直腸が炎症していない場合には、Ｓ状結腸かの炎症が最もひどい部位で行なわれた。試験期間中、同一の部位が評価された。前記Ｓ状結腸検査及びＰＧＡは同一の研究者／内視鏡医によって行なわれた。 前記３０１又は３０２試験の終了時に、患者が寛解状態に至らない（ＵＣ−ＤＡＩ寛解基準が満たされない）場合には、前記患者は前記急性相（延長相）（３０３試験）に勧誘された。前記急性相（延長相）の患者は、８週間にわたり１日あたり４．８グラム（２．４グラムのＢＩＤ（１日２回投与）で投与される）のＭＭＸ（登録商標）メサラミンを投与された。前記患者は２ヶ月間に３回外来に来院した。 前記３０１及び３０２試験の８週間目で、プラセボ投与群と比較して、有意により多くの患者が、１日あたり２．４グラムのＭＭＸ（登録商標）メサラミン投与群で寛解に至った（３７．２％ 対 １７．５％（Ｐ＜０．００１））。プラセボ投与群と比較して、１日あたり４．８グラムのＭＭＸ（登録商標）メサラミン投与群の有意により多くの患者が寛解に至った（３５．１％ 対 １７．５％（Ｐ＜０．００１））。しかし、患者の中には寛解に至らなかった者も多かった。本発明のさらなる治療方法を実施するとき、１日あたり２．４グラム（１．２グラムのＢＩＤ（１日２回投与）又は０．８グラムのＴＩＤ（１日３回投与））か、あるいは１日あたり４．８グラム（４．８グラムのＱＤ（１日１回投与））のいずれかでの８週間の治療後に寛解に至らなかった５０％よりも多くの患者が、１日あたり４．８グラムの５−ＡＳＡ（２．４グラムのＢＩＤ（１日２回投与））を用いる追加の８週間の治療によって寛解に至った。 具体的には、以下の表１に示されるように、（ＭＭＸ メサラミンの１．２グラムのＢＩＤ（１日２回投与）として投与される）８週間の２．４グラムの５−ＡＳＡ治療で寛解に至らなかった前記３０１試験後に、（１日あたり４．８グラム、ＭＭＸ メサラミンの２．４グラムのＢＩＤ（１日２回投与）として投与される）追加の８週間の５−ＡＳＡ治療を受けた患者の６１．９％が寛解に至った。 また、さらに表１に示されるように、（ＭＭＸ メサラミンの４．８グラムのＱＤ（１日１回投与）として投与される）８週間の４．８グラムのＭＭＸ メサラミンの治療で寛解に至らなかった前記３０１試験後に、（１日あたり４．８グラム、ＭＭＸ メサラミンの２．４グラムのＢＩＤ（１日２回投与）として投与される）追加の８週間の５−ＡＳＡ治療を受けた患者の６９．６％が寛解に至った。 同様に、表１に示されるように、（ＭＭＸ メサラミンの４．８グラムのＱＤ（１日１回投与）として投与される）８週間の５−ＡＳＡ治療で寛解に至らなかった前記３０２試験後に、（１日あたり４．８グラム、ＭＭＸ メサラミンの２．４グラムのＢＩＤ（１日２回投与）として投与される）追加の８週間の５−ＡＳＡ治療を受けた患者の６６．７％が寛解に至った。 さらに、表１に示されるように、（ＭＭＸ メサラミンの２．４グラムのＱＤ（１日１回投与）として投与される）８週間の５−ＡＳＡ治療で寛解に至らなかった前記３０２試験後に、（１日あたり４．８グラム、ＭＭＸ メサラミンの２．４グラムのＢＩＤ（１日２回投与）として投与される）追加の８週間の５−ＡＳＡ治療を受けた患者の７１．４％が寛解に至った。 さらに表１に示されるように、（アサコール（登録商標）０．８グラムのＴＩＤ（１日３回投与）として投与される）８週間の５−ＡＳＡ治療で寛解に至らなかった前記３０２試験後に、（１日あたり４．８グラム、ＭＭＸ メサラミンの２．４グラムのＢＩＤ（１日２回投与）として投与される）追加の８週間のメサラミン治療を受けた患者の６８．２％が寛解に至った。 表１の結果は、初期の３０１及び３０２ピボタル（ｐｉｖｏｔａｌ）試験（すなわち、安全性及び有効性を確立した試験）で寛解に至らなかったが、追加の８週間の治療（３０３試験の急性相）の満了後に寛解に至った患者の百分率を示す。前記急性相（延長相）の間に、患者は、典型的な一連の５−ＡＳＡ治療よりもより長い８週間の追加期間（１日あたり４．８グラム、２．４グラムのＢＩＤ（１日２回投与）として投与される）ＭＭＸ（登録商標）メサラミンの多量投与を用いる治療を受ける。これらの高い寛解率は、初期治療では効果がなく、コルチコステロイド類その他の免疫学的治療のようなステロイド療法その他のエスカレーション療法を施されるのが通常であるような患者にみられた。本試験で行なわれる５−ＡＳＡの多量投与は、５−ＡＳＡの有効成分の投与量の増大によって予期されるような実質的な副作用を全く起こさないことが発見された。 （２．４グラムのＢＩＤ（１日２回投与）で投与される１日あたり４．８グラム）ＭＭＸ（登録商標）メサラミンの多量投与を用いる治療での追加の時間が、当初の５−ＡＳＡ治療が失敗であったとみなされることが典型的な患者を含む、大半の患者で寛解を誘導できることを本データは示す。より「積極的」な５−ＡＳＡ治療が、別の方法が成功せず、代替的な治療を必要とする患者において、寛解を誘導可能であることを本結果は示す。 健常者の患者に対するＭＭＸ（登録商標）メサラミンの単回投与及び複数回投与の実施は、図１に示される血漿濃度−時間プロファイルをもたらした。１日あたり２．４グラム又は１日あたり４．８グラムの製剤の投与後に５−ＡＳＡについて観察される前記プロファイルは、形状が類似し、投与量の違いのために予想される規模の違いしかなかった（図１及び２を参照せよ。）。 本発明を逸脱することなくさまざまな変更が以上に説明される実施態様になされてもかまわないが、特許発明の技術的範囲は以下の請求の範囲の記載に基づいて定められると理解されるであろう。 ５−ＡＳＡの徐放性製剤約２．４ないし４．８グラムという初期１日投与量を投与すること、及び、約４ないし８週間のかかる治療後に寛解に至らないとき、治療に対する好ましい応答をもたらすのに十分な期間、５−ＡＳＡの徐放性製剤約４グラム又はそれ以上という修正１日投与量に前記初期１日投与量を変更することを含むことを特徴とする、炎症性腸疾患を患っている被験者の治療方法。 前記炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 前記潰瘍性大腸炎は活動性の軽度ないし中度の潰瘍性大腸炎であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。 ５−ＡＳＡの前記徐放性製剤はマルチ・マトリクス・システムのメラサミンであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 前記修正１日投与量が約８週間投与されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 前記被験者において潰瘍性大腸炎−疾患活性指数（ＵＣ−ＤＡＩ）が約１以下となるまで前記修正１日投与量が継続されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 前記被験者においてＳ状結腸検査スコアが約１以下となるまで前記修正１日投与量が継続されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 前記被験者において医師による全体評価（ＰＧＡ）が約１以下となるまで前記修正１日投与量が継続されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 前記被験者においてＵＣ−ＤＡＩが約１以下となり、血便及び排便回数スコアが０となり、Ｓ状結腸検査スコアが少なくとも約１ポイント低下するまで前記修正１日投与量が継続されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 前記修正１日投与量は１日に２回投与される約２．４グラムの５−ＡＳＡであって、前記投与量は、前記被験者において医師による全体評価及びＳ状結腸検査スコアの合計が約１以下となり、粘膜易出血性が検出されなくなるまで継続されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。 前記初期１日投与量は、５−ＡＳＡの徐放性製剤を、１．２グラムずつ１日２回、２．４グラムずつ１日１回又は０．８グラムずつ１日３回投与する、１日あたり２．４グラムの投与か、又は、５−ＡＳＡの徐放性製剤を４．８グラムずつ１日１回投与する、１日あたり４．８グラムの投与かであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 前記修正投与量は、５−ＡＳＡの徐放性製剤を最長約８週間１日あたり約４．８グラムの投与であることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。 約２８００ｎｇ／ｍＬよりも大きいＣｍａｘ値及び約２１０００ｎｇ．ｈ／ｍＬよりも大きいＡＵＣ値が得られるように、約４ないし１０週間か、治療される前記患者が寛解状態に至るまでかの期間、１日あたり少なくとも約２グラムの５−ＡＳＡを経口投与することを含むことを特徴とする、５−ＡＳＡ治療に応答しなかった炎症性腸疾患患者での炎症性腸疾患の治療方法。 本発明は、約４ないし８週間の５−ＡＳＡ（メサラミン又は５−ＡＳＡ）の初期治療後に寛解に至らない被験者に対して、さらに治療に好ましい応答をもたらすように５−ＡＳＡの徐放性製剤約４グラムのよりも多い１日投与量を投与することを含む、炎症性腸疾患の治療方法を提供する。【選択図】図１