生命科学関連特許情報

特許情報キャッシュ

ゲオルゲ ダブリュー．ムルレル ロゲル エス．シー．クヘン アレクアンデル エル．ルクヘルマン JP 2010502627 公表特許公報(A) 20100128 2009526742 20070829 ５−置換イソインドリン化合物 セルジーン・コーポレーション 591120033 ＣＥＬＧＥＮＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ 石川 徹 100097456 ゲオルゲ ダブリュー．ムルレル ロゲル エス．シー．クヘン アレクアンデル エル．ルクヘルマン US 60/841,365 20060830 US 60/925,513 20070420 US 60/937,782 20070628 C07D 401/04 20060101AFI20091225BHJP C07D 407/14 20060101ALI20091225BHJP C07D 409/14 20060101ALI20091225BHJP C07D 413/14 20060101ALI20091225BHJP C07D 401/14 20060101ALI20091225BHJP A61K 31/45 20060101ALI20091225BHJP A61K 31/4725 20060101ALI20091225BHJP A61K 45/00 20060101ALI20091225BHJP A61K 9/20 20060101ALI20091225BHJP A61K 9/48 20060101ALI20091225BHJP A61P 35/00 20060101ALI20091225BHJP A61P 9/00 20060101ALI20091225BHJP A61P 29/00 20060101ALI20091225BHJP A61P 27/02 20060101ALI20091225BHJP A61P 17/00 20060101ALI20091225BHJP A61P 11/00 20060101ALI20091225BHJP A61P 33/00 20060101ALI20091225BHJP A61P 37/02 20060101ALI20091225BHJP A61P 25/00 20060101ALI20091225BHJP A61P 9/10 20060101ALI20091225BHJP A61P 25/20 20060101ALI20091225BHJP A61P 7/00 20060101ALI20091225BHJP A61P 43/00 20060101ALI20091225BHJP JPC07D401/04C07D407/14C07D409/14C07D413/14C07D401/14A61K31/45A61K31/4725A61K45/00A61K9/20A61K9/48A61P35/00A61P9/00A61P29/00A61P27/02A61P17/00A61P11/00A61P33/00A61P37/02A61P25/00A61P9/10 101A61P25/20A61P7/00A61P43/00 105 AP(BW,GH,GM,KE,LS,MW,MZ,NA,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),EP(AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MT,NL,PL,PT,RO,SE,SI,SK,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KM,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PG,PH,PL,PT,RO,RS,RU,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,SV,SY,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN,ZA,ZM,ZW US2007019182 20070829 WO2008027542 20080306 98 20090422 4C063 4C076 4C084 4C086 4C063AA01 4C063AA03 4C063BB02 4C063BB09 4C063CC11 4C063CC12 4C063CC15 4C063CC52 4C063CC75 4C063CC76 4C063CC81 4C063CC92 4C063DD07 4C063EE01 4C076AA36 4C076AA53 4C076BB01 4C076CC11 4C076CC27 4C084AA19 4C084MA35 4C084MA37 4C084MA52 4C084MA55 4C084NA14 4C084ZA021 4C084ZA051 4C084ZA081 4C084ZA331 4C084ZA361 4C084ZA451 4C084ZA511 4C084ZA591 4C084ZA891 4C084ZB071 4C084ZB211 4C084ZB261 4C084ZB371 4C086AA01 4C086AA02 4C086AA03 4C086BC16 4C086BC17 4C086BC30 4C086GA02 4C086GA04 4C086GA07 4C086GA08 4C086GA09 4C086MA02 4C086MA05 4C086MA35 4C086MA37 4C086MA52 4C086MA55 4C086NA14 4C086ZA02 4C086ZA05 4C086ZA08 4C086ZA33 4C086ZA36 4C086ZA45 4C086ZA51 4C086ZA59 4C086ZA89 4C086ZB07 4C086ZB21 4C086ZB26 4C086ZB37 本出願は、いずれも引用によりその全体が本明細書中に組み込まれている、2006年8月30日出願の米国仮出願第60/841,365号、2007年4月20日出願の米国仮出願第60/925,513号及び2007年6月28日出願の米国仮出願第60/937,782号の優先権を主張するものである。(1.発明の分野) 本発明は、5-置換イソインドール化合物に関する。該化合物を含む医薬組成物、及び様々な障害の治療、予防及び管理方法も開示する。(2.発明の背景)(2.1癌及び他の疾患の病理生物学) 癌は、主として、ある正常組織に由来する異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織の侵入、又は悪性腫瘍細胞の所属リンパ節及び離れた部位へのリンパ若しくは血液由来拡散(転移)によって特徴づけられる。癌は、特定の条件下で新生物形成に発展し得る小さな前新生物変化から始まる多工程プロセスであることが臨床データ及び分子生物試験によって示されている。新生物病変は、クローン進化し、特に、新生物細胞が宿主の免疫監視を逃れる条件下で浸入、成長、転移及び異質性の能力を増大させ得る(Roitt,I.、Brostoff,J及びKale,D.の論文、Immunology、17.1-17.12(第3版、Mosby、MO(ミズーリ)州St.Louis、1993))。 医学文献に詳細に記載されている膨大な種類の癌が存在する。例としては、肺癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍及び腸癌が挙げられる。全体的な人口が高齢化するに従って、新しい癌が発生するに従って、及び影響されやすい人口(例えば、AIDSに感染した人又は日光に過剰に曝される人)が増加するに従って癌の発生率が上昇し続ける。しかし、癌の治療のための選択肢は制限されている。例えば、血液癌(例えば、多発性骨髄腫)の場合は、特に、従来の化学療法が有効でなく、骨髄移植が選択肢でないときに、利用可能な治療選択肢がほとんどない。したがって、癌の患者を治療するのに用いることができる新しい方法及び組成物に対する非常に大きな需要が存在する。 多くのタイプの癌は、血管形成として知られるプロセスである新血管形成を伴う。腫瘍誘発血管形成に関与するメカニズムのいくつかが解明された。これらのメカニズムの最も直接的なものは、血管形成特性を有するサイトカインの腫瘍細胞による分泌である。これらのサイトカインの例としては、酸性及び塩基性の線維芽細胞成長因子(acidic and basic fibroblastic growth factor)(a,b-FGF)、アンジオゲニン、血管内皮成長因子(vascular endothelial growth factor)(VEGF)及びTNFαが挙げられる。或いは、腫瘍細胞は、プロテアーゼの生成、及びいくつかのサイトカイン(例えば、b-FGF)が保存される細胞外マトリックスの後続の分解を介して血管形成ペプチドを放出することができる。血管形成は、また、炎症細胞(特にマクロファージ)の加入及びそれらの後の血管形成サイトカイン(例えば、TNF-α,bFGF)の放出を介して間接的に誘発され得る。 様々な他の疾患及び障害は、また、望ましくない血管形成を伴い、又は該血管形成によって特徴づけられる。例えば、増強された、又は無秩序の血管形成は、眼血管新生疾患、脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患、皮膚潮紅(角の血管新生)、ウイルス性疾患、遺伝子病、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患を含むが、それらに限定されない多くの疾患及び医学的状態に関係する。当該疾患及び状態の例としては、糖尿病性網膜症;未熟児網膜症;隔膜移植片拒絶;血管新生緑内障;後水晶体繊維増殖症;関節炎;及び増殖性硝子体網膜症が挙げられるが、それらに限定されない。 よって、血管形成を抑制する、又はTNF-αを含む特定のサイトカインの生成を阻害することができる化合物は、様々な疾患及び状態の治療及び予防に有用であり得る。(2.2癌の治療方法) 現行の癌治療は、外科手術、化学療法、ホルモン治療及び/又は患者における新生細胞を根絶するための放射線治療を含むことができる(例えば、Stockdaleの論文、1998、Medicine、第3巻、Rubenstein及びFederman編、第12章、セクションIV参照)。最近、癌治療は、また、生物学的療法又は免疫療法を含むことが可能である。これらの手法はいずれも患者にとって大きな欠点を与える。例えば、外科手術は、患者の健康によって禁忌であるか、或いは患者にとって許容不可能であり得る。また、外科手術では、新生組織を完全に削除できないことがある。放射線治療は、新生組織が正常組織より放射線に対して高い感度を示す場合にのみ有効である。放射線治療は、また、深刻な副作用をしばしば誘発し得る。ホルモン治療は、単一薬剤として施されることは希である。ホルモン治療は、有効であり得るが、他の治療によって癌細胞の大多数を除去した後に癌の再発を防止する、又は遅らせるのにしばしば用いられる。生物学的療法及び免疫療法は、数が限られており、発疹若しくは膨潤、熱、悪寒及び疲労を含むインフルエンザ様症状、消化管障害又はアレルギー反応などの副作用をもたらし得る。 化学療法に関しては、癌の治療に利用可能な様々な化学療法薬が存在する。癌化学療法の大多数は、DNA合成を直接、又は三リン酸デオキシリボヌクレオチド前駆体の生合成を阻害することによって間接的に阻害して、DNA複製及び同時細胞分裂を防止することによって作用する(Gilmanらの論文、「グッドマン及びギルマンの治療の薬理学的基礎(Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、第10版(McGraw Hill、New York))。 様々な化学療法薬が利用可能であるにもかかわらず、化学療法には多くの欠点がある(Stockdaleの論文、Medicine、第3巻、Rubenstein及びFederman編、ch.12、セクション10、1998)。ほぼすべての化学療法薬が毒性を有し、酷い吐き気、骨髄退化及び免疫抑制を含む大きく、しばしば危険な副作用を引き起こす。また、化学療法薬の組合せを投与しても、多くの腫瘍細胞は、化学療法薬に対して抵抗性を有する、又は抵抗性を強める。実際、治療プロトコルに使用される特定の化学療法薬に対して抵抗性を有する細胞は、それらの薬剤が特定の治療に使用される薬物のメカニズムと異なるメカニズムによって作用する場合であっても、他の薬物に対して抵抗性を有することがしばしば証明される。この現象は、多面薬又は多剤抵抗と呼ばれる。薬物抵抗性を有するため、多くの癌は、標準的な化学療法治療プロトコルに対して難治性であることが証明され、又は難治性になる。 望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる他の疾患又は状態も治療が困難である。しかし、プロタミン、ヘパリン及びステロイドなどのいくつかの化合物が、一部の特定の疾患の治療に有用であることが提唱された(Taylorらの論文、Nature 297:307(1982); Folkmanらの論文、Science 221:719(1983);及び米国特許第5,001,116号及び米国特許第4,994,443号)。 依然として、癌並びに他の疾患及び状態、特に、外科手術、放射線治療、化学療法及びホルモン治療などの標準的な治療に対して難治性の疾患を治療、予防及び管理する一方、従来の治療に伴う毒性及び/又は副作用を軽減又は回避する有効な方法に対する大きな需要が存在する。(3.発明の概要) 本発明は、一部に、5-置換イソインドール化合物、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)、プロドラッグ又は立体異性体に向けられる。 本発明は、また、様々な疾患又は障害を治療及び管理する方法を包含する。該方法は、当該治療又は管理を必要とする患者に対して、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む。 本発明は、また、様々な疾患及び障害を予防する方法であって、当該予防を必要とする患者に対して、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくはプロドラッグの予防有効量を投与することを含む方法を包含する。 本発明は、また、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物、単一単位剤形、投薬計画及びキットを包含する。(4.発明の詳細な説明) 一実施態様において、本発明は、5-置換イソインドール化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグを包含する。 別の実施態様において、本発明は、様々な疾患及び障害を治療、管理及び予防する方法であって、当該治療又は予防を必要とする患者に対して、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグの治療又は予防有効量を投与することを含む方法を包含する。疾患及び障害の例は、本明細書に記載されている。 特定の実施態様において、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグを別の薬物(「第2の活性薬」)又は治療と組み合わせて投与する。第2の活性薬は、それらの例が本明細書に示されている小分子及び大分子(例えば、タンパク質及び抗体)、並びに幹細胞を含む。本発明の化合物の投与と併用できる方法又は治療としては、外科手術、輸血、免疫療法、生物学的治療、放射線治療、及び本明細書に記載の様々な障害を治療、予防又は管理するのに現在用いられている他の非薬物ベースの治療が挙げられるが、それらに限定されない。 本発明は、また、本明細書に開示されている方法に使用できる医薬組成物(例えば、単一単位剤形)を包含する。特定の医薬組成物は、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグ、及び任意に第2の活性薬を含む。(4.1化合物) 一実施態様において、本発明は、式(I)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグを包含する。(式中、 nは、0又は1であり; Xは、CH2、C=O又はC=Sであり; R1は、下記であり： a) -(CH2)mR3又は-CO(CH2)mR3 （式中、mが0、1、2又は3であり; R3が1つ以上のハロゲンで任意に置換された5〜10員のアリール又はヘテロアリールである）; b) -C=YR4 （式中、YがO又はSであり; R4が、 (C1〜C10)アルキル;(C1〜C10)アルコキシ; (C0〜C10)アルキル-(5〜10員のヘテロアリール又は複素環)(前記ヘテロアリール又は複素環は、(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、オキソ、(C1〜C6)アルコキシ又は-Z-(C1〜C6)アルキルのうちの1種以上で任意に置換されており、ZはS又はSO2であり、前記(C1〜C6)アルキルは1つ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい); (C0〜C10)アルキル-(5〜10員のアリール)(前記アリールは、ハロゲン;それ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;それ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;又は-Z-(C1〜C6)アルキル；のうちの1種以上で任意に置換されており、ZはS又はSO2であり、前記(C1〜C6)アルキルは1つ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい);又は (C1〜C6)アルキル-CO-O-R12(R12はH又は(C1〜C6)アルキルである)である）;又は c) -C=ZNHR6 （式中、ZがO又はSであり; R6が、 (C1〜C10)アルキル;(C1〜C10)アルコキシ; ハロゲン;シアノ;(C1〜C6)アルキレンジオキシ;それ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;それ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;又はそれ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキルチオの1種以上で任意に置換された5〜10員のアリール又はヘテロアリールである）; R2は、H又は(C1〜C6)アルキルである)。 1つの特定の実施態様において、本発明は、式(II)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグを包含する。(式中、 nは、0又は1であり; Xは、CH2又はC=Oであり; R7は、-(CH2)mR9であり、mは、0、1、2又は3であり、R9は、1つ以上のハロゲンで任意に置換された5〜10員のアリール又はヘテロアリールであり; R8は、H又は(C1〜C6)アルキルである)。 一実施態様において、Xは、C=Oである。別の実施態様において、Xは、CH2である。 一実施態様において、nは、0である。別の実施態様において、nは、1である。 一実施態様において、mは、0である。別の実施態様において、mは、1である。別の実施態様において、mは、2である。別の実施態様において、mは、3である。 一実施態様において、R9は、5〜10員のアリールである。一部の特定の実施態様において、R9は、1つ以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルである。 一実施態様において、R9は、5〜10員のヘテロアリールである。一部の特定の実施態様において、R9は、フリル又はベンゾフリルである。 一実施態様において、R8は、Hである。別の実施態様において、R8は、(C1〜C6)アルキルである。一部の特定の実施態様において、R8は、メチルである。 上記実施態様の組合せのすべてが本発明に包含される。 例としては、以下に列記する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)、プロドラッグ若しくは立体異性体が挙げられるが、それらに限定されない。 別の実施態様において、本発明は、式(III)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグを包含する。(式中、 Xは、CH2又はC=Oであり; Yは、O又はSであり; R10は、 (C1〜C10)アルキル;(C1〜C10)アルコキシ; (C0〜C10)アルキル-(5〜10員のヘテロアリール又は複素環)(前記ヘテロアリール又は複素環は、(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、オキソ、(C1〜C6)アルコキシ又は-Z-(C1〜C6)アルキルのうちの1種以上で任意に置換されており、ZはS又はSO2であり、前記(C1〜C6)アルキルは1つ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい); (C0〜C10)アルキル-(5〜10員のアリール)(前記アリールは、ハロゲン;それ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;それ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;又は-Z-(C1〜C6)アルキル；のうちの1種以上で任意に置換されており、ZはS又はSO2であり、前記(C1〜C6)アルキルは1つ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい);又は (C1〜C6)アルキル-CO-O-R12(R12はH又は(C1〜C6)アルキルである)であり; R11は、H又は(C1〜C6)アルキルである)。 一実施態様において、Xは、CH2である。別の実施態様において、Xは、C=Oである。 一実施態様において、Yは、Oである。別の実施態様において、Yは、Sである。 一実施態様において、R10は、(C1〜C10)アルキルである。一部の特定の実施態様において、R10は、(C5〜C10)アルキルである。一部の特定の実施態様において、R10は、ペンチル又はヘキシルである。 一実施態様において、R10は、(C1〜C10)アルコキシである。一部の特定の実施態様において、R10は、(C5〜C10)アルコキシである。一部の特定の実施態様において、R10は、ペンチルオキシ又はヘキシルオキシである。 一実施態様において、R10は、5〜10員のヘテロアリールである。一部の特定の実施態様において、R10は、チオフェニル又はフリルである。 一実施態様において、R10は、1つ以上のハロゲンで任意に置換された5〜10員のアリールである。一部の特定の実施態様において、R10は、1つ以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルである。 一実施態様において、R10は、それら自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキル又は(C1〜C6)アルコキシで任意に置換された、5〜10員のアリール又はヘテロアリールである。一部の特定の実施態様において、R10は、1つ以上のハロゲンで置換された(C1〜C3)アルキル又は(C1〜C3)アルコキシで置換された、フェニルである。一部の特定の実施態様において、R10は、1つ、2つ又は3つのハロゲンで置換されたメチル又はメトキシで置換された、フェニルである。 一実施態様において、R10は、-S-(C1〜C6)アルキルで置換されたアリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換されている。別の実施態様において、R10は、-SO2-(C1〜C6)アルキルで置換されたアリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換されている。 一実施態様において、R10は、(C1〜C6)アルキル-CO-O-R12であり、R12は、(C1〜C6)アルキルである。1つの特定の実施態様において、R10は、ブチル-CO-O-tBuである。 一実施態様において、R10は、(C1〜C6)アルキル-CO-O-R12であり、R12は、Hである。1つの特定の実施態様において、R10は、ブチル-COOHである。 一実施態様において、R11は、Hである。別の実施態様において、R11は、(C1〜C6)アルキルである。一部の特定の実施態様において、R11は、メチルである。 上記実施態様のすべてが本発明に包含される。 例としては、以下に列記する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)若しくは立体異性体が挙げられるが、それらに限定されない。 別の実施態様において、本発明は、式(IV)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグを包含する。(式中、 Xは、CH2又はC=Oであり; Yは、O又はSであり; R13は、 (C1〜C10)アルキル;(C1〜C10)アルコキシ; ハロゲン;シアノ;(C1〜C6)アルキレンジオキシ;それ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;それ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;又はそれ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキルチオ；のうちの1種以上で任意に置換された5〜10員のアリール又はヘテロアリールであり; R14は、H又は(C1〜C6)アルキルである)。 一実施態様において、Xは、CH2である。別の実施態様において、Xは、C=Oである。 一実施態様において、Yは、Oである。別の実施態様において、Yは、Sである。 一実施態様において、R13は、(C1〜C10)アルキルである。一部の特定の実施態様において、R13は、(C1〜C6)アルキルである。一部の特定の実施態様において、R13は、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである。 一実施態様において、R13は、(C1〜C10)アルコキシである。 一実施態様において、R13は、シアノで任意に置換された5〜10員のアリール又はヘテロアリールである。一部の特定の実施態様において、R13は、シアノで任意に置換されたフェニルである。 一実施態様において、R13は、(C1〜C6)アルキレンジオキシで任意に置換された5〜10員のアリール又はヘテロアリールである。一部の特定の実施態様において、R13は、メチレンジオキシで任意に置換されたフェニルである。 一実施態様において、R13は、1つ以上のハロゲンで任意に置換された5〜10員のアリール又はヘテロアリールである。一部の特定の実施態様において、R13は、1つ以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルである。 別の実施態様において、R13は、それら自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキル又は(C1〜C6)アルコキシで任意に置換された、5〜10員のアリール又はヘテロアリールである。一部の特定の実施態様において、R13は、それら自体が1つ、2つ又は3つのハロゲンで任意に置換されたメチル又はメトキシで任意に置換された、フェニルである。 別の実施態様において、R13は、それ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキルチオで任意に置換された5〜10員のアリール又はヘテロアリールである。 別の実施態様において、R14は、Hである。別の実施態様において、R14は、(C1〜C6)アルキルである。一部の特定の実施態様において、R14は、メチルである。 上記実施態様の組合せのすべてが本発明に包含される。 例としては、以下に列記する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)、プロドラッグ若しくは立体異性体が挙げられるが、それらに限定されない。 本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「医薬として許容し得る塩」という用語は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容し得る無毒性酸から調製された塩を指す。好適な無毒性酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びp-トルエンスルホン酸などの(但し、それらに限定されない)無機酸及び有機酸が挙げられる。好適なのは、塩酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸である。 本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含む本発明の化合物又はその塩を指す。溶媒が水の場合は、溶媒和物は、水和物である。 本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「プロドラッグ」という用語は、生物的条件下(インビトロ又はインビボ)で加水分解、酸化、或いは反応して、化合物を与えることができる該化合物の誘導体を指す。プロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解性炭酸塩、生加水分解性ウレイド及び生加水分解性リン酸塩類似体などの生加水分解性成分を含む化合物が挙げられるが、それらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、-NO、-NO2、-ONO又は-ONO2成分を含む化合物が挙げられる。プロドラッグは、典型的には、「バージャーの医薬品化学及び薬物の発見(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery)」172-178、949-982(Manfred E.Wolff編、第5版、1995)及び「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(H.Bundgaard編、Elselvier、New York 1985)に記載されている方法などのよく知られている方法を用いて調製され得る。 本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「生加水分解性カルバミン酸塩」、「生加水分解性炭酸塩」、「生加水分解性ウレイド」及び「生加水分解性リン酸塩」という用語は、1)化合物の生物活性に干渉しないが、その化合物に取り込み、作用の持続時間又は作用の発生などのインビボの有利な特性を付与することができる、或いは2)生物的に不活性であるが、生物的に活性の化合物にインビボで変換される化合物のそれぞれカルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド及びリン酸塩を指す。生加水分解性カルバミン酸塩の例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式アミン及び複素環式芳香族アミン並びにポリエーテルアミンが挙げられるが、それらに限定されない。 本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「立体異性体」という用語は、本発明のすべてのエナンチオマーとして/立体異性体として純粋である化合物及びエナンチオマーとして/立体異性体として高濃度である化合物を包含する。 本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「立体異性体として純粋である」という用語は、化合物の1つの立体異性体を含む、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を指す。例えば、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋である組成物は、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないことになる。2つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋である組成物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体として純粋である化合物は、該化合物の約80重量%を超える1つの立体異性体及び該化合物の約20重量%未満の他の立体異性体、より好ましくは該化合物の約90重量%を超える1つの立体異性体及び該化合物の約10重量%未満の他の立体異性体、さらにより好ましくは該化合物の約95重量%を超える1つの立体異性体及び該化合物の約5重量%未満の他の立体異性体、最も好ましくは該化合物の約97重量%を超える1つの立体異性体及び該化合物の約3重量%未満の他の立体異性体を含む。 本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「立体異性体として高濃度である」という用語は、化合物の約55重量%を超える1つの立体異性体、化合物の約60重量%を超える1つの立体異性体、好ましくは化合物の約70重量%を超える1つの立体異性体、より好ましくは化合物の約80重量%を超える1つの立体異性体を含む組成物を指す。 本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「エナンチオマーとして純粋である」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋である組成物を指す。同様に、「エナンチオマーして高濃度である」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として高濃度である組成物を指す。 本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「アルキル」という用語は、本明細書に特定されている数の炭素原子を有する飽和直鎖状又は分枝状炭化水素を指す。代表的な飽和直鎖状アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル及び-n-ヘキシルが挙げられ、飽和分枝状アルキルとしては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル及び2,3-ジメチルブチルなどが挙げられる。「アルキル」という用語は、シクロアルキルをも包含する。 本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「シクロアルキル」という用語は、炭素原子間の二重結合を交番又は共鳴させることなく、3個から15個の炭素原子を含むアルキル種を指す。それは、1個から4個の環を含むことができる。無置換のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられるが、それらに限定されない。シクロアルキルは、以下に定義する置換基の1つ以上で置換されていてもよい。 本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「アルコキシ」という用語は、-O-(アルキル)を指し、アルキルは、本明細書に定義されている。アルコキシの例としては、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3及び-O(CH2)5CH3が挙げられるが、それらに限定されない。 本明細書に用いられているように、「アリール」という用語は、5個から14個の環原子を含む炭素環式芳香族環を指す。炭素環式アリール基の環原子は、すべて炭素原子である。アリール環構造としては、単環式、二環式又は三環式化合物などの1つ以上の環構造を有する化合物、並びに5,6,7,8-テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式成分が挙げられる。代表的なアリール基としては、フェニル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントレニル及びナフチルが挙げられる。 本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「ヘテロアリール」という用語は、その少なくとも1つ(例えば、1つ、2つ又は3つ)がヘテロ原子(例えば、窒素、酸素又は硫黄)である5から14個の環原子を含む芳香族環を指す。ヘテロアリール環構造は、単環式、二環式又は三環式化合物などの1つ以上の環構造を有する化合物、並びに縮合複素環式成分を含む。ヘテロアリールの例としては、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾキナゾリニル、キノキサリニル、アクリジニル、ピリミジル、オキサゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール及び2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシンが挙げられるが、それらに限定されない。 本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「複素環式」という用語は、1つ又は2つの多結合を任意に有する、炭素原子及び水素原子を含む単環式環又は多環式環を指し、環原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子、具体的には1個から3個のヘテロ原子を含む。複素環式環構造としては、単環式、二環式及び三環式化合物が挙げられるが、それらに限定されない。具体的な複素環は、単環又は二環である。代表的な複素環としては、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロプリミジニル、テトラヒドロチオフェニル及びテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。複素環式環は、無置換であっても、置換されていてもよい。 本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環内の炭素原子の少なくとも1個がヘテロ原子(例えば、O、S又はN)で置換されたシクロアルキル基を指す。 示された構造とその構造に与えられた名称との間に差がある場合は、示された構造により大きな重みが与えるべきであることに留意すべきである。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合は、該構造又は該構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。(4.2治療、予防及び管理方法) 本発明は、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグを使用して、様々な疾患又は障害を治療、予防及び/又は管理する方法を包含する。 疾患又は障害の例としては、癌、血管形成を伴う障害、複合性局所疼痛症候群(Complex Regional Pain Syndrome)(「CRPS」)を含む疼痛、黄斑変性(Macular Degeneration)(「MD」)及び関連症候群、皮膚疾患、肺障害、石綿関連障害、寄生虫病、免疫不全障害、CNS障害、CNS傷害、アテローム硬化症及び関連障害、機能障害性睡眠及び関連障害、異常ヘモグロビン症及び関連障害(例えば、貧血)、TNFα関連障害、並びに他の様々な疾患及び障害が挙げられるが、それらに限定されない。 本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「治療する」、「治療している」及び「治療」という用語は、疾患若しくは障害又は該疾患若しくは障害に伴う1つ以上の症状の根絶又は改善を指す。一部の実施態様において、これらの用語は、当該疾患又は障害を有する対象に1つ以上の予防薬又は治療薬を投与することにより該疾患又は障害の拡散又は悪化を最小限に抑えることを指す。 本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「予防する」、「予防している」及び「予防」という用語は、疾患若しくは障害又はその1つ以上の症状の発症、再発又は拡散の予防を指す。 本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「管理する」、「管理している」及び「管理」という用語は、疾患若しくは障害又はその1つ以上の症状の進行、拡散又は悪化を予防する、又は緩慢化させることを指す。多くの場合、対象が予防薬又は治療薬から誘導する有益な効果は、疾患又は障害の治癒をもたらさない。 本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、化合物の「治療有効量」は、疾患又は障害の治療又は管理における治療有益性を与える、或いは該疾患又は障害に伴う1つ以上の症状を遅らせる、又は最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患又は障害の治療又は管理における治療有益性を与える治療薬の単独の、又は他の治療薬と組み合わせた量を指す。「治療有効量」という用語は、全体的治療を向上させ、疾患又は障害の症状又は原因を軽減又は回避し、或いは別の治療薬の治療効果を向上させる量を包含することができる。 本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、化合物の「予防有効量」は、疾患又は障害を予防する、又はその再発を防止するのに十分な量を指す。化合物の予防有効量は、疾患の予防における有益性を与える治療薬の単独の、又は治療薬と組み合わせた量を指す。「予防有効量」という用語は、全体的な予防を向上させ、又は別の予防薬の予防効果を向上させる量を包含することができる。 一実施態様において、本明細書に提示する化合物は、癌又は前癌状態の治療、予防及び/又は管理に使用される。他の点で本明細書に提示されるように、及び特定の理論に限定されることなく、本明細書に提示されている一部の化合物は、本明細書に記載の方法並びに当業者に知られている方法によって確認される様々な癌細胞に対する抗増殖効果を発揮することが判明した。癌細胞の例としては、ナマルバ、HN 5q(口腔癌腫)、HT-1080(線維肉腫)、SK-MES-1(5q;肺)、U87MG(膠芽腫;星状細胞種)、T98G(変異体p53;膠芽腫)、SH-SY5Y(神経芽種)、SK-N-MC(神経芽種)、PC-3(前立腺)、MCF-7(乳房)、T-47D(乳房)、SF-268(CNS)、HCT-116(結腸)、786-O(腎臓)、A498(腎臓)、SN12C(腎臓)、TK-10(腎臓)、CCRF-CEM(白血病)、HL-60(白血病)、K0562(白血病)、A549(肺)、Hop92(肺)、NCI-H1650(肺)、NCI-H522(肺)、GRANTA-519(マントル細胞リンパ腫)、REC-1(マントル細胞リンパ腫)、マルメ(Malme)-3M(黒色腫)、MDA-MB-435(黒色腫)、SK-MEL-28(黒色腫)、M14(黒色腫)、SK-MEL-2(黒色腫)、U266B1(多発性骨髄腫)、KARPAS-1106P(非ホジキンリンパ腫)、KARPAS-422(非ホジキンリンパ腫)、OCI-LY-19(非ホジキンリンパ腫)及びWSU-DLCL2(非ホジキンリンパ腫)が挙げられるが、それらに限定されない。 癌及び前癌状態の例としては、Mullerらの米国特許第6,281,230号及び米国特許第5,635,517号、2004年11月4日に公開された公開第2004/0220144A1号(脊髄形成異常症候群の治療(Treatment of Myelodysplastic Syndrome));2004年2月12日に公開された公開第2004/0029832A1号(様々な種類の癌の治療(Treatment of Various Types of Cancer));及び2004年5月6日に公開された公開第2004/0087546号(骨髄増殖性疾患の治療(Treatment of Myeloproliferative Diseases))を含むZeldisの様々な米国特許公開に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。例としては、また、2004年5月5日に出願のPCT/US04/14004号に記載されているものが挙げられる。これらの参考文献のすべてが引用により全面的に本明細書中に組み込まれている。 癌の具体例としては、黒色腫などの皮膚癌;リンパ節癌;乳癌;頸癌;子宮癌;胃腸管癌;肺癌;卵巣癌;前立腺癌;結腸癌;直腸癌;口の癌;脳の癌;頭及び首の癌;喉の癌;精巣癌;腎臓癌;膵臓癌;骨癌;脾臓癌;肝臓癌;膀胱癌;喉頭癌;鼻路癌;及びAIDS関連癌が挙げられるが、それらに限定されない。該化合物は、多発性骨髄腫並びに急性白血病及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、リンパ球性白血病及び骨髄球性白血病などの血液及び骨髄の癌を治療するのに特に有用である。本発明の化合物を、原発腫瘍又は転移腫瘍を治療、予防又は管理するのに使用することができる。 他の具体的な癌としては、進行性悪性腫瘍、アミロイドシス、神経芽腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性膠腫、再発性悪性膠腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起細胞腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスC&D結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病(chronic lymphocytic leukemia)(CLL)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、拡散性大B細胞リンパ腫、低級小胞リンパ腫、転移性黒色腫(眼黒色腫を含むが、それに限定されない局所的黒色腫)、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭漿液癌、婦人科肉腫、軟組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常、ホルモン難治性前立腺癌、切除高リスク軟組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンストレームマクロ(大)グロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、男性ホルモン独立前立腺癌、男性ホルモン依存IV段階非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、小胞甲状腺癌、延髄甲状腺癌及び平滑筋腫が挙げられるが、それらに限定されない。特定の実施態様において、癌は、転移性である。別の実施態様において、癌は、化学療法又は放射線に対して難治性又は抵抗性である。 1つの特定の実施態様において、本発明は、引用により全面的に組み込まれている、2006年2月9日に公開された米国公開第2006/0030594号に開示されている再発性、難治性及び抵抗性の白血病を含む慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形の白血病を治療、予防又は管理する方法を包含する。 「白血病」という用語は、血液形成組織の悪性新生物を指す。白血病としては、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病が挙げられるが、それらに限定されない。白血病は、従来の治療に対して再発性、難治性又は抵抗性であり得る。「再発性」という用語は、治療後に白血病が緩解した患者が骨髄に白血病細胞を復活させ、正常な血球が減少する状況を指す。「難治性又は抵抗性」という用語は、患者が、集中治療後も、骨髄に残留する白血病細胞を有する状況を指す。 別の特定の実施態様において、本発明は、非ホジキンリンパ腫(Non-Hodgkin's lymphoma)(NHL)を含む様々な種類のリンパ腫を治療、予防又は管理する方法を包含する。「リンパ腫」という用語は、細網内皮系及びリンパ系において生じる異種の新生物群を指す。「NHL」は、リンパ節、骨髄、脾臓、肝臓及び胃腸管を含む免疫系の部位におけるリンパ球の悪性モノクローナル増殖を指す。NHLの例としては、マントル細胞リンパ腫(mantle cell lymphoma)(MCL)、中間体分化のリンパ球性リンパ腫、中間体リンパ球性リンパ腫(intermediate lymphocytic lymphoma)(ILL)、拡散性分化不良リンパ球性リンパ腫(poorly differenciated lymphocytic lymphoma)(PDL)、中心細胞性リンパ腫、拡散性小非正円形細胞リンパ腫(diffuse small-cleaved cell lymphoma)(DSCCL)、小胞リンパ腫、及び顕微鏡で見ることができる任意の種類のマントル細胞リンパ腫(結節性、拡散性、芽球性及びメントルゾーンリンパ腫)が挙げられるが、それらに限定されない。 望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾患及び障害の例としては、炎症性疾患、自己免疫性疾患、ウイルス性疾患、遺伝子疾患、アレルギー疾患、細菌性疾患、眼新生血管疾患、脈絡膜新生血管疾患、網膜新生血管疾患及び皮膚潮紅(角の血管新生)が挙げられるが、それらに限定されない。望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾患及び障害の具体例としては、子宮内膜症、クローン病、心不全、進行性心不全、腎障害、内毒血症、毒素ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、消耗、髄膜炎、シリカ誘発線維症、石綿誘発線維症、獣医学的障害、悪性腫瘍に伴うカルシウム過剰血症、卒中、循環器系ショック、歯根膜炎、歯齦炎、大球性貧血、難治性貧血及び5q欠失症候群が挙げられるが、それらに限定されない。 疼痛の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年9月15日に公開の米国特許公開第2005/0203142号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体的な種類の疼痛としては、侵害性疼痛、神経性疼痛、侵害性疼痛と神経性疼痛の混合疼痛、内臓痛、片頭痛、頭痛及び手術後疼痛が挙げられるが、それらに限定されない。 侵害性疼痛の例としては、化学的火傷若しくは熱傷、皮膚の切断、皮膚の挫傷、骨関節炎、リウマチ様関節炎、腱炎及び筋筋膜疼痛に伴う疼痛が挙げられるが、それらに限定されない。 神経性疼痛の例としては、I型CRPS、II型CRPS、反射交感神経性異栄養症(reflex sympathetic dystrophy)(RSD)、反射神経血管性異栄養症、反射異栄養症、交感神経維持疼痛症候群、灼熱痛、骨のズーデック萎縮、痛覚神経異栄養症、肩手症候群、外傷後異栄養症、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、癌関連疼痛、幻肢痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、脊髄傷害性疼痛、中枢卒中後疼痛、神経根障害、糖尿病性神経痛、卒中後疼痛、梅毒性神経痛、並びにビンクリスチン及びベルケードなどの薬物によって引き起こされるものなどの他の神経痛状態が挙げられるが、それらに限定されない。 本明細書に用いられているように、「複合性局所疼痛症候群」、「CRPS」及び「CRPS及び関連症候群」という用語は、自然発生的であるか、誘起的であるかにかかわらず、異痛症(通常は痛くない刺激に対する有痛応答)及び痛覚過敏(通常は小さな痛みしか感じない刺激に対する過大応答)を含む疼痛;刺激事象に比例しない疼痛(例えば、踝捻挫後に何年も続く苛酷な痛み);単一の末梢神経分布に限定されない局所疼痛;及び栄養性皮膚変化(髪及び爪の成長異常及び皮膚潰瘍)に伴う自律神経失調症(例えば、水腫、血流の変化及び多汗症)の1種以上によって特徴づけられる慢性疼痛障害を指す。 黄斑変性(macular degeneration)(MD)及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2004年5月13日公開の米国特許公開第2004/0091455号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、萎縮性(乾燥)MD、滲出性(湿潤)MD、年齢関連黄斑症(age-related maculopathy)(ARM)、脈絡膜血管新生(choroidal neovascularisation)(CNVM)、網膜色素上皮細胞剥離(pigment epithelium detachment)(PED)及び網膜色素上皮細胞(retinal pigment epithelium)(RPE)の萎縮が挙げられるが、それらに限定されない。 皮膚疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年9月29日に公開の米国公開第2005/0214328A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、角化症及び関連症状、表皮の過大成長、座瘡及び皺によって特徴づけられる皮膚疾患又は障害が挙げられるが、それらに限定されない。 本明細書に用いられるように、「角化症」という用語は、光線性角化症、脂漏性角化症、角化棘細胞腫、毛包性角化症(ダリェ病)、逆毛包性角化症、掌蹠角皮症(palmoplantar keratoderma)(PPK、底側掌蹠角皮症)、毛孔性角化症及びスタッコ角化症を含むが、それらに限定されない角質層の限局性過大成長の存在によって特徴づけられる表皮上の任意の病変を指す。「光線性角化症」という用語は、また、老化性角化症、老年性角化症、老年性ゆうぜい、老年性扁平、日光性角化症、角皮症又は角化腫を指す。「脂漏性角化症」という用語は、また、脂漏性いぼ、老年性いぼ又は基底細胞乳頭腫を指す。角化症は、以下の症状:露出面(例えば、顔、手、耳、首、足及び胸部)上の凹凸、鱗片、紅斑性丘疹、プラーク、骨片又は小節、皮角と称する角質の突出、過角化症、末梢血管拡張、弾力線維症、色素性黒子、表皮腫、錯角化症、異常角化症、乳頭腫症、基底細胞の色素過剰、異型細胞、有糸分裂像、異常細胞-細胞接着、高密度炎症性浸潤及び扁平上皮細胞癌の小規模な蔓延の1種以上によって特徴づけられる。 表皮の過大成長によって特徴づけられる皮膚疾患又は障害の例としては、乳頭腫ウイルスに伴う感染症、砒素性角化症、レーザー-トレラー兆候、いぼ状ジスケラトーマ(warty dyskeratoma)(WD)、小棘性束毛(trichostasis spinulosa)(TS)、変異性紅斑角皮症(erythrokeratodermia variabilis)(EKV)、胎児魚鱗癬(ハーリキン魚鱗癬)、指結節、皮膚黒色棘細胞腫、汗孔角化症、乾癬、扁平上皮細胞癌、融合性及び網状、乳頭腫症(confluent and reticulated papillomatosis)(CRP)、先端線維性軟ゆう、皮角、カウデン病(多発性過誤腫症候群)、黒色丘疹性皮膚病(dermatosis papulosa nigra)(DPN)、表皮神経症候群(epidermal nevus syndrome)(ENS)、尋常魚鱗癬、伝染性軟属腫、結節性痒疹及び黒色表皮腫(acanthosis nigricans)(AN)を含むが、それらに限定されない表皮の過大成長の存在によって特徴づけられるあらゆる状態、疾患又は障害が挙げられるが、それらに限定されない。 肺障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年10月27日公開の米国公開第2005/0239842A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、肺高血圧症及び関連障害が挙げられる。肺高血圧症及び関連障害の例としては、原発性肺高血圧症(primary pulmonary hypertension)(PPH);続発性肺高血圧症(secondary pulmonary hypertension)(SPH);家族性PPH;散発性PPH;前毛細血管肺高血圧症;肺動脈性高血圧症(pulmonary arterial hypertension)(PAH);肺動脈高血圧症;特発性肺高血圧症;血栓性肺動脈症(thrombotic pulmonary arteriopathy)(TPA);多陰性肺動脈症;機能性クラスIからIVの肺高血圧症;並びに左心室機能不全、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋疾患、縦隔線維症、異常肺静脈排出、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、HIVウイルス感染、フェンフルラミンなどの薬物及び毒素、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、組織間液肺疾患、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、慢性高所被曝、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成症、鎌状赤血球病、他の凝血障害、慢性血栓閉栓症、結合組織疾患、全身性狼瘡及び皮膚狼瘡を含む狼瘡、住血吸虫病、類肉腫症又は肺毛細血管腫に伴う、関連する、又は付随的な肺高血圧症が挙げられるが、それらに限定されない。 石綿関連障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年5月12日公開の米国公開第2005/0100529号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、中皮腫、石綿症、悪性胸水、良性滲出、胸膜プレーク、胸膜石灰化、拡散性胸膜肥大、丸形肺拡張不全、線維塊及び肺癌が挙げられるが、それらに限定されない。 寄生虫病の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年11月14日出願の米国出願第11/271,963号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。寄生虫性疾患としては、P.ファルシファリウム(falcifarium)、P.オバレ(ovale)、P.ビバクス(vivax)、P.マラリア(malariae)、L.ドノバリ(donovari)、L.インファンタム(infantum)、L.エチオピカ(aethiopica)、L.マジョル(major)、L.トロピカ(tropica)、L.メキシカナ(mexicana)、L.ブラジリエンシス(braziliensis)、T.ゴンジ(Gondii)、B.ミクロチ(microti)、B.ディバージェンス(divergens)、B.コリ(coli)、C.パルブム(parvum)、C.カイェタネンシス(cayetanensis)、E.ヒストリチカ(histolytica)、I.ベリ(belli)、S.マンソニ(mansonii)、S.ハエマトビウム(haematobium)、トリパノソマ(Trypanosoma)ssp.、トキソプラスマ(Toxoplasma)ssp.及びO.ボルブルス(volvulus)などの(但し、それらに限定されない)ヒト細胞内寄生虫によって引き起こされる疾患及び障害が挙げられる。バベシアボビス(Babesia bovis)、バベシアカニス(Babesia canis)、バネシアギブソニ(Banesia Gibsoni)、ベスノイチアダーリンギ(Besnoitia darlingi)、シタウクスズーンフェリス(Cytauxzoon felis)、エイメリア(Eimeria)ssp.、ハモンジア(Hammondia)ssp.及びテイレリア(Theileria)ssp.などの(但し、それらに限定されない)ヒト以外の細胞内寄生虫によって引き起こされる他の疾患及び障害も包含される。具体例としては、マラリア、バベシア症、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、髄膜脳炎、角膜炎、アメーバ症、ジアルジア虫症、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、シクロスポーラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫症、鈎虫症、糞線虫症、トキソカラ症、旋毛虫症、リンパフィラリア症、オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症、及び動物住血吸虫によって引き起こされる皮膚炎が挙げられるが、それらに限定されない。 免疫不全障害の例としては、2005年11月30日出願の米国出願第11/289,723号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、アデノシンデアミナーゼ欠損、正常又は高量のIgによる抗体欠損、血管拡張性失調症、ベアリンパ球症候群、分類不能型免疫不全症、高IgMによるIg欠損、Ig重鎖欠損、IgA欠損、胸腺腫免疫不全、網状異形成、ネゼロフ症候群、選択的IgGサブクラス欠損、一過性乳児低ガンマグロブリン血症、ウィストコット-アルドリッチ(Wistcott-Aldrich)症候群、X染色体性無ガンマグロブリン血症、X染色体性重度複合免疫不全が挙げられるが、それらに限定されない。 CNS障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年6月30日公開の米国公開第2005/0143344A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、ツレット症候群、デレリアム、又は短時間にわたって生じる意識攪乱、及び健忘障害、又は他の中枢神経系障害の不在下で生じる軽度の記憶障害が挙げられるが、それらに限定されない。 CNS傷害及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年11月18日に出願の米国出願第11/284,403号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、原発性脳傷害、続発性脳傷害、外傷性脳傷害、限局性脳傷害、拡散性軸索傷害、頭部傷害、振盪症、振盪症後症候群、脳挫傷及び裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全SCI、不完全SCI、急性SCI、準急性SCI、慢性SCI、中枢脊髄症候群、ブラウン-セカール症候群、前側脊髄症候群、脊髄円錐症候群、馬尾症候群、神経原生ショック、脊髄ショック、意識レベルの変化、頭痛、吐き気、嘔吐、記憶喪失、眩暈、複視症、視朦、情緒不安定、睡眠障害、過敏症、集中不能、神経過敏、行動障害、認知欠如及び発作が挙げられるが、それらに限定されないCNS傷害/損傷及び関連症候群が挙げられるが、それらに限定されない。 他の疾患又は障害としては、ウイルス性疾患、遺伝子疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、HIV、肝炎、成人呼吸促迫症候群、骨吸収疾患、慢性肺炎焼成疾患、皮膚炎、脾臓線維症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、血行動態性ショック、敗血症候群、虚血後潅流傷害、髄膜炎、乾癬、線維性疾患、悪液質、移植片対宿主病、移植片拒絶、自己免疫疾患、リウマチ様脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼蒼、ハンセン病におけるENL、放射線障害、癌、喘息又は過酸素症肺胞性傷害が挙げられるが、それらに限定されない。 アテローム硬化症及び関連状態の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2002年5月9日に公開の米国公開第2002/0054899号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、血管形成、ステント挿入、アテレクトミー及び移植などの血管介入後の再狭窄を含むアテローム硬化症を含むすべての形の状態が挙げられるが、それらに限定されない。腎臓血管形成、経皮冠状動脈介入(percutaneous coronary intervention)(PCI)、経皮経血管冠状動脈血管形成(percutaneous transluminal coronary angioplasty)(PTCA)、頸動脈経皮経血管血管形成(percutaneous transluminal angioplasty)(PTA)、冠状動脈バイパス移植、ステント移植による血管形成、腸骨の末梢経皮経血管介入、大腿又は膝窩動脈、及び含浸人工移植片を使用する外科的介入などの(但し、それらに限定されない)心臓血管及び腎臓系の疾患を含むすべての形の血管介入が本発明に意図される。以下の表は、いずれも本発明に意図される、治療を必要とし得る主たる全身動脈のリストを示す。 機能障害性睡眠及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年10月6日公開の米国公開第2005/0222209A1号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、睡眠発作、不穏下肢症候群、睡眠驚症、夢遊病、夢摂食、及び慢性神経性又は炎症性状態に伴う機能障害性睡眠が挙げられるが、それらに限定されない。慢性神経性又は炎症性状態としては、複合局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格痛、関節炎、神経根傷害、癌に伴う疼痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、神経傷害(糖尿病性、ヘルペス後、外傷性又は炎症性)、並びにパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、運動緩徐;筋硬直;パーキンソン病様震え、パーキンソン病様歩行;運動凍結;鬱病;長期記憶欠損、ルービンスタイン-テービ症候群(Rubinstein-Taybi syndrome)(RTS);痴呆;姿勢不安定;運動不全障害;シヌクレイン障害;複数系萎縮症;線条体黒質変性症;オリーブ橋小脳萎縮;シャイ-ドレーガー症候群;パーキンソン病様特徴を有する運動神経疾患;レービー体痴呆;タウ病理障害;進行性核上麻痺;皮質基底変性;前頭側頭骨痴呆;アミロイド病理障害;軽度認知障害;パーキンソン症を有するアルツハイマー病;ウィルソン病;ハレルフォルデン-スパッツ病;チェディアック-東病;SCA-3脊髄小脳失調症;X染色体性ジストニーパーキンソン病;プリオン病;運動過剰性障害;舞踏病;舞踏病痙攣様運動;ジストニー震え;筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis)(ALS);CNS外傷及び筋クローヌスなどの神経変性障害が挙げられるが、それらに限定されない。 異常ヘモグロビン症及び関連障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年6月30日公開の米国公開第2005/0143420A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、異常ヘモグロビン症、鎌形細胞貧血、及びCD34+細胞の分化に関連するあらゆる他の障害が挙げられるが、それらに限定されない。 TNFα関連障害の例としては、いずれも引用により全面的に本明細書中に組み込まれている、WO98/03502及びWO98/54170に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、内毒素血症又は毒素ショック症候群;悪液質;成人呼吸促迫症候群;関節炎などの骨吸収疾患;カルシウム過剰血症;移植片対宿主反応;大脳マラリア;炎症;腫瘍成長;慢性肺炎症性疾患;再潅流傷害;心筋梗塞;卒中;循環器系ショック;リウマチ様関節炎;クローン病;HIV感染及びAIDS;リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎及び他の関節炎状態、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、移植片対宿主病、消耗、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、ハンセン病におけるENL、HIV、AIDS及びAIDSにおける易感染症などの他の障害;敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、血行動態性ショック及び敗血症候群、虚血後再潅流傷害、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶、発癌性若しくは癌状態、喘息、自己免疫疾患、放射線障害及び過酸素肺胞傷害などのcAMP関連障害;ヘルペスウイルスによって引き起こされるものなどのウイルス感染症;ウイルス性結膜炎;又はアトピー性皮膚炎が挙げられるが、それらに限定されない。 他の実施態様において、様々な免疫学的用途における、特に、引用により全面的に本明細書中に組み込まれている、2005年9月1日出願の米国仮出願第60/712,823号に開示されているワクチンアジュバント、特に抗癌ワクチンアジュバントとしての本発明の化合物の使用も包含される。本発明のこの態様は、また、本発明の化合物と、癌又は感染病を治療又は予防するためのワクチンとの併用、及びアレルギー反応の低減又は減感作などの免疫調節化合物の他の様々な使用に関する。 本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグの投与量は、治療、予防又は管理すべき具体的な適応症;患者の年齢及び状態;並びに存在すれば、使用される第2の活性薬の量などの要因に応じて異なる。一般に、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグを1日当たり約0.1mgから約500mgの量で使用することができ、従来の様式(例えば、各治療期間、予防期間又は管理期間の日毎に同量を投与する様式)で、周期的に(例えば、1週間投与し、1週間投与しない)、或いは治療、予防又は管理の過程にわたって量を増加又は減少させて調整することができる。 他の実施態様において、投与量は、約1mgから約300mg、約0.1mgから約150mg、約1mgから約200mg、約10mgから約100mg、約0.1mgから約50mg、約1mgから約50mg、約10mgから約50mg、約10mgから約25mg、約20mgから約30mg、又は約1mgから約20mgであり得る。(4.3第2の活性薬) 本発明の方法及び組成物において、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグを他の薬理活性化合物(「第2の活性薬」)と組み合わせることができる。特定の組合せは、特定の種類の疾患又は障害並びに当該疾患又は障害に伴う状態及び症状の治療に相乗作用的に機能できると考えられる。本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグは、特定の第2の活性薬に付随する有害作用を緩和するように、又はその逆に機能することもできる。 1種以上の第2の活性成分又は活性薬を本発明の方法及び組成物に使用することができる。第2の活性薬は、大分子(例えば、タンパク質)又は小分子(例えば、合成無機分子、有機金属分子又は有機分子)であり得る。 大分子活性薬の例としては、造血成長因子、サイトカイン並びにモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体が挙げられるが、それらに限定されない。活性薬の具体例は、抗CD40モノクローナル抗体(例えば、SGN-40など);ヒストンデアセトリアーゼ阻害薬(例えば、SAHA及びLAQ824など);熱ショックタンパク質-90阻害薬(例えば、17-AAGなど);インシュリン様成長因子-1受容体キナーゼ阻害薬;血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害薬(例えば、PTK787など);インシュリン成長因子受容体阻害薬;リソホスファチジル酸アシルトランスフェラーゼ阻害薬;lkBキナーゼ阻害薬;p38MAPK阻害薬;EGFR阻害薬(例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブHCLなど);HER-2抗体(例えば、トランスツズマブ(Herceptin(登録商標)など)及びペルツズマブ(Omnitarg(商標)));VEGFR抗体(例えば、ベバシズマブ(Avastin(商標)など));VEGFR阻害薬(例えば、flk-1特異的キナーゼ阻害薬、SU5416及びptk787/zk222584など);P13K阻害薬(例えば、ウォルツマニンなど);C-Met阻害薬(例えば、PHA-665752など);モノクローナル抗体(例えば、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、エドレコロマブ(Panorex(登録商標))及びG250など;並びに抗TNF-α抗体である。小分子活性薬の例としては、小分子抗癌薬及び抗体(例えば、クラリトロマイシン)が挙げられるが、それらに限定されない。 本発明の化合物と組み合わせることができる具体的な第2の活性化合物は、治療、予防又は管理すべき具体的な適応症に応じて異なる。 例えば、癌の治療、予防又は管理では、第2の活性薬としては、セマキサニブ;シクロスポリン;エタネルセプト;ドキシシクリン;ボルテゾミブ;アシビシン;アクラルビシン;塩化アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタト;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチメル;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴル;セレコキシブ;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジクオン;ドセタキセル;ドクソルビシン;塩酸ドクソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミツルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩化エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモホシン;イプロプラチン;イリノテカン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコル;マイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;ミトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;マイコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィメルナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;プロマイシン;塩酸プロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホサートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;タキソテレ;テガフル;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシナート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、それらに限定されない。 他の第2の薬としては、20-epi-1,25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドクス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管形成阻害薬;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背方化形態形成タンパク質-1;抗アンドロゲン、前立腺癌薬;抗エストロゲン;抗新生物薬;アンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシン酸アフィディコリン;アポトーシス遺伝子修飾物質;アポトーシス調節薬;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータ-アレチン;ベータクラマイシンB;ベツリニン酸;bFGF阻害薬;ビカルタミド;ビサントレン;ビサジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN700;軟骨由来阻害薬;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害薬(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロルンス;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;cis-ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスファート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタソン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドクス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;ジヒドロタキソール、9-;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドキソルビシン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロールニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン;ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害薬;ゲムシタビン;グルタチオン阻害薬;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イマチニブ(Gleevec(登録商標))、イミキモド;免疫刺激ペプチド;インシュリン様成長因子-1受容体阻害薬;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール、4-;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;三酢酸ラメラリン-N;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトールスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミソール;リアロゾール;直鎖状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性プラチナ化合物;リソクリンアミド7;ロバプラチン;ロムブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロキソリビン;ルルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻害薬;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害薬;ミフェプリストーン;ミルテホシン;ミリモスチン;ミトグアゾン;ミトラクトール;ミトマイシン類似体;ミトナフィド;ミトトキシン線維芽成長因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;エルビツクス;ヒト胎盤性性腺刺激ホルモン;モノホスホリル脂質A+ミオバクテリア細胞壁sk;モピダモール;マスタード抗癌薬;マイカペルオキシドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチプ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;ニルタミド;ニサマイシン;酸化窒素調節薬;酸化窒素酸化防止剤;ニトルリン;オブリメルセン(Genasense(登録商標));O6-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導物質;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害薬;ピシバニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノゲン活性体阻害薬;プラチナ錯体;プラチナ化合物;プラチナ-トリアミン錯体;ポルフィメルナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニソン;プロピルビスアクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソム阻害薬;タンパク質A系免疫調節薬;タンパク質キナーゼC阻害薬;タンパク質キナーゼC阻害薬、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬;ras阻害薬;ras-GAP阻害薬;脱メチル化レテリプチン;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1擬態;セムスチン;セネセン誘導阻害薬1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害薬;シゾフィラン、ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテイト;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルフォス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;スチピアミド;ストロメリシン阻害薬;スルフィノシン;超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジン;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害薬;テモポルフィン;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポイエチン;トロンボポイエチン擬態;チマルファシン;チモポイエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;チロイド刺激ホルモン;錫エチルエチオプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;翻訳阻害薬;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害薬;チルホスチン;UBC阻害薬;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベラレソル;ベラミン;ベルジンス;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、それらに限定されない。 具体的な第2の活性薬としては、2-メトキシエストラジオール、テロメスタチン、複数骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導物質(例えば、TRAILなど)、スタチンス、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシシクリン、ボルテゾミブ、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、レミカデ、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタソン(Decadron(登録商標))、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナ、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、Tykerb(登録商標)(ラパチニブ)、メトトレキセート、Arisa(登録商標)、タキソール、タキソテレ、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセローダ、CPT-11、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ(例えば、PEG INTRON-A)、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、デカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パシリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム(Emcyt(登録商標))、スリンダク及びエトポシドが挙げられるが、それらに限定されない。 同様に、治療、予防又は管理すべき適応症に応じた具体的な第2の薬の例を、そのすべてが全面的に本明細書中に組み込まれている以下の参考文献に見出すことができる。米国特許第6,281,230号及び第5,635,517号; 米国出願第10/411,649号、第10/483,213号、第10/411,656号、第10/693,794号、第10/699,154号、及び第10/981,189号； 並びに米国仮出願第60/554,923号、第60/565,172号、第60/626,975号、第60/630,599号、第60/631,870号及び第60/533,862号。 疼痛の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、抗鬱薬、抗痙攣薬、抗高血圧症薬、抗不安薬、カルシウムチャネル遮断薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、抗炎症薬、cox-2阻害薬、免疫調節薬、アルファ-アドレナリン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、免疫抑制薬、コルチコステロイド、高圧酸素、ケタミン、他の麻酔薬、NMDAアンタゴニスト、及び例えば医師用卓上参考書(Physician's Desk Reference)2003に見出される他の治療薬などの疼痛を治療又は予防するのに使用する従来の治療薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、サリチル酸アセテート(Aspirin(登録商標))、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、Enbrel(登録商標)、ケタミン、ガバペンチン(Neurontin(登録商標))、フェニトイン(Dilantin(登録商標))、カルバマゼピン(Tegretol(登録商標))、オキシカルバゼピン(Trileptal(登録商標))、バルプロ酸(Depakene(登録商標))、硫酸モルフィン、ヒドロモルホン、プレドニソン、グリセオフルビン、ペントニウム、アレンドロネート、ジフェンヒドラミド、グアネチジン、ケトロラク(Acular(登録商標))、チロカルシトニン、ジメチルスルホキシド(dimethylsulfoxide)(DMSO)、クロニジン(Catapress(登録商標))、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペリドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセタミノフェン、ノルトリプチリン(Pamelor(登録商標))、アミトリプチリン(Elavil(登録商標))、イミプラミン(Tofranil(登録商標))、ドキセピン(Sinequan(登録商標))、クロミプラミン(Anafranil(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、セルトラリン(Zoloft(登録商標))、ネファゾドン(Serzone(登録商標))、ベンラファキシン(Effexor(登録商標))、トラゾドン(Desyrel(登録商標))、ブプロピオン(Wellbutrin(登録商標))、メキシレチン、ニフェジピン、プロプラノロル、トラマドール、ラモトリギン、ジコノチド、ケタミン、デキストロメトルファン、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザニジン及びフェノキシベンズアミンが挙げられるが、それらに限定されない。 MD及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、ステロイド、感光剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、好中球因子、血管新生調節薬、抗VEGF抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物エストロゲン、抗炎症化合物若しくは抗血管形成化合物、又はそれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ベルテポルフィン、プルリチン、新脈管形成抑制ステロイド、rhuFab、インターフェロン-2α、ペントキシフィリン、錫エチオプルプリン、モテキサフィンルテチウム、9-フルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16、17-1-メチルエチリジンビス(オキシ)プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、ラタノプロスト(米国特許第6,225,348号参照)、テトラシクリン及びその誘導体、リファマイシン及びその誘導体、マクロライド、メトロニダゾール(米国特許第6,218,369号及び第6,015,803号)、ゲニステイン、ゲニスチン、6'-O-Malゲニスチン、6'-O-Acゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、6'-O-Malダイジン、6'-O-Acダイジン、グリシテイン、グリシチン、6'-O-Malグリシチン、ビオカニンA、ホルモノネチン(米国特許第6,001,368号)、トリアムシノロンアセトミド、デキサメタソン(米国特許第5,770,589号)、サリドマイド、グルタチオン(米国特許第5,632,984号)、塩基性線維芽細胞成長因子(basic fibroblast growth factor)(bFGF)、形質転換成長因子b(transforming growth factor b)(TGF-b)、脳由来好中球因子(brain-derived neurotrophic factor)(BDNF)、プラスミノゲン活性体因子2型(plasminogen activator factor type 2)(PAI-2)、EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、ミラバント及びRETISERTインプラント(Bausch & Lomb)が挙げられるが、それらに限定されない。以上に挙げた参考文献のすべてが引用により本明細書中に組み込まれている。 皮膚病の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、角質溶解薬、レチノイド、α-ヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、ステロイド及び免疫調節薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、5-フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸アンモニウム、尿素、トレチノイン、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、コルチコステロイド、トランスレチン酸、並びにヒト胎盤コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、ダーマロゲン、アロダーム、ファシア、シメトラ、オートロゲン、ジデルム、ジプラスト、レソプラスト及びイソラゲンなどのコラーゲンが挙げられるが、それらに限定されない。 肺高血圧症及び関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、抗凝血薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタシクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例えば、PDE V阻害薬)、エンドペプチダーゼ阻害薬、脂質降下薬、トロンボキサン阻害薬、及び肺動脈圧を降下させることが知られている他の治療薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ワルファリン(Coumadin(登録商標))、利尿薬、強心配糖体、ジゴキシン-酸素、ジルチアゼン、ニフェジピン、プロスタシクリンなどの血管拡張薬(例えば、プロスタグランジンI2(prostaglandin I2)(PGI2)、エポプロステノール(epoprostenol)(EPO、Floran(登録商標))、トレプロスチニル(Remodulin(登録商標))、酸化窒素(nitric oxide)(NO)、ボセンタン(Tracleer(登録商標))、アムロジピン、エポプロステノール(Floran(登録商標))、トレプロスチニル(Remodulin(登録商標))、プロスタシクリン、タダラフィン(Cialis(登録商標))、シムバスタチン(Zocor(登録商標))、オマパトリラート(Vanlev(登録商標))、イルベサルタン(Avapro(登録商標))、プラバスタチン(Pravachol(登録商標))、ジゴキシン、L-アルギニン、イロプロスト、ベータプロスト及びシルデナフィル(Viagra(登録商標))が挙げられるが、それらに限定されない。 石綿関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、アントラシクリン、プラチナ、アルキル化薬、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、シスプラチナ、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、タキソテレ、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、ミトマイシンC、メパクリン、チオテパ、テトラシクリン及びゲムシタビンが挙げられるが、それらに限定されない。 寄生虫病の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、クロロキン、キニン、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシシクリン、クリンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、ヒドロキシクロロキン、プログアニル、アトバクオン、アジトロマイシン、スラミン、ペンタミジン、メラルソプロル、ニフルチモクス、ベンズニダゾール、アンホテリシンB、五価アンチモン化合物(例えば、スチボグルクロン酸ナトリウム)、インターフェロンガンマ、イトラコナゾール、デッドプロマスチゴートとBCGの組合せ、ロイコボリン、コルチコステロイド、スルホンアミド、スピラマイシン、IgG(血清)、トリメトプリム及びスルファメトキサゾールが挙げられるが、それらに限定されない。 免疫不全障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、アンピシリン、クラリトロマイシン、テトラシクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、カナマイシン及びエリスロマイシンなどの(但し、それらに限定されない)抗生物質(治療又は予防);アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル及びリバビリンなどの(但し、それらに限定されない)抗ウイルス薬;免疫グロブリン;血漿;レバミソール及びイソプリノシンなどの(但し、それらに限定されない)免疫増強薬;ガンマグロブリン、伝達因子、インターロイキン及びインターフェロンなどの(但し、それらに限定されない)生物学的製剤;チミンなどの(但し、それに限定されない)ホルモン;B細胞刺激薬(例えば、BAFF/BlyS)、サイトカイン(例えば、IL-2、IL-4及びIL-5)、成長因子(例えば、TGF-α)、抗体(例えば、抗CD40及びIgM)、オリゴヌクレオチド含有非メチル化CpGモチーフ及びワクチン(例えば、ウイルス及び腫瘍ペプチドワクチン)などの(但し、それらに限定されない)その他の免疫学的薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。 CNS障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、レボドパ、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メシル酸ペルゴリド、シネメットCR及びシメトレルなどの(但し、それらに限定されない)ドーパミンアゴニスト又はアンタゴニスト;イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン及びイソカルボキサジドなどの(但し、それらに限定されない)MAO阻害薬;トルカポン及びエンタカポンなどの(但し、それらに限定されない)COMT阻害薬;フィソスチグミンサリシラート、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン及びデメカリウムなどの(但し、それらに限定されない)コリンエステラーゼ阻害薬;ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Rho-D免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン又はベータメタソン及び他のグルココルチコイドなどの(但し、それらに限定されない)抗炎症薬;並びにメトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合物などの(但し、それらに限定されない)抗嘔吐薬が挙げられるが、それらに限定されない。 CNS傷害及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、免疫調節薬、免疫抑制薬、抗高血圧症薬、抗痙攣薬、線維芽細胞溶解薬、抗血小板薬、抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、アマンタジン並びにCNS傷害/損傷及び関連症候群の患者に使用される他の既知又は従来の薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ステロイド(例えば、メチルプレドニゾロン、デキサメタソン及びベータメタソンなどの(但し、それらに限定されない)グルココルチコイド);ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Rho-D免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンを含むが、それらに限定されない抗炎症薬;db-cAMPを含むが、それに限定されないcAMP類似体;l-トレオ-メチルフェニデート、d-トレオ-メチルフェニデート、dl-トレオ-メチルフェニデート、l-エリスロ-メチルフェニデート、d-エリスロ-メチルフェニデート、dl-エリスロ-メチルフェニデート、及びそれらの混合物を含むメチルフェニデート薬を含む薬剤;並びにマンニトール、フロセミド、グリセロール及び尿素などの(但し、それらに限定されない)利尿薬が挙げられるが、それらに限定されない。 機能障害性睡眠及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、三環式抗鬱薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、抗てんかん薬(ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメート)、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル遮断薬、選択的炎症伝達物質阻害薬、オピオイド薬、第2の免疫調節化合物、複合薬、及び睡眠治療に使用される他の既知又は従来の薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ニューロンチン、オキシコンチン、モルフィネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、カルバマゼピン、レボドパ、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メシル酸ペルゴリド、シネメットCR、シメトレル、イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トルカポン、エンタカポン、フィソスチグミンサリシラート、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン、デメカリウム、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Rho-D免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ベータメタソン、並びに他のグルココルチコイド、メトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。 異常ヘモグロビン症及び関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、IL-2(組換えIL-II(「rIL2」)及びカナリポックスIL-2を含む)、IL-10、IL-12及びIL-18などのインターロイキン;インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、インターフェロンベータ-Ia及びインターフェロンガンマ-Ib及びインターフェロンガンマ-Ibなどのインターフェロン;及びG-CSF;ヒドロキシ尿素;ブチレート又はブチレート誘導体;酸化窒素;HEMOXIN(商標)(NIPRISAN(商標); 米国特許第5,800,819号参照);クロトリマゾール及びトリアリールメタン誘導体などのガルドスチャネルアンタゴニスト;デフェロキサミン;タンパク質C;並びに血液、又はHemospan(商標)若しくはHemospan(商標)PS(サンガルト)などの血液代用物の輸血剤が挙げられるが、それらに限定されない。 本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグ、及び第2の活性薬の患者に対する投与は、同一又は異なる投与経路によって同時に又は順次に起こり得る。特定の活性薬に採用される特定の投与経路の適性は、活性薬そのもの(例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与できるかどうか)及び治療されている疾病に依存することになる。本発明の化合物の好ましい投与経路は、経口である。本発明の第2の活性薬又は成分の好ましい投与経路は、当業者に知られている(例えば、医師用卓上参考書(Physician's Desk Reference)、1755〜1760(第56版、2002)参照)。 本発明の一実施態様において、第2の活性薬を約1から約1000mg、約5から約500mg、約10から約350mg、或いは約50から約200mgの量で1日に1回又は2回静脈内又は皮下投与する。第2の活性薬の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されている疾患のタイプ、疾患の重度及び段階、及び本発明の化合物の量、並びに現在患者に投与されている任意の追加的な活性薬に依存することになる。 本明細書の他の箇所において説明するように、本発明は、外科手術、化学療法、放射線治療、ホルモン治療、生物学的治療及び免疫療法を含むが、それらに限定されない従来の治療に付随する有害作用又は望ましくない影響を低減、治療及び/又は防止する方法を包含する。本発明の化合物及び他の活性成分を、従来の治療に付随する有害作用の発生の前、最中又は後に患者に投与することができる。(4.4周期的治療) 一部の実施態様において、本発明の予防薬又は治療薬を患者に周期的に投与する。周期的治療は、活性薬を一定期間にわたって投与した後に、一定期間にわたって休止し、この順次的な投与を繰り返すことを含む。周期的治療は、治療薬の1種以上に対する抵抗の発生を抑えること、治療薬の1種の副作用を回避又は低減すること、及び/又は治療の効果を向上させることができる。 結果として、本発明の1つの特定の実施態様において、本発明の化合物を、約1週間又は2週間の休止期間を含む4から6週間周期で、単一又は分割投与量で毎日投与する。本発明は、さらに、投与周期の頻度、回数及び長さを増加させることが可能である。したがって、本発明の別の特定の実施態様は、単独で投与される場合に典型的な周期より多くの周期にわたって本発明の化合物を投与することを含む。本発明のさらに他の特定の実施態様において、本発明の化合物を、第2の活性成分も投与されていない患者において投与量を制限する毒性を典型的に引き起こすことになる、より多数の周期にわたって投与する。 一実施態様において、本発明の化合物を1日当たり約0.1mgから約500mgの投与量で3又は4週間にわたって毎日及び継続的に投与した後に、1又は2週間休止する。他の実施態様において、投与量を約1mgから約300mg、約0.1mgから約150mg、約1mgから約200mg、約10mgから約100mg、約0.1mgから約50mg、約1mgから約50mg、約10mgから約50mg、約20mgから約30mg、又は約1mgから約20mgとし、その後休止することができる。 本発明の一実施態様において、本発明の化合物及び第2の活性成分を経口投与し、本発明の化合物の投与は、4から6週間の周期を通じて第2の活性成分の前に30から60分間生じる。本発明の別の実施態様において、本発明の化合物と第2の活性成分との組合せを周期毎に約90分間にわたって静脈内注入によって投与する。 典型的には、組合せ治療薬を患者に投与する周期の数は、約1から約24周期、より典型的には約2から約16周期、さらにより典型的には約4から約3周期になる。(4.5医薬組成物及び剤形) 医薬組成物を個々の単一単位剤形の調製に使用することができる。本発明の医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤をさらに含むことができる。 本発明の医薬組成物及び剤形は、1種以上の追加的な活性成分を含むこともできる。任意の第2の活性成分又は追加的な活性成分の例が、上記のセクション4.3に開示されている。 本発明の単一単位剤形は、患者に対する経口投与、粘膜投与(例えば、鼻投与、舌下投与、膣投与、頬投与又は直腸投与)、非経口投与(例えば、皮下投与、静脈内投与、ボーラス注射、筋肉内投与又は動脈内投与)、局部投与(例えば、眼滴又は他の眼科製剤)、経皮(transdermal)又は経皮(transcutaneous)投与に好適である。剤形の例としては、錠剤;カプレット剤;軟弾性ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤;カシェ剤;トローチ剤;菓子錠剤;分散剤；坐薬；粉剤;エアロゾル剤(例えば、鼻スプレー剤又は吸入剤);ゲル剤;懸濁剤(例えば、水性若しくは非水性液体懸濁剤、水中油エマルジョン剤又は油中水液体エマルジョン剤)、液剤及びエリキシル剤を含む、患者に対する経口又は粘膜投与に好適な液体剤形;患者に対する非経口投与に好適な液体剤形;局部投与に好適な眼滴又は他の眼科製剤;並びに患者に対する非経口投与に好適な液体剤形を得るために再構成することができる無菌固体(例えば、結晶又は非晶質の固体)が挙げられるが、それらに限定されない。 本発明の剤形の組成物、形状及び種類は、典型的には、それらの用途に応じて異なることになる。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、同じ疾患の慢性治療に使用される剤形より多くの量の1種以上の活性成分を含むことができる。同様に、非経口剤形は、同じ疾患を治療するのに使用される経口剤形より少ない量の1種以上の活性成分を含むことができる。本発明に包含される具体的な剤形がそれぞれ異なるこれら及び他の様式は、当業者に容易に理解されるであろう(例えば、「レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第18版、Mack Publishing、PA(ペンシルバニア)州Easton(1990)参照)。 典型的な医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、製薬分野の当業者によく知られており、好適な賦形剤の非限定的な例を本明細書に提示する。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への導入に好適であるかどうかは、剤形が患者に投与されることになる様式を含むが、それらに限定されない、当業者によく知られている様々な要因に依存する。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に使用するのに適さない賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の適性は、剤形における具体的な活性成分にも依存し得る。例えば、いくつかの活性成分の分解をラクトースなどのいくつかの賦形剤によって、又は水に曝したときに加速させることができる。一級又は二級アミンを含む活性成分は、当該加速的分解を特に生じやすい。結果として、本発明は、存在していても非常に少量のラクトース及び他の単糖類又は二糖類を含む医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書に用いられているように、「無ラクトース」という用語は、存在していても、存在するラクトースの量が、活性成分の分解速度を実質的に上昇させるのに不十分であることを意味する。 本発明の無ラクトース組成物は、当該技術分野でよく知られており、例えば、米国薬局方(U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002))に記載されている賦形剤を含むことができる。概して、無ラクトース組成物は、活性成分、バインダ/充填剤、及び潤滑剤を医薬として適合し得る量及び医薬として許容し得る量で含む。好ましい無ラクトース剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含む。 水は、いくつかの化合物の分解を促進し得るため、本発明は、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形をさらに包含する。例えば、水の添加(例えば5%)は、経時的な製剤の保存寿命又は安定性などの特性を測定するために、長期的な保存をシミュレートする手段として医薬技術分野で広く許容されている(例えば、Jens T.Carstensenの論文、「薬物安定性:原理と実践(Drug Stability:Principles & Practice)」、第2版、Marcel Dekker、NY(ニューヨーク)州NY、1995、379〜380頁参照)。実際、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速させる。したがって、水分及び/又は湿分は、製剤の製造時、操作時、梱包時、保管時、出荷時及び使用時に広く発生するため、製剤に対する水の影響は、甚大であり得る。 無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿条件を用いて、本発明の無水医薬組成物及び剤形を調製することができる。ラクトースを含む医薬組成物及び剤形並びに一級アミン又は二級アミンを含む少なくとも1つの活性成分は、製造時、梱包時及び/又は保管時における水分及び/又は湿分との実質的な接触が想定される場合は、無水であることが好ましい。 無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製、保管されるべきである。よって、無水組成物を好適な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して、無水組成物を梱包するのが好ましい。好適な梱包材料の例としては、気密密閉箔、プラスチック、単位投与容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられるが、それらに限定されない。 本発明は、活性成分が分解することになる速度を低下させる1種以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形をさらに包含する。本明細書で「安定剤」と称する当該化合物としては、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤又は塩緩衝剤が挙げられるが、それらに限定されない。 賦形剤の量及び種類のように、剤形における活性成分の量及び具体的な種類は、それが患者に投与される経路などの(但し、それに限定されない)要因に応じて異なり得る。しかし、本発明の典型的な剤形は、本発明の化合物を約0.10から約500mgの量で含む。典型的な剤形は、本発明の化合物を約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450又は500mgの量で含む。 典型的な剤形は、第2の活性成分を1から約1000mg、約5から約500mg、約10から約350mg、又は約50から約200mgの量で含む。勿論、第2の活性薬の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されている癌の種類、並びに本発明の化合物及び患者に同時に投与される任意の追加的な活性薬の量に依存することになる。(4.5.1経口剤形) 経口投与に好適な本発明の医薬組成物を錠剤(例えば、咀嚼性錠剤)、カプレット剤、カプセル剤及び液剤(例えば、香味シロップ)などの(但し、それらに限定されない)個別的剤形として提供することができる。当該剤形は、所定量の活性成分を含み、当業者によく知られている製薬方法によって調製され得る(全般的に、「レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第18版、Mack Publishing、PA(ペンシルバニア)州Easton(1990)参照)。 本発明の典型的な経口剤形は、従来の医薬混合技術に従って、活性成分を少なくとも1つの賦形剤と十分に混合することによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい形の製剤に応じて広範な形をとることができる。例えば、経口液剤又はエアロゾル剤形における使用に好適な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤及び着色剤が挙げられるが、それらに限定されない。固体の経口剤形(例えば、粉剤、錠剤、カプセル剤及びカプレット剤)における使用に好適な賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダ及び崩壊剤が挙げられるが、それらに限定されない。 投与が容易であるという理由から、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な単位経口剤形であり、その場合は、固体の賦形剤が採用される。要望に応じて、標準的な水性又は非水性技術によって錠剤にコーティングすることができる。当該剤形を製薬方法のいずれかによって調製することができる。概して、活性成分を液体担体、微細固体担体又はその両方と均一且つ十分に混合し、次いで必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって医薬組成物及び剤形を調製する。 例えば、錠剤を圧縮又は成形によって調製することができる。賦形剤と任意に混合された粉末又は顆粒などの自由流動形の活性成分を好適な装置で圧縮することによって圧縮錠剤を調製することができる。不活性液体希釈剤で加湿された粉末化化合物の混合物を好適な装置で成形することによって成形錠剤を製造することができる。 本発明の経口剤形に使用できる賦形剤の例としては、バインダ、充填剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物及び剤形における使用に好適なバインダとしては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、グアーゴム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、2208、2906、2910番)、微結晶セルロース及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。 微結晶セルロースの好適な形としては、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、PA(ペンシルバニア)州Marcus Hookから入手可能)として販売されている材料及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。特定のバインダは、AVICEL RC-581として販売されている微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤又は添加剤としては、AVICEL-PH-103(商標)及びデンプン1500LMが挙げられる。 本明細書に開示されている医薬組成物及び剤形における使用に好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、珪酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物におけるバインダ又は充填剤は、典型的には、医薬組成物又は剤形の約50から約99重量パーセントで存在する。 水性環境に曝されると崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物に崩壊剤を使用する。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は、保管中に崩壊する恐れがあり、少なすぎる崩壊剤を含む錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しないことがある。したがって、活性成分の放出に悪影響を与えるほど多すぎることもなく、少なすぎることもない十分量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口剤形を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて異なり、当業者にとって容易に区別可能である。典型的な医薬組成物は、約0.5から約15重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約1から約5重量パーセントの崩壊剤を含む。 本発明の医薬組成物及び剤形に使用できる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。 本発明の医薬組成物及び剤形に使用できる潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、硫酸ラウリルナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、アガー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。さらなる潤滑剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル(MD(メリーランド)州BaltimoreのW.R.Grace Co.製AEROSIL200)、合成シリカの凝集エアロゾル(TX(テキサス)州PlanoのDegussa Co.が販売)、CAB-O-SIL(MA(マサチューセッツ)州BostonのCabot Co.が販売する発熱性二酸化珪素の製品)及びそれらの混合物が挙げられる。潤滑剤を使用するのであれば、典型的には、それらが組み込まれる医薬組成物又は剤形に約1重量パーセント未満の量で使用する。 本発明の固体経口剤形は、本発明の化合物、無水ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド無水シリカ及びゼラチンを含む。(4.5.2制御放出剤形) 本発明の活性成分を制御放出手段によって、又は当業者によく知られている送達デバイスによって投与することができる。例としては、それぞれ引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第3,845,770号; 第3,916,899号; 第3,536,809号; 第3,598,123号及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号及び第5,733,566号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、異なる割合で所望の放出プロファイルを与えるために、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球又はそれらの組合せを使用して、1種以上の活性成分を緩慢又は制御放出するために当該剤形を使用することができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に知られている好適な制御放出製剤を本発明の活性成分との使用に向けて容易に選択することができる。したがって、本発明は、制御放出に合わせて構成された錠剤、カプセル剤、ゲルカップ剤及びカプレット剤などの(但し、それらに限定されない)経口投与に好適な単一単位剤形を包含する。 すべての制御放出医薬品は、非制御医薬品によって達成されるものと比較して薬物治療を向上させるという共通の目標を有する。理想的には、医薬治療における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小限の医薬物質を採用して、最小限の時間で状態を治癒又は抑制することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性の拡大、投与頻度の低減及び患者コンプライアンスの向上が挙げられる。加えて、制御放出製剤を使用して、作用の発生時間、又は薬物の血液レベルなどの他の特性に影響を与えることができるため、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を与えることができる。 たいていの制御放出製剤は、所望の治療効果を即座にもたらす量の薬物(活性成分)を最初に放出し、長時間にわたってこの水準の治療又は予防効果を維持するための他の量の薬物を徐々に、及び連続的に放出するように設計される。この一定量の薬物を身体内に維持するために、代謝して、身体から排泄される量の薬物に取って代わる速度で薬物を剤形から放出しなければならない。活性成分の制御放出を、pH、温度、酵素、水若しくは他の生理的条件又は化合物を含むが、それらに限定されない様々な条件によって刺激することができる。(4.5.3非経口剤形) 非経口剤形を、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内及び動脈内を含むが、それらに限定されない様々な経路によって患者に投与することができる。それらの投与は、典型的には、汚染物質に対する患者の自然防御をバイパスするため、非経口剤形は、好ましくは、無菌であるか、又は患者に対する投与前に滅菌することが可能である。非経口剤形の例としては、注射に即時利用可能な溶液、注射のための医薬として許容し得る媒体に即時溶解又は懸濁可能な乾燥品、注射に即時利用可能な懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。 本発明の非経口剤形を提供するのに使用できる好適な媒体は、当業者によく知られている。例としては、注射用水USP;塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液並びに乳酸加リンゲル注射液などの(但し、それらに限定されない)水性媒体;エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの(但し、それらに限定されない)水溶性媒体;並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの(但し、それらに限定されない)非水性媒体が挙げられるが、それらに限定されない。 本明細書に開示されている活性成分の1種以上の溶解性を向上させる化合物を本発明の非経口剤形に組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、本発明の免疫調節化合物及びその誘導体の溶解性を向上させることができる(例えば、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第5,134,127号参照)。(4.5.4局部及び粘膜剤形) 本発明の局部及び粘膜剤形としては、スプレー剤、エアロゾル剤、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、眼滴若しくは他の眼科製剤、又は当業者に知られている他の形が挙げられるが、それらに限定されない(例えば、「レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第16版及び第18版、Mack Publishing、PA(ペンシルバニア)州Easton(1980及び1990);及び「医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」、第4版、Lea & Febiger、Philadelphia(1985)参照)。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形を洗口液又は経口ゲルとして処方することができる。 本発明に包含される局部及び粘膜剤形を提供するのに使用できる好適な賦形剤(例えば、担体及び希釈剤)並びに他の材料は、製薬技術分野の当業者によく知られており、所定の医薬組成物又は剤形が適用されることになる特定の組織に依存する。その事実を念頭に置くと、典型的な賦形剤としては、無毒性であり、医薬として許容し得る液剤、エマルジョン剤又はゲル剤を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。要望に応じて、加湿剤又は湿潤剤を医薬組成物及び剤形に添加することもできる。当該追加成分の例は当技術分野においてよく知られている(例えば、「レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第16版及び第18版、Mack Publishing、PA(ペンシルバニア)州Easton(1980及び1990)参照)。 医薬組成物又は剤形のpHを調整して、1つ以上の活性成分の送達を向上させることもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は等張性を調整して、送達を向上させることができる。ステアリル酸塩などの化合物を医薬組成物又は剤形に添加して、送達を向上させるように1つ以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変えることもできる。この点において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として、及び送達向上剤又は浸透向上剤として機能することができる。活性成分の異なる塩、水和物又は溶媒和物を使用して、得られた組成物の特性をさらに調整することができる。(4.6キット) 一実施態様において、本発明の活性成分は、好ましくは、同時に又は同じ投与経路で患者に投与されない。したがって、本発明は、医療実務者が使用する場合に、適切な量の活性成分の患者への投与を簡単にすることができるキットを包含する。 本発明のキットは、本発明の化合物の剤形を含む。本発明に包含されるキットは、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、メルファラン、G-CSF、GM-CSF、EPO、トポテカン、ダカルバジン、イリノテカン、タキソテレ、IFN、COX-2阻害薬、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタソン、IL2、IL8、IL18、Ara-C、ビノレルビン、イソトレチノイン、13シスレチン酸、又はその薬理活性変異体若しくは誘導体、或いはそれらの混合物などの追加的な活性成分をさらに含むことができる。追加的な活性成分の例としては、本明細書に開示されているもの(例えば、セクション4.3参照)が挙げられるが、それらに限定されない。 本発明のキットは、活性成分を投与するのに使用するデバイスをさらに含む。当該デバイスの例としては、シリンジ、点滴バッグ、パッチ及び吸入器が挙げられるが、それらに限定されない。 本発明のキットは、移植用細胞又は血液、並びに1種以上の活性成分を投与するのに使用できる医薬として許容し得る媒体をさらに含むことができる。例えば、非経口投与のために再構成しなければならない固体の形で活性成分を供給する場合は、キットは、活性成分を溶解させて、非経口投与に好適な無粒子無菌溶液を形成することができる好適な媒体の密封容器を含むことができる。医薬として許容し得る媒体の例としては、注射用水USP;塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液並びに乳酸加リンゲル注射液などの(但し、それらに限定されない)水性媒体;エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの(但し、それらに限定されない)水溶性媒体;並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの(但し、それらに限定されない)非水性媒体が挙げられるが、それらに限定されない。(5.実施例) 本発明の一部の実施態様を以下の非限定的な実施例によって例示する。(5.1 5-{[(ベンゾフラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)をCH2Cl2(20mL)に含めた混合物に対して、ジイソプロピルエチルアミン(0.52mL、3.0mmol)、2-ベンゾフランカルボキサルデヒド(0.36mL、3.0mmol)及び氷酢酸(0.17mL、3.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.27g、6.0mmol)を添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。水(20mL)を添加して、反応を失活させ、混合物をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有機層を希釈水性HCl(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。83:17の酢酸エチル-ヘキサンで0.38gの生成物を溶離する酢酸エチル-ヘキサン勾配を用いて残渣をクロマトグラフィー処理した(収率30%)。mp 133〜135℃;HPLC、Waters Xterra RP 18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%HCO2(NH4)、5.11分(98.22%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.04-2.10(m,1H,),2.50-2.63(m,2H),2.84-2.96(m,1H),3.20(br,1H),3.85(s,2H),3.94(s,2H),5.14(dd,J=12.6Hz,5.1Hz,1H),6.73(s,1H),7.17-7.27(m,2H),7.48-7.58(m,2H),7.84(t,J=7.8Hz,2H),7.93(s,1H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,45.0,48.9,51.5,103.6,110.8,120.7,122.6,123.2,123.6,128.2,129.6,131.4,134.1,148.8,154.1,157.3,167.1,167.2,169.8,172.7;元素分析C23H19N3O5の計算値:C,66.18;H,4.59;N,10.07.実測値:C,66.02;H,4.27;N,9.94.(5.2 5-ベンジルアミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン) 工程1:ジメチル-4-ニトロフタレート(15.0g、62.7mmol)及び10%Pd-C(1.5g)を酢酸エチル(100mL)に含めた混合物を50psiで終夜水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、フィルタをさらなる酢酸エチル(50mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン中で攪拌した。固体を濾過し、さらなるヘキサンで洗浄し、乾燥させて、12.77gの4-アミノ-フタル酸ジメチルエステルを淡橙色の固体として得た(収率97%)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.71(s,3H),3.75(s,3H),6.17(s,2H),6.58-6.65(m,2H),7.57(d,J=8.4Hz,1H). 工程2:4-アミノ-フタル酸ジメチルエステル(0.84g、4.0mmol)、ベンズアルデヒド(0.81mL、8.0mmol)及び酢酸(1.37mL、24.0mmol)をCH2Cl2(40mL)に含めた混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.54g、12.0mmol)を添加し、混合物を終夜攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、水(2×100mL)で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム(1×100mL)及び塩水(1×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。20:80酢酸エチル-ヘキサンで生成物を溶離する酢酸エチル-ヘキサン勾配を用いて、得られた油をクロマトグラフィー処理して、1.1gの4-ベンジルアミノ-フタル酸ジメチルエステルを収率93%で得た。1H NMR(DMSO-d6)δ3.70(s,3H),3.74(s,3H),4.36(d,J=6.0Hz,2H),6.57-6.69(m,2H),7.22-7.39(m,6H),7.60(d,J=8.4Hz,1H). 工程3:4-ベンジルアミノ-フタル酸ジメチルエステル(1.11g、3.71mmol)及び3N水酸化ナトリウム(50mL)をエタノール(100mL)に含めた混合物を1時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で溶媒を除去した。残渣を水(100mL)に溶解させ、CH2Cl2(2×100mL)で洗浄し、酸性化させ(HCl)、得られた混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。得られた固体をエーテル中で2時間攪拌した。固体を濾過し、乾燥させて、0.50gの4-ベンジルアミノ-フタル酸を収率74%で得た。1H NMR(DMSO-d6)δ4.35(d,J=5.7Hz,2H),6.59-6.62(m,2H),7.10-7.34(m,6H),7.54-7.57(m,1H),12.48(br,2H). 工程4:4-ベンジルアミノ-フタル酸(0.47g、1.7mmol)及び塩酸rac-α-アミノグルタルイミド(0.29g、1.7mmol)をピリジン(10mL)に含めた混合物を還流させながら終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(150mL)と希HCl水溶液(150mL)の間で分離させた。水相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。一緒にした有機相を希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、溶媒を真空下で除去した。2:98のメタノール-CH2Cl2で生成物を溶離するメタノール-CH2Cl2勾配を用いて残渣をクロマトグラフィー処理した。それにより得られた固体をエーテル中で30分間攪拌し、濾過し、さらなるエーテルで洗浄し、乾燥させて、0.49gの生成物を黄色固体として得た(収率78%)。mp 239〜241℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1% H3PO4、9.15(95.32%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.01(m,1H),2.43-2.59(m,2H),2.81-2.93(m,1H),4.46(d,J=6.0Hz,2H),5.02(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),6.89(dd,J=8.4Hz,J=1.8Hz,1H),6.96(d,J=1.5Hz,1H),7.23-7.33(m,1H),7.35(d,J=4.2Hz,4H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.71(t,J=5.7Hz,1H),11.06(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.2,30.9,45.9,48.6,105.7,115.9,116.5,125.0,127.0,127.1,128.5,134.0,138.6,154.2,167.1,167.6,170.1,172.8;元素分析C20H17N3O4+0.1 H2Oの計算値:C,65.78;H,4.75;N,11.51.実測値:C,65.49;H,4.71;N,11.45.(5.3 2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-イソインドール-1,3-ジオン) 工程1:4-アミノ-フタル酸ジメチルエステル(0.84g、4.0mmol)、2-フルアルデヒド(0.66mL、8.0mmol)及び酢酸(1.37mL、24.0mmol)をCH2Cl2(40mL)に含めた混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.54g、12.0mmol)を添加し、混合物を終夜攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、水(2×100mL)、飽和重炭酸ナトリウム(100mL)及び塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。40:60酢酸エチル-ヘキサンで生成物を溶離する酢酸エチル-ヘキサン勾配を用いて、得られた油をクロマトグラフィー処理して、1.11gの4-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フタル酸ジメチルエステルを収率96%で得た。1H NMR(DMSO-d6)δ3.71(s,3H),3.76(s,3H),4.34(d,J=5.7Hz,2H),6.27-6.40(m,2H),6.62-6.78(m,2H),7.18(t,J=5.7Hz,1H),7.59-7.64(m,2H). 工程2:4-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フタル酸ジメチルエステル(1.11g、3.84mmol)及び3N水酸化ナトリウム(50mL)をエタノール(100mL)に含めた混合物を1時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で溶媒を除去した。残渣を水(100mL)に溶解させ、CH2Cl2(2×100mL)で洗浄し、酸性化させた(HCl)。得られた混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、有機相を水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。得られた固体をエーテル中で2時間攪拌した。固体を濾過して、0.44gの4-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フタル酸を収率44%で得た。1H NMR(DMSO-d6)δ4.33(d,J=5.1Hz,2H),6.31(d,J=3.0Hz,1H),6.39(dd,J=3.0Hz,1.8Hz,1H),6.65-6.71(m,2H),7.00(t,J=5.7Hz,1H),7.57-7.60(m,2H),12.51(br,2H). 工程3:4-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フタル酸(0.43g、1.7mmol)及び塩酸rac-α-アミノグルタルイミド(0.27g、1.7mmol)をピリジン(10mL)に含めた混合物を還流させながら終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(150mL)と希HCl水溶液(150mL)の間で分離させた。水相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。一緒にした有機相を希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、溶媒を真空下で除去した。4:96のメタノール-CH2Cl2で生成物を溶離するメタノール-CH2Cl2勾配を用いて残渣をクロマトグラフィー処理した。得られた固体をエーテル中で終夜攪拌した。固体を濾過し、さらなるエーテルで洗浄し、乾燥させた。45:55のアセトニトリル:水で生成物を溶離するアセトニトリル-水定組成を用いて、分取HPLCによってそれを精製し、0.24gの生成物を黄色固体として得た(収率41%)。mp 143〜145℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、4.96(96.16%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(m,1H),2.44-2.60(m,2H),2.82-2.94(m,1H),4.44(d,J=5.7Hz,2H),5.03(dd,J=12.6Hz,J=5.1Hz,1H),6.35-6.42(m,2H),6.94-7.07(m,2H),7.53-7.61(m,3H),11.06(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.2,30.9,39.3,48.6,105.7,107.5,110.4,116.0,116.8,124.9,134.0,142.5,151.8,154.0,167.1,167.6,170.1,172.8;元素分析C18H15N3O5+0.1 H2Oの計算値:C,60.88;H,4.31;N,11.83.実測値:C,60.58;H,3.87;N,11.59.(5.4 5-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン) 工程1:4-アミノ-フタル酸ジメチルエステル(0.84g、4.0mmol)、3-クロロ-クロロベンズアルデヒド(0.91mL、8.0mmol)及び酢酸(1.37mL、24.0mmol)をCH2Cl2(40mL)に含めた混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.54g、12.0mmol)を添加し、混合物を終夜攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、水(2×100mL)、飽和重炭酸ナトリウム(100mL)及び塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。35:65の酢酸エチル-ヘキサンで生成物を溶離する酢酸エチル-ヘキサン勾配を用いて、得られた油をクロマトグラフィー処理して、1.10gの4-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-フタル酸ジメチルエステルを収率82%で得た。1H NMR(DMSO-d6)δ3.71(s,3H),3.75(s,3H),4.39(d,J=6.0Hz,2H),6.66-6.70(m,2H),7.28-7.39(m,5H),7.61(d,J=9.0Hz,1H). 工程2:4-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-フタル酸ジメチルエステル(1.10g、3.30mmol)及び3N水酸化ナトリウム(50mL)をエタノール(100mL)に含めた混合物を1時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で溶媒を除去した。残渣を水(100mL)に溶解させ、CH2Cl2(2×100mL)で洗浄し、酸性化させた(HCl)。得られた混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、有機相を水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、1.00gの4-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-フタル酸を収率99%で得た。1H NMR(DMSO-d6)δ4.37(d,J=5.7Hz,2H),6.59-6.62(m,2H),7.18(t,J=6.0Hz,1H),7.28-7.39(m,4H),7.56-7.61(m,1H),12.51(br,2H). 工程3:4-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-フタル酸(0.97g、3.2mmol)及び塩酸rac-α-アミノグルタルイミド(0.52g、3.2mmol)をピリジン(20mL)に含めた混合物を還流させながら終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(150mL)と希HCl水溶液(150mL)の間で分離させた。水相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。一緒にした有機相を希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、溶媒を真空下で除去した。5:95のメタノール-CH2Cl2で生成物を溶離するメタノール-CH2Cl2勾配を用いて残渣をクロマトグラフィー処理した。得られた固体をメタノール(5mL)中で終夜攪拌した。固体を濾過し、さらなるメタノールで洗浄し、乾燥させて、0.96gの生成物を黄色固体として得た(収率76%)。mp 250〜252℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、6.46(99.41%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.03(m,1H),2.42-2.59(m,2H),2.81-2.93(m,1H),4.49(d,J=6.0Hz,2H),5.02(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),6.88-6.98(m,2H),7.30-7.42(m,4H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.72(t,J=6.0Hz,1H),11.06(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.1,30.9,45.2,48.6,105.7,116.0,116.8,125.1,125.7,126.9,127.0,130.4,133.2,134.1,141.5,154.0,167.0,167.5,170.1,172.8;元素分析C20H16N3O4Cl+0.15 H2Oの計算値:C,59.98;H,4.10;N,10.49.実測値:C,59.61;H,3.84;N,10.36.(5.5 5-[(ベンゾフラン-2-イルメチル)-アミノ]-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン) 工程1:4-アミノ-フタル酸ジメチルエステル(0.84g、4.0mmol)、2-ベンゾフランカルボキサルデヒド(0.83mL、8.0mmol)及び酢酸(1.37mL、24.0mmol)をCH2Cl2(40mL)に含めた混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.54g、12.0mmol)を添加し、混合物を終夜攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、水(2×100mL)、飽和重炭酸ナトリウム(100mL)及び塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。25:75の酢酸エチルで生成物を溶離する酢酸エチル-ヘキサン勾配を用いて、得られた油をクロマトグラフィー処理して、0.89gの4-[(ベンゾフラン-2-イルメチル)-アミノ]-フタル酸ジメチルエステルを収率65%で得た。1H NMR(DMSO-d6)δ3.71(s,3H),3.76(s,3H),4.56(d,J=5.7Hz,2H),6.76-6.83(m,3H),7.20-7.29(m,2H),7.35(t,J=6.0Hz,1H),7.51-7.65(m,3H). 工程2:4-[(ベンゾフラン-2-イルメチル)-アミノ]-フタル酸ジメチルエステル(0.89g、3.30mmol)及び3N水酸化ナトリウム(50mL)をエタノール(100mL)に含めた混合物を1時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で溶媒を除去した。残渣を水(100mL)に溶解させ、CH2Cl2(2×100mL)で洗浄し、酸性化させた(HCl)。得られた混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、0.80gの4-[(ベンゾフラン-2-イルメチル)アミノ]-フタル酸を収率98%で得た。1H NMR(DMSO-d6)δ4.54(d,J=4.5Hz,2H),6.71-6.77(m,3H),7.18-7.29(m,3H),7.51-7.61(m,3H),12.52(br,2H). 工程3:4-[(ベンゾフラン-2-イルメチル)アミノ]-フタル酸(0.80g、2.6mmol)及び塩酸rac-α-アミノグルタルイミド(0.42g、2.6mmol)をピリジン(20mL)に含めた混合物を還流させながら終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(150mL)と希HCl水溶液(150mL)の間で分離させた。水相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。一緒にした有機相を希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、溶媒を真空下で除去した。5:95のメタノール-CH2Cl2で生成物を溶離するメタノール-CH2Cl2勾配を用いて残渣をクロマトグラフィー処理した。適切な部分を蓄積し、脱色炭(1.5g)で処理し、セライトで濾過し、蒸発させて、0.68gの生成物を黄色固体として得た(収率66%)。mp 259〜261℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、5.14(99.16%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.01(m,1H),2.43-2.60(m,2H),2.81-2.93(m,1H),4.66(d,J=6.0Hz,2H),5.03(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),6.81(s,1H),7.01(dd,J=8.4Hz,J=2.1Hz,1H),7.12(d,J=1.8Hz,1H),7.18-7.29(m,2H),7.52-7.61(m,3H),7.72(t,J=5.7Hz,1H),11.06(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.2,30.9,48.6,104.0,105.8,110.9,116.1,117.1,120.9,122.8,124.0,125.0,127.9,134.0,153.9,154.2,155.1,167.1,167.5,170.1,172.8;元素分析C22H17N3O5+0.1 H2Oの計算値:C,65.21;H,4.28;N,10.37.実測値:C,65.07;H,4.29;N,10.32.(5.6 2-(4-クロロ-フェニル)-N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-アセトアミド) 塩酸3-(5-アミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.40g、1.29mmol)、塩化4-クロロフェニルアセチル(0.19mL、1.29mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.37mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で2日間攪拌した。さらなる塩化4-クロロフェニルアセチル(0.04mL)を添加し、反応混合物を2時間攪拌した。固体を濾過し、さらなるアセトニトリル及び水で洗浄して、0.13gの生成物を収率24%で得た。mp 264〜266℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、3.23(98.97%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(m,1H),2.32-2.46(m,1H),2.53-2.63(m,1H),2.86-2.98(m,1H),3.51(s,2H),4.25-4.45(m,4H),5.11(dd,J=13.2Hz,J=5.1Hz,1H),7.29-7.42(m,6H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),8.67(t,J=6.0Hz,1H),10.99(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.5,31.2,41.5,42.2,47.1,51.6,122.0,122.9,127.0,128.1,130.4,130.9,131.1,135.3,142.3,143.7,167.9,169.9,171.0,172.9;元素分析C22H20N3O4Cl+0.2 H2Oの計算値:C,61.53;H,4.79;N,9.78.実測値:C,61.52;H,4.44;N,9.40.(5.7 N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(1.0g、3.1mmol)、塩化4-トリフルオロメトキシベンゾイル(0.70g、3.1mmol)及びトリエチルアミン(0.63g、6.2mmol)をDMF(20mL)に含めた混合物をN2下にて室温で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(75mL)と水(75mL)の間で分離させ、水相を酢酸エチル(75mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3×100mL)で洗浄し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルでクロマトグラフィー処理して、1.1gの生成物を収率75%で得た。mp 200〜202℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、4.85(97.90%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.10(m,1H),2.46-2.63(m,2H),2.83-2.95(m,1H),4.66(d,J=6.0Hz,2H),5.15(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),7.48-7.51(m,2H),7.81-7.91(m,3H),8.02-8.05(m,2H),9.34(t,J=6.0Hz,1H),11.13(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,42.7,48.9,119.9(q,J=255),120.7,122.0,123.5,129.6,129.8,131.6,133.0,133.4,147.3,150.4,165.2,167.0,167.1,169.8,172.7;元素分析C22H16F3N3O6の計算値:C,55.58;H,3.39;N,8.84.実測値:C,55.38;H,3.18;N,8.69.(5.8 N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-4-メチル-ベンズアミド) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、塩化4-(トリフルオロメチル)-ベンゾイル(0.45mL、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させた。有機相を希HCl(2×150mL)水溶液及び水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。生成物を5:95のメタノール-CH2Cl2で溶離するメタノール-CH2Cl2勾配を使用して残渣をクロマトグラフィー処理した。得られた固体をエーテル中で終夜攪拌し、濾過し、乾燥させて、0.66gの生成物を収率48%で得た。mp 168〜170℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、8.49(95.33%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.09(m,1H),2.46-2.63(m,2H),2.84-2.96(m,1H),4.68(d,J=6.0Hz,2H),5.15(dd,J=12.6Hz,J=5.1Hz,1H),7.71-8.12(m,7H),9.46(t,J=6.0Hz,1H),11.13(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,42.7,49.0,122.0,123.6,123.9(q,J=270.8Hz),125.4(q,J=3.75Hz),128.2,129.9,131.3(q,J=31.5Hz),131.6,133.5,137.7,147.2,165.3,167.0,167.1,169.8,172.7;元素分析C22H16N3O5F3の計算値:C,57.52;H,3.51;N,9.15.実測値:C,57.27;H,3.35;N,9.00.(5.9 チオフェン-2-カルボン酸[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-アミド) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、塩化2-チオフェンカルボニル(0.32mL、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をCH2Cl2(20mL)に含めた混合物を室温で2日間攪拌した。有機相を希HCl(2×50mL)水溶液及び水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。生成物を3:97のメタノール-CH2Cl2で溶離するメタノール-CH2Cl2勾配を使用して残渣をクロマトグラフィー処理した。得られた固体を酢酸エチル中で1時間攪拌し、濾過して、0.69gの生成物を収率58%で得た。mp 219〜221℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、30/70 CH3CN/0.1%H3PO4、5.84(95.85%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.09(m,1H),2.46-2.63(m,2H),2.83-2.95(m,1H),4.62(d,J=6.0Hz,2H),5.15(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),7.18(dd,J=5.1Hz,J=3.6Hz,1H),7.79-7.84(m,4H),7.91(d,J=7.8Hz,1H),9.23(t,J=6.0Hz,1H),11.13(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,42.4,49.0,121.9,123.6,128.0,128.4,129.8,131.2,131.6,133.4,139.3,147.4,161.4,167.0,167.1,169.8,172.7;元素分析C19H15N3O5Sの計算値:C,57.42;H,3.80;N,10.57.実測値:C,57.49;H,3.42;N,10.28.(5.10 ヘキサン酸[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-アミド) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、塩化ヘキサノイル(0.42mL、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をTHF(20mL)に含めた混合物を40℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解させ、希HCl(2×150mL)水溶液及び水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。残渣をエーテル(20mL)中で終夜攪拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、0.71gの生成物を収率61%で得た。mp 178〜180℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、30/70 CH3CN/0.1%H3PO4、8.83(98.70%);1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(t,J=6.6Hz,3H),1.27-1.33(m,4H),1.48-1.58(m,2H),2.02-2.09(m,1H),2.16(t,J=7.5Hz,2H),2.46-2.63(m,2H),2.83-2.96(m,1H),4.43(d,J=6.0Hz,2H),5.14(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),7.72-7.90(m,3H),8.51(t,J=6.0Hz,1H),11.13(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ13.8,21.8,22.0,24.9,30.9,30.9,35.2,41.8,49.0,121.8,123.5,129.7,131.6,133.3,147.8,167.0,167.1,169.8,172.5,172.7;元素分析C20H23N3O5の計算値:C,62.33;H,6.02;N,10.90.実測値:C,62.20;H,5.99;N,10.84.(5.11 ヘプタン酸[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-アミド) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、塩化ヘプタノイル(0.46mL、3.0mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.0mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、希HCl水溶液(2×150mL)水溶液及び水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。45:65のアセトニトリル-水定組成を用いて、分取HPLCによって残渣を精製して、0.60gの生成物を収率50%で得た。mp 141〜143℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、3.99(98.05%);1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(t,J=6.6Hz,3H),1.24-1.30(m,6H),1.48-1.54(m,2H),2.02-2.09(m,1H),2.16(t,J=7.2Hz,3H),2.51-2.63(m,2H),2.83-2.96(m,1H),4.43(d,J=6.0Hz,2H),5.14(dd,J=5.4,12.9Hz,1H),7.72-7.89(m,3H),8.50(t,J=6.0Hz,1H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ13.9,22.0,25.2,28.3,30.9,31.0,35.3,41.8,49.0,121.8,123.4,129.7,131.6,133.3,147.8,167.0,167.1,169.8,172.5,172.7;元素分析C21H25N3O5+0.1 H2Oの計算値:C,62.86;H,6.33;N,10.47.実測値:C,62.54;H,6.21;N,10.38.(5.12 5-{[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-カルバモイル}-ペンタン酸tert-ブチルエステル) 工程1:アジピン酸モノメチルエステル(4.8g、30mmol)をDMF(30mL)に溶解させた溶液に対して、CDI(4.9g、30mmol)を添加し、得られた混合物を40℃にてN2下で1時間攪拌した。T-ブタノール(4.4g、60mmol)及びDBU(4.6g、30mmol)を添加し、40℃で70時間攪拌を続けた。混合物をエーテル(100mL)に注ぎ、この混合物を10%HOAc水溶液(100mL)、10%K2CO3水溶液(100mL)及び水(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、5.1gのヘキサンジオン酸tert-ブチルエステルメチルエステルを収率78%で得た。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s,9H),1.59-1.67(m,4H),2.21-2.26(m,2H),3.67(s,3H). 工程2:水酸化リチウム(0.53g、22mmol)を、ヘキサンジオン酸tert-ブチルエステルメチルエステル(4.8g、22mmol)を3:1メタノール-水(80mL)に溶解させた溶液に添加し、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣を水(60mL)と塩化メチレン(75mL)の間で分離させ、水相を塩化メチレン(3×75mL)で洗浄し、蒸発させて、4.0gのヘキサンジオン酸モノ-tert-ブチルエステル、リチウム塩を得た。1H NMR(D2O)δ1.45(s,9H),1.54-1.58(m,4H),2.15-2.20(m,2H),2.25-2.34(m,2H). 工程3:DBU(1.9g、12.3mmol)を、塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(2.5g、7.7mmol)をアセトニトリル(75mL)に含めた攪拌懸濁液に添加して、透明溶液を形成させた。混合物を室温で10分間攪拌し、次いでヘキサンジオン酸モノ-tert-ブチルエステル、リチウム塩(1.9g、9.2mmol)及びHOBt(1.2g、9.2mmol)を添加した後、EDC(2.2g、11.6mmol)を添加した。混合物をN2下で1時間攪拌し、DMF(20mL)を添加した。さらに16時間攪拌した後、混合物を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)の間で分離させ、水相を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3×100mL)で洗浄し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルで溶離するシリカ上でクロマトグラフィー処理して、2.1gの生成物を収率58%で得た。mp 108〜110℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、35/65 CH3CN/0.1%H3PO4、7.64(96.65%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(s,9H),1.45-1.55(m,4H),2.02-2.08(m,1H),2.15-2.21(m,4H),2.46-2.63(m,2H),2.83-2.95(m,1H),4.43(d,J=5.8Hz,2H),5.14(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),7.72-7.76(m,2H),7.87(d,J=7.5Hz,1H),8.51(t,J=5.8Hz,1H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,24.2,24.6,27.7,30.9,34.5,34.9,41.9,49.0,79.4,121.9,123.4,129.7,131.6,133.3,147.8,167.0,167.1,169.8,172.1,172.2,172.8;元素分析C24H29N3O7+0.2 H2Oの計算値:C,60.67;H,6.24;N,8.84.実測値:C,60.60;H,6.16;N,8.65.(5.13 5-{[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-カルバモイル}-ペンタン酸) 5-{[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-カルバモイル}-ペンタン酸tert-ブチルエステル(0.85g、1.8mmol)をギ酸(25mL)に溶解させた溶液を室温で90分間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をエーテル/酢酸エチルで滴定し、濾過して、0.66gを収率88%で得た。mp 144〜146℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、20/80 CH3CN/0.1%H3PO4、4.15(95.81%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.44-1.59(m,4H),2.02-2.09(m,1H),2.16-2.24(m,4H),2.46-2.63(m,2H),2.83-2.95(m,1H),4.43(d,J=6.0Hz,2H),5.14(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),7.72-7.77(m,2H),7.87(d,J=7.8Hz,1H),8.51(t,J=6.0Hz,1H),11.12(s,1H),12.00(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,24.1,24.7,30.9,33.3,34.9,41.9,48.9,121.9,123.5,129.7,131.6,133.3,147.8,167.0,167.1,169.8,172.2,172.7,174.3;元素分析C20H21N3O7+0.2 H2Oの計算値:C,57.33;H,5.13;N,10.03.実測値:C,57.33;H,4.89;N,9.81.(5.14 6-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ヘキサン酸[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル-メチル]-アミド) 工程1:2-オキサゾリジノン(1.74g、20.0mmol)、6-ブロモヘキサン酸エチル(4.46g、20.0mmol)及び水素化ナトリウム(0.80gの60%分散液、20mmol)をアセトニトリル(10mL)に含めた混合物をマイクロ波反応器で15分間にわたって160℃まで加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物の6-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ヘキサン酸エチルエステルを次の工程にそのまま使用した。 工程2:水酸化リチウム(0.48g、20mmol)を2:1のメタノール-水(30mL)中工程1の粗生成物に添加し、得られた混合物を室温で70時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣を水(75mL)に溶解させ、塩化メチレン(3×75mL)で洗浄し、酸性化させた(HCl)。得られた混合物を塩化メチレン(6×50mL)で抽出し、一緒にした抽出物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、2.0gの6-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ヘキサン酸を2工程にわたる49%の総合収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ1.36-1.44(m,2H),1.51-1.74(m,4H),2.38(t,J=7.4Hz,2H),3.28(t,J=7.2Hz,2H),3.56(t,J=8.0Hz,2H),4.33(t,J=8.0Hz,2H). 工程3:DBU(1.2g、8.1mmol)を、塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(1.0g、3.1mmol)をアセトニトリル(35mL)に含めた攪拌懸濁液に添加して、透明溶液を形成させた。混合物を室温で10分間攪拌し、次いで6-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ヘキサン酸(2.0g、10mmol)及びHOBt(0.5g、3.7mmol)を添加した後、EDC(0.89g、4.7mmol)を添加した。さらに16時間攪拌した後、混合物を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)と水(100mL)の間で分離させ、水相を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を蒸発させた。塩化メチレン-メタノール勾配を用いて残渣をシリカ上でクロマトグラフィー処理して、93:7の塩化メチレン-メタノールで0.61gの生成物を収率42%で溶離した。mp 178〜180℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、25/75 CH3CN/0.1%H3PO4、3.36(98.33%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.26-1.28(m,2H),1.43-1.61(m,4H),2.04-2.08(m,1H),2.18(t,J=7.4Hz,2H),2.46-2.63(m,2H),2.83-2.96(m,1H),3.12(t,J=7.1Hz,2H),3.49(t,J=8.0Hz,2H),4.42(t,J=8.0Hz,2H),4.43(d,J=5.8Hz,2H),5.15(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),7.72-7.77(m,2H),7.89(d,J=7.8Hz,1H),8.51(t,J=5.8Hz,1H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,24.8,25.7,26.4,30.9,35.1,41.9,43.3,43.8,49.0,61.5,121.8,123.5,129.7,131.6,133.3,147.8,157.8,167.0,167.1,169.8,172.4,172.7;元素分析C23H26N4O7+0.3 H2Oの計算値:C,58.05;H,5.63;N,11.77.実測値:C,58.05;H,5.42;N,11.62.(5.15 [2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-カルバミン酸ヘキシルエステル) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(1.0g、3.1mmol)、クロロギ酸ヘキシル(0.51g、3.1mmol)及びトリエチルアミン(0.63g、6.2mmol)をTHF(35mL)に含めた混合物を40℃にて窒素下で3時間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(3×100mL)で洗浄し、蒸発させた。生成物を19:1の塩化メチレン-メタノールで溶離する塩化メチレン-メタノール勾配で残渣をクロマトグラフィー処理した。50-50アセトニトリル-水定組成を用いて、この材料を分取HPLCでさらに精製し、0.40gを白色固体として収率31%で得た。mp 111〜113℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、5.08(99.11%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.11-1.57(m,11H),2.02-2.07(m,1H),2.46-2.63(m,2H),2.84-2.96(m,1H),3.97(t,J=8.3Hz,2H),4.35(d,J=6.0Hz,2H),5.15(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),7.72-7.77(m,2H),7.84-7.90(m,2H),11.13(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ13,8,22.0,25.0,28.6,30.8,30.9,43.5,49.0,64.0,121.6,123.5,129.8,131.6,133.2,147.9,156.6,167.0,167.1,169.8,172.7;元素分析C21H15N3O6の計算値:C,60.71;H,6.07;N,10.11.実測値:C,60.49;H,6.13;N,9.91.(5.16 4-クロロ-N-[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-ベンズアミド) 塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.40g、1.18mmol)、塩化4-クロロベンゾイル(0.15mL、1.18mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.37mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させて、0.49gの生成物を収率94%で得た。mp 163〜165℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、3.38(98.94%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s,3H),2.02-2.08(m,1H),2.53-2.60(m,2H),2.63-2.71(m,1H),4.62(d,J=6.0Hz,2H),7.56-7.59(m,2H),7.77-7.83(m,3H),7.90-7.94(m,2H),9.30(t,J=5.7Hz,1H),11.02(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.0,28.5,29.1,42.6,58.7,121.6,123.2,128.5,129.2,129.6,131.4,132.6,133.4,136.3,147.2,165.4,167.7,167.9,172.1,172.2;元素分析C22H18N3O5Clの計算値:C,60.08;H,4.12;N,9.55.実測値:C,59.70;H,3.94;N,9.43.(5.17 N-[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド) 塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.40g、1.18mmol)、塩化4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル(0.19mL、1.18mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.37mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。残渣をエーテル(20mL)中で攪拌した。固体を濾過して、0.42gの生成物を収率72%で得た。mp 161〜163℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、5.58(97.42%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s,3H),2.02-2.08(m,1H),2.49-2.60(m,2H),2.63-2.72(m,1H),4.63(d,J=6.0Hz,2H),7.48-7.51(m,2H),7.78-7.84(m,3H),8.00-8.05(m,2H),9.34(t,J=5.7Hz,1H),11.02(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.0,28.5,29.1,42.6,58.7,119.9(q,J=255),120.7,121.6,123.2,125.0,129.6,131.4,133.0,133.4,147.2,150.4,165.2,167.7,167.8,172.1,172.2;元素分析C23H18N3O6F3の計算値:C,56.45;H,3.71;N,8.59.実測値:C,56.16;H,3.39;N,8.45.(5.18 ヘキサン酸[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-アミド) 塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.40g、1.2mmol)、塩化ヘキサノイル(0.17mL、1.2mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.4mmol)を無水アセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。得られた固体をエーテル中で終夜攪拌し、濾過し、乾燥させて、0.36gの生成物を収率77%で得た。mp 154〜156℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、4.51(97.79%);1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(t,J=6.9Hz,3H),1.19-1.32(m,4H),1.48-1.57(m,2H),1.89(s,3H),2.02-2.08(m,1H),2.15(t,J=7.5Hz,2H),2.53-2.60(m,2H),2.63-2.72(m,1H),4.41(d,J=6.0Hz,2H),7.68-7.81(m,3H),8.49(t,J=6.0Hz,1H),11.02(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ13.8,21.0,21.8,24.9,28.6,29.1,30.9,35.2,41.8,58.7,121.4,123.1,129.5,131.3,133.2,147.7,167.7,167.9,172.1,172.2,172.4;元素分析C21H25N3O5の計算値:C,63.15;H,6.31;N,10.52.実測値:C,63.06;H,6.14;N,10.48.(5.19 {2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル}-カルバミン酸ヘキシルエステル) 塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.40g、1.18mmol)、クロロギ酸ヘキシル(0.19mL、1.18mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.37mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させて、0.45gの生成物を収率88%で得た。mp 95〜97℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、6.94(97.26%);1H NMR(DMSO-d6)δ0.78-0.86(m,3H),1.09-1.26(m,6H),1.52-1.54(m,2H),1.89(s,3H),1.99-2.08(m,1H),2.54-2.59(m,2H),2.64-2.72(m,1H),3.96(t,J=6.6Hz,2H),4.33(d,J=6.0Hz,2H),7.70-7.87(m,4H),11.02(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ13.8,21.0,22.0,25.0,28.6,29.1,30.9,43.5,58.7,64.0,121.3,123.1,129.6,131.4,133.1,147.7,156.6,167.7,167.8,172.1,172.2;元素分析C22H27N3O6の計算値:C,61.53;H,6.34;N,9.78.実測値:C,61.73;H,6.33;N,9.58.(5.20 3,4-ジクロロ-N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-ベンズアミド) 塩酸3-(5-アミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.50g、1.6mmol)、塩化3,4-ジクロロベンゾイル(0.34g、1.6mmol)及びTEA(0.32g、3.2mmol)をTHF(25mL)に含めた混合物を2.5時間にわたってN2下で攪拌しながら40℃まで加熱した。混合物を濾過し、濾過した固体をシリカゲルカラム上に充填し、塩化メチレン-メタノール勾配を用いて処理した。生成物を93:7の塩化メチレン-メタノールで溶離して、0.42gを収率58%で得た。mp 260〜262℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、3.36(99.65%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(m,1H),2.31-2.43(m,1H),2.56-2.62(m,1H),2.85-2.97(m,1H),4.30(d,J=17.4Hz,1H),4.44(d,J=17.4Hz,1H),4.59(d,J=6.0Hz,2H),5.11(dd,J=13.4Hz,J=5.0Hz,1H),7.45-7.55(m,2H),7.70(d,J=7.8,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.88(dd,J=8.4Hz,J=1.8Hz,1H),8.14(d,J=2.1Hz,1H),9.33(t,J=6.0Hz,1H),10.98(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.5,31.2,42.9,47.1,51.6,122.2,123.0,127.2,127.6,129.2,130.4,130.7,131.3,134.1,134.4,142.4,143.4,164.0,167.9,171.0,172.8;元素分析C21H17Cl2N3O4+0.25 H2Oの計算値:C,55.95;H,3.91;N,9.32.実測値:C,55.98;H,3.55;N,9.32.(5.21 N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド) 塩酸3-(5-アミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.40g、1.29mmol)、塩化4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル(0.20mL、1.29mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.37mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。固体を濾過し、さらなるアセトニトリル(20mL)で洗浄し、乾燥させて、0.41gの生成物を収率68%で得た。mp 133〜135℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、5.44(98.98%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.01(m,1H),2.27-2.45(m,1H),2.57-2.62(m,1H),2.85-2.97(m,1H),4.30(d,J=17.1Hz,1H),4.45(d,J=17.4Hz,1H),4.60(d,J=5.7Hz,2H),5.11(dd,J=13.5Hz,J=5.1Hz,1H),7.46-7.55(m,4H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),8.04(d,J=8.7Hz,2H),9.27(t,J=5.7Hz,1H),10.98(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.5,31.2,42.8,47.1,51.6,119.9(q,J=255.8Hz),120.7,122.1,122.9,127.1,129.6,130.4,133.2,142.4,143.7,150.3,165.1,167.9,171.0,172.8;元素分析C22H18N3O5F3+0.15 H2Oの計算値:C,56.94;H,3.97;N,9.05.実測値:C,56.54;H,3.63;N,8.95.(5.22 フラン-2-カルボン酸[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]アミド) 塩酸3-(5-アミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.40g、1.29mmol)、塩化2-フロイル(0.13mL、1.29mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.37mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体をさらなるアセトニトリル(20mL)で洗浄し、乾燥させて、0.33gの生成物を収率71%で得た。mp 338〜340℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、20/80 CH3CN/0.1%H3PO4、5.65(96.68%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.10(m,1H),2.19-2.45(m,1H),2.50-2.62(m,1H),2.73-3.03(m,1H),4.30(d,J=17.1Hz,1H),4.44(d,J=17.4Hz,1H),4.53(d,J=5.7Hz,2H),5.10(dd,J=13.2Hz,J=5.1Hz,1H),6.64-8.20(m,6H),9.04(t,J=6.0Hz,1H),10.98(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.5,31.2,42.0,47.1,51.6,111.9,113.6,122.1,122.9,127.1,130.4,142.4,143.7,145.1,147.7,157.8,167.9,171.0,172.8;元素分析C19H17N3O5+0.1 H2Oの計算値:C,61.82;H,4.70;N,11.38.実測値:C,61.45;H,4.46;N,11.37.(5.23 ヘキサン酸[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-アミド) 塩酸3-(5-アミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.40g、1.29mmol)、塩化ヘキサノイル(0.18mL、1.29mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.37mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。固体を濾過し、さらなるアセトニトリルで洗浄して、0.26gの生成物を収率55%で得た。mp 206〜208℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、30/70 CH3CN/0.1%H3PO4、5.30(98.77%);1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(t,J=6.6Hz,3H),1.25-1.29(m,4H),1.48-1.58(m,2H),1.98-2.01(m,1H),2.14(t,J=7.2Hz,2H),2.33-2.42(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.86-2.98(m,1H),4.27-4.47(m,4H),5.11(dd,J=13.2Hz,J=4.8Hz,1H),7.37-7.45(m,2H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),8.40(t,J=5.4Hz,1H),10.98(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ13.8,21.8,22.5,24.9,30.9,31.2,35.3,42.0,47.1,51.6,122.0,122.9,127.0,130.3,142.3,144.1,167.9,171.0,172.2,172.8;元素分析C20H25N3O4+0.1 H2Oの計算値:C,64.36;H,6.81;N,11.26.実測値:C,64.16;H,6.80;N,11.17.(5.24 ピリジン-2-カルボン酸[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-アミド) 塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.85g、2.5mmol)、塩酸塩化ピコリノイル(0.45g、2.5mmol)及びトリエチルアミン(0.76g、7.5mmol)を無水アセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で13時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させた。有機相を4NのHCl水溶液(150mL)で洗浄し、重炭酸ナトリウムで中和した。固体沈殿を濾過によって単離し、水(200mL)で濯ぎ、乾燥させて、生成物を白色固体(0.47g、収率46%)として得た。mp 365〜367℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、30/70 CH3CN/0.1%H3PO4、6.59(96.15%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.88(s,3H),2.01-2.07(m,1H),2.54-2.74(m,3H),4.64(d,J=6.3Hz,2H),7.61-7.65(m,1H),7.79-7.83(m,3H),7.98-8.06(m,2H),8.68(d,J=4.8Hz,1H),9.61(t,J=6.3Hz,1H),11.01(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.0,28.5,29.1,42.3,58.7,121.8,122.0,123.1,126.7,129.6,131.3,133.5,137.8,147.3,148.5,149.7,164.2,167.7,167.9,172.1,172.2;元素分析C21H18N4O5+0.3 H2Oの計算値:C,61.25;H,4.55;N,13.61.実測値:C,60.88;H,4.22;N,13.33.(5.25 N-[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド) 塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.85g、2.5mmol)、塩化4-(トリフルオロメチル)-ベンゾイル(0.52g、2.5mmol)及びトリエチルアミン(0.51g、5.0mmol)を無水アセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で13時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、生成物を3:97のメタノール-塩化メチレンで溶離するメタノール-塩化メチレン勾配を用いて、得られた黄色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理して、生成物を白色固体(0.94g、収率80%)として得た。mp 188〜190℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、3.82(99.33%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s,3H),2.02-2.08(m,1H),2.53-2.72(m,3H),4.65(d,J=6.0Hz,2H),7.79-8.11(m,7H),9.46(t,J=6.0Hz,1H),11.02(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.0,28.6,29.1,42.7,58.8,121.7,123.2,123.9(q,J=271Hz),125.5(q,J=3.8Hz),128.2,129.7,131.3(q,J=31.5Hz),131.4,133.5,137.7,147.0,165.3,167.7,167.9,172.1,172.2;元素分析C23H18N3O5F3の計算値:C,58.35;H,3.83;N,8.88.実測値:C,58.05;H,3.64;N,8.65.(5.26 N-[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-イソニコチンアミド) 塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.85g、2.5mmol)、塩酸塩化イソニコチノイル(0.45g、2.5mmol)及びトリエチルアミン(0.76g、7.5mmol)を無水アセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を5:95のメタノール-塩化メチレンで溶離するメタノール-塩化メチレン勾配を用いて、得られた黄色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理した。粗生成物を水(20mL)で15時間攪拌した。得られた固体を濾過し、さらなる水(20mL)で濯いだ。次いで、固体をメタノール(20mL)中で2日間攪拌し、濾過し、さらなるメタノール(20mL)で洗浄して、生成物を白色固体(0.23g、収率23%)として得た。mp 186〜188℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、25/75 CH3CN/H2O、3.06(97.62%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s,3H),2.02-2.08(m,1H),2.53-2.76(m,3H),4.65(d,J=5.7Hz,2H),7.79-7.84(m,5H),8.76(d,J=6.0Hz,2H),9.51(t,J=6.0Hz,1H),11.02(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.0,28.5,29.1,42.6,58.8,121.2,121.7,123.2,129.7,131.4,133.5,140.9,146.8,150.3,164.9,167.7,167.8,172.1,172.2;元素分析C21H18N4O5+0.2 H2Oの計算値:C,61.52;H,4.52;N,13.66.実測値:C,61.28;H,4.36;N,13.55.(5.27 4-フルオロ-N-[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-ベンズアミド) 塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.85g、2.5mmol)、塩化4-フルオロベンゾイル(0.40g、2.5mmol)及びトリエチルアミン(0.51g、5.0mmol)を無水アセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、生成物を5:95のメタノール-塩化メチレンで溶離するメタノール-塩化メチレン勾配を用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理した。一緒にした画分を濃縮し、得られた固体をエーテル中で2時間攪拌した。懸濁液を濾過し、固体をさらなるエーテルで洗浄して、生成物を白色固体(0.41g、収率38%)として得た。mp 231〜233℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、3.90(96.87%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s,3H),2.02-2.06(m,1H),2.54-2.75(m,3H),4.62(d,J=5.7Hz,2H),7.30-7.36(m,2H),7.77-7.83(m,3H),7.95-7.99(m,2H),9.24(t,J=6.0Hz,1H),11.02(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.0,28.5,29.1,42.6,58.7,115.3(d,J=21Hz),121.6,123.2,129.6,129.9(d,J=8.3Hz),130.4(d,J=3.0Hz),131.4,133.4,147.3,164.0(d,J=247Hz),165.3,167.7,167.9,172.1,172.2;元素分析C22H18N3O5Fの計算値:C,62.41;H,4.29;N,9.92.実測値:C,62.46;H,4.12;N,9.88.(5.28 N-[2-(3S)-(3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-6-トリフルオロメチルニコチンアミド) 塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.65g、1.9mmol)、塩化6-(トリフルオロメチル)ニコチノイル(0.40g、1.9mmol)及びトリエチルアミン(0.39g、3.8mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、4NのHCl(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理(酢酸エチル)して、0.58gの生成物を白色固体として収率65%で得た。mp 358〜360℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、5.10(99.34%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s,3H),2.00-2.08(m,1H),2.55-2.72(m,3H),4.69(d,J=6.0Hz,2H),7.83(s,3H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),8.51(dd,J=8.1Hz及び1.8Hz,1H),9.21(d,J=1.2Hz,1H),9.61(t,J=6.0Hz,1H),11.02(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.0,28.6,29.1,42.7,58.8,120.7(q,J=3.0Hz),121.4(q,J=273Hz),121.8,123.2,129.8,131.4,132.6,133.5,137.5,146.6,148.2(q,J=33.8Hz),149.0,163.9,167.7,167.8,172.1,172.2;元素分析C22H17N4O5F3+0.1 H2Oの計算値:C,55.49;H,3.64;N,11.77.実測値:C,55.11;H,3.35;N 11.64.(5.29 3,4-ジクロロ-N-[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-ベンズアミド) 塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.65g、1.9mmol)、塩化3,4-ジクロロベンゾイル(0.40g、1.9mmol)及びトリエチルアミン(0.39g、3.8mmol)を無水アセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、4NのHCl(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。固体をエーテル中で終夜攪拌し、次いで濾過した。生成物を90:10の酢酸エチル-ヘキサンで溶離する酢酸エチル-ヘキサン勾配を使用して、固体をシリカゲルクロマトグラフィー処理した。一緒にした画分を真空中で濃縮し、得られた固体をエーテル中で2時間攪拌した。懸濁液を濾過し、固体をさらなるエーテルで洗浄して、生成物を白色固体(0.54g、収率60%)として得た。mp 162〜164℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、4.89(98.63%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s,3H),1.99-2.08(m,1H),2.55-2.75(m,3H),4.63(d,J=6.0Hz,2H),7.78-7.89(m,5H),8.13(d,J=2.1Hz,1H),9.39(t,J=6.0Hz,1H),11.01(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.0,28.6,29.1,42.7,58.8,121.7,123.2,127.6,129.2,129.7,130.8,131.3,131.4,133.5,134.2,134.3,146.9,164.2,167.7,167.8,172.1,172.2;元素分析C22H17N3O5Cl2の計算値:C,55.71;H,3.61;N,8.86.実測値:C,55.34;H,3.66;N,8.67.(5.30 チオフェン-2-カルボン酸[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-アミド) 塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.85g、2.5mmol)、塩化2-チオフェンカルボニル(0.37g、2.5mmol)及びトリエチルアミン(0.51g、5.0mmol)を無水アセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、生成物を5:95のメタノール-塩化メチレンで溶離するメタノール-塩化メチレン勾配を用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理した。溶媒を真空中で濃縮し、得られた固体をDMF(4mL)に溶解させ、混合物を1時間にわたって95℃まで加温した。次いで、水(5mL)を1滴ずつ添加し、次いで混合物を室温まで冷却させ、終夜攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、さらなる水で濯いで、生成物を白色固体(0.62g、収率60%)として得た。mp 222〜224℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、30/70 CH3CN/0.1%H3PO4、6.67(96.69%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s,3H),2.02-2.08(m,1H),2.53-2.73(m,3H),4.60(d,J=6.0Hz,2H),7.16-7.19(m,1H),7.76-7.84(m,5H),9.22(t,J=6.0Hz,1H),11.01(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.0,28.5,29.1,42.4,58.7,121.6,123.2,128.0,128.4,129.6,131.1,131.4,133.4,139.3,147.3,161.3,167.7,167.9,172.1,172.2;元素分析C20H17N3O5Sの計算値:C,58.39;H,4.16;N,10.21.実測値:C,58.55;H,3.98;N,10.06.(5.31 2-(4-クロロ-フェニル)-N-[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-アセトアミド) 塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.65g、1.9mmol)、塩化4-クロロフェニルアセチル(0.36g、1.9mmol)及びトリエチルアミン(0.39g、3.8mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。さらなる塩化4-クロロフェニルアセチル(0.36g、1.9mmol)及びトリエチルアミン(0.39g、3.8mmol)を反応混合物に添加し、さらに3時間攪拌を続けた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、4NのHCl(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。5:95のメタノール-CH2Cl2で生成物を溶離するメタノール-CH2Cl2勾配を用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理して、0.60gの生成物を白色固体として収率69%で得た。mp 156〜158℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、6.09(95.59%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s,3H),2.02-2.08(m,1H),2.53-2.76(m,3H),4.42(d,J=6.0Hz,2H),7.28-7.44(m,4H),7.68-7.80(m,3H),8.73(t,J=6.0Hz,1H),11.03(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.0,28.6,29.1,41.4,42.1,58.8,121.5,123.1,128.2,129.6,130.9,131.2,131.4,133.3,135.1,147.3,167.7,167.8,170.1,172.1,172.2;元素分析C22H17N4O5F3+0.10 H2O+0.15 EtOAcの計算値:C,60.45;H,4.60;N,8.96.実測値:C,60.37;H,4.21;N,8.56.(5.32 イソキノリン-3-カルボン酸[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-アミド) 3-イソキノリンカルボン酸水和物(0.33g、1.9mmol)をDMF(20mL)に溶解させ、CDI(0.34g、2.1mmol)を添加した。混合物を40℃で1時間攪拌した。次いで、塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.65g、1.9mmol)及びトリエチルアミン(0.39g、3.8mmol)を添加し、反応混合物を40℃でさらに90分間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、終夜攪拌した。水(30mL)を添加し、固体を沈殿させた。沈殿した固体を濾過によって単離し、さらなる水で洗浄し、乾燥させて、0.66gの生成物を収率76%で得た。mp 259〜261℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、3.24(97.97%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.88(s,3H),2.01-2.07(m,1H),2.53-2.74(m,3H),4.71(d,J=6.3Hz,2H),7.80-7.92(m,5H),8.19-8.28(m,2H),8.58(s,1H),9.42(s,1H),9.75(t,J=6.3Hz,1H),11.02(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.0,28.5,29.1,42.4,58.7,120.0,121.8,123.1,127.8,128.0,129.2,129.3,129.6,131.4,133.6,135.3,143.5,147.5,151.6,164.5,167.7,167.9,172.1,172.2;元素分析C22H20N4O5+0.20 H2Oの計算値:C,65.27;H,4.47;N,12.18.実測値:C,64.98;H,4.33;N,12.18.(5.33 N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチルチオ)ベンズアミド) TEAを、塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(1.0g、3.1mmol)及び塩化4-(トリフルオロメチルチオ)ベンゾイル(0.75g、3.1mmol)をアセトニトリル(30mL)に含めた攪拌混合物に添加し、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機相を分離し、真空中で濃縮した。ヘキサン-エチル酢酸勾配を用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理して、60〜70%酢酸エチルで1.2gの生成物を収率76%で白色固体として溶離した。mp 171〜173℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、4.72(97.94%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.10(m,1H),2.46-2.63(m,2H),2.83-2.95(m,1H),4.66(d,J=5.8Hz,2H),5.15(dd,J=12.8Hz,J=5.3Hz,1H),7.81-7.92(m,5H),8.00-8.03(m,2H),9.41(t,J=5.8Hz,1H),11.13(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,42.7,49.0,122.0,123.6,126.4,128.7,129.5(q,J=306Hz),129.9,131.6,133.5,135.9,136.5,147.2,165.5,167.0,167.1,169.8,172.7;元素分析C22H16N3O5F3Sの計算値:C,53.77;H,3.28;N,8.55.実測値:C,53.55;H,3.14;N,8.37.(5.34 N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)メチル)-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド) 4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)安息香酸(0.73g、3.1mmol)及びCDI(0.55g、3.4mmol)をDMF(20mL)に含めた混合物を40℃で2時間攪拌し、次いで塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(1.0g、3.1mmol)を添加した。2時間後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)中に注ぎ、次いでNaHCO3(3×75mL)で洗浄し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理(酢酸エチル)して、0.79gの生成物を白色固体として収率51%で得た。mp 148〜150℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、4.72(98.94%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.10(m,1H),2.48-2.63(m,2H),2.84-2.96(m,1H),4.66(d,J=5.8Hz,2H),5.15(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),6.85(tt,J=51.9,J=3.1,1H),7.42(d,J=8.7Hz,2H),7.81-7.92(m,3H),8.00-8.04(m,2H),9.32(t,J=5.8Hz,1H),11.13(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,42.7,49.0,107.7(tt,J=247,J=40),116.4(tt,J=269,J=27),121.2,122.0,123.5,129.5,129.8,131.6,132.5,133.4,147.4,150.3,165.4,167.0,167.1,169.8,172.7;元素分析C23H17N3O6F4の計算値:C,54.44;H,3.38;N,8.28.実測値:C,54.24;H,3.28;N,8.15.(5.35 4-ブロモ-N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-ベンズアミド) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(1.0g、3.1mmol)、塩化4-ブロモベンゾイル(0.68g、3.1mmol)及びトリエチルアミン(0.63g、6.2mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理(酢酸エチル)して、1.2gの生成物を白色固体として収率83%で得た。mp 166〜168℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、6.07(97.97%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.10(m,1H),2.46-2.63(m,2H),2.83-2.95(m,1H),4.64(d,J=6.0Hz,2H),5.15(dd,J=12.6Hz,J=5.1Hz,1H),7.69-7.74(m,2H),7.80-7.91(m,5H),9.30(t,J=6.0Hz,1H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,42.7,49.0,122.0,123.5,125.2,129.4,129.8,131.4,131.6,133.0,133.5,147.4,165.5,167.0,167.1,169.8,172.7;元素分析C21H16N3O5Brの計算値:C,53.63;H,3.43;N,8.94;Br,16.99.実測値:C 53.61;H,3.14;N,8.84;Br,16.80.(5.36 N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-4-エチル-ベンズアミド) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(1.00g、3.1mmol)、塩化4-エチルベンゾイル(0.52g、3.1mmol)及びトリエチルアミン(0.63g、6.2mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で3時間攪拌した。反応懸濁物を濾過し、固体をさらなるアセトニトリルで洗浄した。次いで、固体を水中で2時間攪拌し、濾過し、乾燥させて、0.51gの生成物を得た。反応混合物の濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理(酢酸エチル)した。一緒にした画分を濃縮し、得られた固体をエーテル中で終夜攪拌し、濾過し、乾燥させて、0.59gの生成物を全体収率85%で得た。生成物は、白色固体であった。mp 191〜193℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、6.56(99.32%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(t,J=5.7Hz,3H),2.02-2.10(m,1H),2.47-2.70(m,2H),2.83-2.95(m,1H),4.64(d,J=5.7Hz,2H),5.16(dd,J=12.9Hz,J=5.1Hz,1H),7.33(d,J=8.1Hz,2H),7.79-7.91(m,5H),9.15(t,J=6.0Hz,1H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ15.3,22.0,28.0,30.9,42.5,49.0,121.9,123.5,127.3,127.7,129.8,131.4,131.6,133.4,147.5,147.7,166.3,167.0,167.1,169.8,172.7;元素分析C23H21N3O5の計算値:C,65.86;H,5.05;N,10.02.実測値:C,65.73;H,4.86;N,9.91.(5.37 N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-4-エトキシ-ベンズアミド) 4-エトキシ安息香酸(0.51g、3.1mmol)をDMF(20mL)に溶解させ、CDI(0.55g、3.4mmol)を添加した。混合物を40℃で1時間攪拌した。次いで、塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(1.00g、3.1mmol)及びトリエチルアミン(0.63g、6.2mmol)を添加し、反応混合物を40℃でさらに90分間攪拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、終夜攪拌した。次いで、水(30mL)を添加し、固体を沈殿させた。固体を濾過によって単離し、さらなる水で洗浄し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー処理(酢酸エチル)して、0.21gの生成物を白色固体として収率16%で得た。mp 213〜215℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、3.71(99.35%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(t,J=6.9Hz,3H),2.02-2.09(m,1H),2.46-2.62(m,2H),2.83-2.95(m,1H),4.06-4.13(m,2H),4.62(d,J=6.0Hz,2H),5.14(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),6.98-7.03(m,2H),7.79-7.91(m,5H),9.07(t,J=5.7Hz,1H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ14.5,22.0,30.9,42.5,49.0,63.3,114.0,121.9,123.5,125.9,129.1,129.7,131.6,133.4,147.9,161.0,165.9,167.0,167.1,169.8,172.7;元素分析C23H21N3O6の計算値:C,63.44;H,4.86;N,9.65.実測値:C,63.41;H,4.76;N,9.41.(5.38 N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-4-メタンスルホニル-ベンズアミド) 4-(メチルスルホニル)-安息香酸(0.62g、3.1mmol)をDMF(20mL)に溶解させ、CDI(0.55g、3.4mmol)を添加した。混合物を40℃で1時間攪拌した。次いで、塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(1.0g、3.1mmol)及びトリエチルアミン(0.63g、6.2mmol)を添加し、反応混合物を40℃でさらに90分間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理(酢酸エチル)して、0.83gの生成物を白色固体として収率57%で得た。mp 241〜243℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、30/70 CH3CN/0.1%H3PO4、3.48(98.80%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.08(m,1H),2.49-2.63(m,2H),2.83-2.91(m,1H),3.27(s,3H),4.68(d,J=6.0Hz,2H),5.15(dd,J=12.6Hz,J=5.1Hz,1H),7.82-7.92(m,3H),8.04-8.07(m,2H),8.12-8.15(m,2H),9.49(t,J=5.7Hz,1H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,42.8,43.3,49.0,122.0,123.6,127.1,128.3,129.9,131.6,133.5,138.3,143.1,147.1,165.2,167.0,167.1,169.8,172.7;元素分析C22H19N3O7Sの計算値:C,56.28;H,4.08;N,8.95.実測値:C,56.13;H,3.90;N,8.74.(5.39 N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-4-ヨード-ベンズアミド) 4-ヨード安息香酸(0.77g、3.1mmol)をDMF(20mL)に溶解させ、CDI(0.55g、3.4mmol)を添加した。混合物を40℃で1時間攪拌した。塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(1.00g、3.1mmol)及びトリエチルアミン(0.63g、6.2mmol)を添加し、反応混合物を40℃でさらに90分間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、終夜攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理(酢酸エチル)して、固体を得て、それをエーテル中で終夜攪拌し、濾過し、乾燥させて、1.33gの生成物を白色固体として収率83%で得た。mp 163〜165℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、3.27(97.68%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.09(m,1H),2.46-2.63(m,2H),2.83-2.95(m,1H),4.63(d,J=6.0Hz,2H),5.14(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),7.67-7.91(m,7H),9.29(t,J=5.7Hz,1H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,42.6,49.0,99.1,122.0,123.5,129.2,129.8,131.6,133.3,133.5,137.3,147.4,165.8,167.0,167.1,169.8,172.7;元素分析C21H16N3O5Iの計算値:C,48.76;H,3.12;N,8.12.実測値:C,48.64;H,2.77;N,7.85.(5.40 N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-4-メチルスルファニル-ベンズアミド) 4-(メチルチオ)-安息香酸(0.52g、3.1mmol)をDMF(20mL)に溶解させ、CDI(0.55g、3.4mmol)を添加した。混合物を40℃で1時間攪拌した。次いで、塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(1.00g、3.1mmol)及びトリエチルアミン(0.63g、6.2mmol)を添加し、反応混合物を40℃でさらに90分間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理(酢酸エチル)して、0.75gの生成物を白色固体として収率56%で得た。mp 187〜189℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、4.61(95.58%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.10(m,1H),2.46-2.63(m,2H),2.52(s,3H),2.83-2.95(m,1H),4.63(d,J=6.0Hz,2H),5.14(dd,J=12.6Hz,J=5.1Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.80-7.91(m,5H),9.18(t,J=6.0Hz,1H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ14.1,22.0,30.9,42.6,49.0,121.9,123.5,124.9,127.7,129.8,129.9,131.6,133.4,142.8,147.7,165.9,167.0,167.1,169.8,172.7;元素分析C22H19N3O5S+0.1 H2Oの計算値:C,60.15;H,4.41;N,9.57.実測値:C,59.98;H,4.32;N,9.61.(5.41 N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-4-エチルスルファニル-ベンズアミド) 4-(エチルチオ)-安息香酸(0.56g、3.1mmol)をDMF(20mL)に溶解させ、CDI(0.55g、3.4mmol)を添加した。混合物を40℃で1時間攪拌した。塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(1.00g、3.1mmol)及びトリエチルアミン(0.63g、6.2mmol)を添加し、反応混合物を40℃でさらに90分間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を80:20の酢酸エチル-ヘキサンで溶離する酢酸エチル-ヘキサン勾配を用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理して、1.1gの生成物を白色固体として収率81%で得た。mp 175〜177℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、6.93(99.44%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(t,J=7.5Hz,3H),2.02-2.09(m,1H),2.47-2.63(m,2H),2.83-2.95(m,1H),3.06(q,J=7.5Hz,2H),4.63(d,J=5.7Hz,2H),5.14(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),7.37-7.39(m,2H),7.80-7.91(m,5H),9.18(t,J=6.0Hz,1H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ13.9,22.0,25.2,30.9,42.6,49.0,121.9,123.5,126.3,127.8,129.8,130.4,131.6,133.4,141.2,147.6,165.9,167.0,167.1,169.8,172.7;元素分析C23H21N3O5Sの計算値:C,61.19;H,4.69;N,9.31.実測値:C,60.80;H,4.34;N,9.21.(5.42 N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチルチオ)フェニル)アセトアミド) 4-(トリフルオロメチルチオ)フェニル酢酸(0.73g、3.1mmol)及びCDI(0.55g、3.4mmol)をDMF(20mL)に含めた混合物を40℃で2時間攪拌し、次いで塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(1.0g、3.1mmol)を添加した。2時間後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)中に注ぎ、NaHCO3(3×75mL)で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理(酢酸エチル)して、1.2gの生成物を白色固体として収率77%で得た。mp 140〜142℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、3.87(98.06%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.09(m,1H),2.47-2.63(m,2H),2.84-2.96(m,1H),3.62(s,2H),4.46(d,J=5.8Hz,2H),5.15(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.65-7.77(m,4H),7.87(d,J=7.5Hz,1H),8.82(t,J=5.8Hz,1H),11.13(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.2,30.1,40.9,41.3,48.2,119.9,120.0,121.1,122.6,128.8(q,J=306Hz),129.0,129.9,130.8,132.5,135.3,139.2,146.5,166.1,166.2,167.0,171.9;元素分析C23H18N3O5F3Sの計算値:C,54.65;H,3.59;N,8.31.実測値:C,54.45;H,3.73;N,7.93.(5.43 4-tert-ブチル-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)メチル)ベンズアミド) TEAを、塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(1.0g、3.1mmol)及び塩化4-(t-ブチル)ベンゾイル(0.61g、3.1mmol)をアセトニトリル(35mL)に含めた混合物に添加し、得られた混合物を室温で1時間攪拌した、混合物を水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)で希釈し、有機相を分離し、濃縮した。ヘキサン-酢酸エチル勾配を用いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理して、80〜90%の酢酸エチルで1.1gの生成物を白色固体として収率80%で溶離した。mp 164〜166℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、4.26(99.57%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(s,9H),2.01-2.09(m,1H),2.46-2.63(m,2H),2.84-2.96(m,1H),4.65(d,J=6.0Hz,2H),5.15(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),7.49-7.52(m,2H),7.79-7.91(m,5H),9.16(t,J=6.0Hz,1H),11.13(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,34.6,42.5,49.0,121.9,123.5,125.1,127.1,129.7,131.1,131.6,133.3,147.8,154.3,166.3,167.0,167.1,169.8,172.7;元素分析C25H25N3O5・0.25 H2Oの計算値:C,66.43;H,5.69;N,9.30.実測値:C,66.49;H,5.62;N,8.96.(5.44 5-ブロモ-N-[[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル]メチル]ピコリンアミド) 5-ブロモピコリン酸(0.40g、2.0mmol)及びCDI(0.36g、2.2mmol)をDMF(20mL)に含めた混合物を40℃にて窒素下で2時間攪拌した。次いで、塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.67g、2.0mmol)を添加し、混合物をこの温度でさらに2時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×100mL)で洗浄した。有機相を蒸発させた。塩化メチレンを移動相として使用して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理した。淡赤色の固体を得た。この物質を10mLのアセトニトリルで16時間滴定した。固体を濾過し、さらなる7mLのアセトニトリルで洗浄した。生成物を真空下で乾燥させて、0.55g(収率57%)を白色固体として得た。mp 260〜262℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、45/55 CH3CN/0.1%H3PO4、3.61(99.62%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.88(s,3H),2.00-2.08(m,1H),2.49-2.62(m,2H),2.65-2.73(m,1H),4.62(d,J=6.3Hz,2H),7.76-7.82(m,3H),7.97(dd,J=8.4Hz,J=0.6Hz,1H),8.26(dd,J=8.4Hz,J=2.3Hz,1H),8.81(dd,J=2.3Hz,J=0.6Hz,1H),9.63(t,J=6.3Hz,1H),11.00(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.0,28.5,29.1,42.4,58.7,121.8,123.1,123.5,123.9,129.6,131.3,133.6,140.5,147.1,148.5,149.3,163.5,167.7,167.8,172.0,172.1;元素分析C21H17BrN4O5の計算値:C,51.97;H,3.53;N,11.55.実測値:C,52.05;H,3.44;N,11.39.(5.45 N-[[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル]メチル]-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド) 4-(メチルスルホニル)安息香酸(0.40g、2.0mmol)及びCDI(0.36g、2.2mmol)をDMF(20mL)に含めた混合物を40℃にて窒素下で2時間攪拌した。次いで、塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.67g、2.0mmol)を添加し、この温度でさらに2時間攪拌を続けた。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)の間で分離させた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×100mL)で洗浄し、蒸発させた。99:1の塩化メチレン-メタノールを移動相として使用して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理して、0.30gを収率32%で得た。生成物を白色固体として得た。mp 165.5〜167.5℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、30/70 CH3CN/0.1%H3PO4、4.08(96.23%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.09(s,3H),2.22-2.28(m,1H),2.73-2.95(m,3H),3.47(s,3H),4.86(d,J=5.7Hz,2H),7.98-8.04(m,3H),8.25(d,J=8.7Hz,2H),8.32(d,J=8.7Hz,2H),9.58(t,J=5.7Hz,1H),11.21(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ23.0,30.6,31.1,44.8,45.6,60.8,123.7,125.2,129.2,130.3,131.7,133.4,135.5,140.4,145.2,149.0,167.2,169.7,169.9,174.1,174.2;元素分析C23H21N3O7S+0.3 H2Oの計算値:C,56.50;H,4.45;N,8.59.実測値:C,56.61;H,4.42;N,8.30.(5.46 4-エチル-N-[[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル]メチル]ベンズアミド) TEA(0.44g、4.4mmol)を、塩化4-エチルベンゾイル(0.34g、2.0mmol)及び塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.67g、2.0mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた混合物に添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、真空下で蒸発させた。残渣を水(100mL)と酢酸エチル(100mL)の間で分離させ、有機相を蒸発させた。酢酸エチルを移動相として使用して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理して、0.65gを収率76%で得た。生成物を白色固体として得た。mp 160〜162℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、45/55 CH3CN/0.1%H3PO4、4.20(97.47%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(t,J=7.7Hz,3H),1.89(s,3H),2.02-2.08(m,1H),2.54-2.62(m,2H),2.65-2.78(m,3H),4.61(d,J=6.0Hz,2H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),7.76-7.84(m,5H),9.14(t,J=6.0Hz,1H),11.01(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ15.4,21.1,28.1,28.6,29.2,42.6,58.8,121.6,123.2,127.4,127.8,129.6,131.4,131.5,133.4,147.6,147.7,166.4,167.8,167.9,172.2,172.3;元素分析C24H23N3O5の計算値:C,66.50;H,5.35;N,9.69.実測値:C,66.30;H,5.26;N,9.56.(5.47 N-[[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル]メチル]-4-(トリフルオロメチルチオ)ベンズアミド) TEA(0.44g、4.4mmol)を、塩化4-(トリフルオロメチルチオ)ベンゾイル(0.48g、2.0mmol)及び塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.67g、2.0mmol)をアセトニトリル(15mL)に含めた混合物に添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、真空下で蒸発させた。残渣を水(75mL)と酢酸エチル(75mL)の間で分離させ、有機相を水(2×75mL)で洗浄し、蒸発させた。酢酸エチルを移動相として使用して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理して、0.62gの生成物を収率62%で得た。生成物を白色固体として得た。mp 138〜140℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、4.77(96.89%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s,3H),2.02-2.08(m,1H),2.54-2.60(m,2H),2.63-2.75(m,1H),4.64(d,J=6.0Hz,2H),7.78-7.86(m,5H),7.99-8.03(m,2H),9.40(t,J=6.0Hz,1H),11.01(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.0,28.5,29.0,42.7,58.8,121.7,123.2,126.5,128.7,129.5(q,J=306),129.7,131.4,133.4,135.9,136.5,147.0,165.4,167.7,167.8,172.1,172.2;元素分析C23H18F3N3O5Sの計算値:C,54.65;H,3.59;N,8.31.実測値:C,54.56;H,3.36;N,8.24.(5.48 N-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル]メチル]-4-(トリフルオロメチルチオ)ベンズアミド) TEA(0.65g、6.4mmol)を、塩化4-(トリフルオロメチルチオ)ベンゾイル(0.77g、3.2mmol)及び塩酸3-(5-アミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(1.0g、3.2mmol)をDMF(25mL)に含めた混合物に添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで水(40mL)で希釈し、15分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、さらなる水(40mL)で洗浄した。この物質を4%HCl水溶液(15mL)中で攪拌し、濾過し、固体をさらなる4%HCl水溶液(15mL)及び水(15mL)で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、0.90gの生成物をクリーム色の固体として収率59%で得た。mp 203〜205℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、2.91(96.41%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(m,1H),2.31-2.45(m,1H),2.54-2.63(m,1H),2.85-2.98(m,1H),4.31(d,J=17.4Hz,1H),4.45(d,J=17.4Hz,1H),4.61(d,J=5.9Hz,2H),5.11(dd,J=13.2Hz,J=5.1Hz,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.84(d,J=8.1Hz,1H),8.02(d,J=8.1Hz,1H),9.35(t,J=5.9Hz,1H),10.98(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.5,31.2,42.8,47.1,51.6,122.1,122.9,126.3,127.1,128.7,129.5(q,J=306),130.4,135.9,136.8,142.4,143.6,165.3,167.9,171.0,172.8;元素分析C22H18F3N3O4S+0.4 H2Oの計算値:C,54.52;H,3.91;N,8.65.実測値:C,54.51;H,3.61;N,8.64.(5.49 4-エチルスルファニル-N-[[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-ベンズアミド) 4-(エチルチオ)安息香酸(0.36g、2.0mmol)及びCDI(0.34g、2.1mmol)をDMF(20mL)に含めた混合物を40℃にてN2下で2時間攪拌した。次いで、塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.67g、2.0mmol)を添加し、40℃にてN2下でさらに3時間攪拌を続けた。混合物を酢酸エチル(75mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)の間で分離させた。水相を酢酸エチル(75mL)で抽出した。次いで、一緒にした有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて、残渣を(シリカゲルで) クロマトグラフィー処理して、0.92gの生成物を白色固体として収率61%で得た。mp 135〜137℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、4.03(99.73%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(t,3H,J=7.3Hz),1.99(s,3H),2.00-2.02(m,1H),2.49-2.65(m,3H),3.06(q,2H,J=7.25Hz),4.61(d,2H,J=6.0Hz),7.38(dd,2H,J=6.0Hz,J=3.0Hz),7.76-7.85(m,5H),9.17(t,1H,J=6.0Hz),11.01(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ13.9,21.0,25.2,28.5,29.1,42.6,58.7,121.6,123.2,126.3,127.8,129.6,130.4,131.4,133.4,141.2,147.5,165.9,167.7,167.9,172.1,172.2.元素分析C24H23N3O5S・0.3 H2Oの計算値:C,61.21;H,5.05;N,8.92.実測値:C,61.27;H,5.13;N,8.80.(5.50 4-エトキシ-N-[[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-ベンズアミド) 4-(エトキシ)安息香酸(0.33g、2.0mmol)及びCDI(0.34g、2.1mmol)をDMF(20mL)に含めた混合物を40℃にてN2下で2時間攪拌した。次いで、塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.67g、2.0mmol)を添加し、40℃にてさらに2時間攪拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル(75mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)の間で分離させた。水相を酢酸エチル(75mL)で抽出した。次いで、一緒にした有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて、残渣を(シリカゲルで) クロマトグラフィー処理して、0.27gの生成物を白色固体として収率31%で得た。mp 163〜165℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、5.73(97.04%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(t,3H,J=6.0Hz),2.01(s,3H),2.03-2.06(m,1H),2.49-2.71(m,3H),4.09(q,2H,J=7.0Hz),4.60(d,2H,J=6.0Hz),7.00(d,2H,J=9.0),7.75-7.87(m,5H),9.06(t,1H,J=6.0Hz),11.01(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ14.5,21.0,28.5,29.1,42.5,58.7,63.3,114.0,121.5,123.1,125.9,129.1,129.5,131.4,133.3,147.7,161.0,165.9,167.7,167.9,172.1,172.2;元素分析C24H23N3O6・0.75 H2Oの計算値:C,62.26;H,5.33;N,9.08.実測値:C,62.25;H,5.13;N,9.17.(5.51 N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)メチル)-5-(エチルチオ)ピコリンアミド) 工程1:2-クロロ-5-ニトロピリジン(25.0g、158mmol)及びマロン酸ジメチル(21.9g、166mmol)をDMF(150mL)に含めた混合物を0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中6.50gの60%分散液、162mmol)を少しずつ添加した。添加完了後、混合物を0℃で1時間攪拌した。次いで、別の当量の水素化ナトリウム(鉱油中6.5gの60%分散液、162mmol)を少しずつ添加した。酢酸(10mL)を添加することによって反応物を失活させ、混合物を蒸発させて乾固させた。残渣をジエチルエーテル(150mL)で終夜滴定し、濾過して、粗製マロン酸ジメチル2-(5-ニトロピリジン-2-イル)を橙色の固体として得た。 工程2:工程1の粗生成物を氷浴中250mLの水中でスラリー化し、10NのNaOH(15mL)を添加した。KMnO4(33.3g、210mmol)を水(140mL)及び10NのNaOH(8mL)に溶解させた高温溶液を、添加漏斗を介して添加した。さらなる固体KMnO4(110g、690mmol)を10NのNaOHとともに1滴ずつ添加した。添加完了後、混合物を90分間にわたって95℃まで加熱した。セライトを混合物に添加し、セライトのパッドを介してまだ高温の間に混合物を濾過した。フィルタを高温の2NのNaOH(200mL)で洗浄した。濾液を冷却し、濃HClでpH3〜4に調整した。固体沈殿を濾過し、乾燥させて、2工程にわたって9.4gの5-ニトロピコリン酸をクリーム色の固体として収率35%で得た。1H NMR(DMSO-d6)δ8.26(dd,1H,J=8.7Hz,J=0.6Hz),8.74(dd,1H,J=8.7Hz,J=2.7Hz),9.44(dd,1H,J=2.7Hz,J=0.6Hz),13.92(br,1H). 工程3:5-ニトロピコリン酸(6.0g、36mmol)をHClメタノール溶液(1.25M)に含めた懸濁液を加熱して還流させ、16時間攪拌した。混合物を周囲温度まで冷却した。生成物を濾過し、さらなるメタノール(20mL)で濯ぎ、真空下で乾燥させて、6.1gの5-ニトロピコリン酸メチルを収率94%で得た。1H NMR(DMSO-d6)δ3.95(s,3H),8.29(dd,1H,J=8.4Hz,J=0.6Hz),8.75(dd,1H,J=8.4Hz,J=2.7Hz),9.46(dd,1H,J=2.7Hz,J=0.6Hz). 工程4:ナトリウムエタンチオレート(1.6g、17.2mmol)を、5-ニトロピコリン酸メチル(2.8g、16mmol)をDMF(30mL)に溶解させた溶液に添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。3時間後、酢酸(1mL)を添加し、混合物を蒸発させて乾固させた。残渣をメタノール(50mL)に懸濁し、3NのNaOHで処理した。得られた混合物を室温で16時間攪拌し、次いで蒸発させた。残渣を水(100mL)に溶解させ、酢酸エチル(2×100mL)で洗浄し、(濃HClで)pH3〜4まで酸性化し、生成物を沈殿させた。沈殿を濾過し、水(100mL)で濯ぎ、真空下で乾燥させて、2.3gの5-(エチルチオ)ピコリン酸を収率79%で得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.23(t,3H,J=7.3Hz),3.14(q,2H,J=7.3Hz),7.86(dd,1H,J=8.4Hz,J=2.4Hz),7.95(dd,1H,J=8.4Hz,J=0.9Hz),8.57(dd,1H,J=2.4Hz,J=0.9Hz),13.09(br,1H). 工程5:CDI(0.44g、2.7mmol)を、5-(エチルチオ)ピコリン酸(0.48g、2.6mmol)をDMF(20mL)に含めた混合物に添加し、得られた混合物を40℃で2時間攪拌した。次いで、メタンスルホン酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(1.00g、2.6mmol)を添加し、40℃にてN2下でさらに3時間攪拌を続けた。混合物を酢酸エチル(75mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)の間で分離させた。水相を酢酸エチル(75mL)で抽出した。次いで、一緒にした有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて、残渣を(シリカゲルで) クロマトグラフィー処理して、0.65gの生成物を白色固体として収率60%で得た。mp 198〜200℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、7.53(97.70%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(t,3H,J=7.3Hz),2.02-2.08(m,1H),2.45-2.62(m,2H),2.83-2.95(m,1H),3.13(q,2H,J=7.3Hz),4.65(d,2H,J=6.3Hz),5.14(dd,1H,J=12.9Hz,J=5.4Hz),7.83-7.95(m,5H),8.54(dd,1H,J=2.3Hz,J=0.8Hz),9.53(t,1H,J=6.3Hz),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ13.8,22.0,25.2,30.9,42.3,49.0,122.1,122.2,123.5,129.8,131.5,133.5,135.4,138.0,146.3,146.4,147.5,164.1,167.0,167.1,169.8,172.7;元素分析C22H20N4O5Sの計算値:C,58.40;H,4.46;N,12.38.実測値:C,58.27;H,4.35;N,12.30.(5.52 1-(2-クロロ-フェニル)-3-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-尿素) 工程1:無水4-ブロモフタル酸(10.0g、44.1mmol)、塩酸rac-α-アミノグルタルイミド(7.25g、44.0mmol)及び酢酸ナトリウム(3.61g、44.0mmol)を酢酸(150mL)に含めた混合物を終夜加熱して還流させた。反応混合物を室温で冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水(170mL)中で3時間攪拌し、得られた固体を濾過し、さらなる水(80mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、13.8gの5-ブロモ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオンを収率93%で得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.10(m,1H),2.43-2.63(m,2H),2.82-2.97(m,1H),5.17(dd,J=12.8Hz,J=5.3Hz,1H),7.85-7.88(d,J=7.9Hz,1H),8.10(dd,J=7.9Hz,J=1.7Hz,1H),8.16(d,J=1.7Hz,1H),11.15(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.9,30.9,49.2,125.3,126.4,128.5,130.1,133.2,137.6,165.9,166.4,169.7,172.7;元素分析C13H9N2O4Brの計算値:C,46.32;H,2.69;N,8.31.実測値:C,46.23;H,2.47;N,8.41. 工程2:窒素散布を介してDMF(300mL)を1時間にわたって脱気し、5-ブロモ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(13.7g、40.6mmol)、シアン化亜鉛(2.86g、24.4mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.74g、0.80mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.90g、1.6mmol)を添加した。反応混合物を3時間にわたって120℃まで加熱し、60℃まで冷却し、セライトで濾過した。フィルタをさらなるDMF(160mL)で洗浄し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を水(300mL)中で2日間攪拌し、濾過し、さらなる水で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた固体をアセトン(300mL)で1時間滴定し、濾過し、固体をさらなるアセトン(300mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた固体をメタノール中で1時間還流させ、室温まで冷却し、濾過し、さらなるメタノールで洗浄し、乾燥させて、11.1gの2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリルを収率96%で得た。mp＞260℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.12(m,1H),2.43-2.64(m,2H),2.83-2.97(m,1H),5.22(dd,J=12.8Hz,J=5.2Hz,1H),8.12(d,J=7.8Hz,1H),8.38(dd,J=7.8Hz,J=1.4Hz,1H),8.49(s,1H),11.17(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.8,30.9,49.3,117.0,117.4,124.2,127.3,131.8,134.5,139.1,165.6,165.9,169.5,172.7;元素分析C14H9N3O4+0.3 H2Oの計算値:C,58.26;H,3.35;N,14.56.実測値:C,58.01;H,3.01;N,14.37. 工程3:2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル(1.00g、3.53mmol)、4NのHCl(4.5mL)、10%Pd-C(0.1g)及び脱色炭(0.06g)をDMF(30mL)に含めた混合物を50psiで終夜水素化した。水(5mL)を添加し、反応混合物をセライトで濾過した。フィルタをメタノール(10mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をエタノール(4×5mL)で共蒸発させた。得られた固体をエタノール(5mL)で1時間滴定し、濾過し、さらなるエタノール(10mL)で洗浄し、乾燥させて、0.97gの塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオンを白色固体として収率85%で得た。mp＞260℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.05-2.12(m,1H),2.45-2.63(m,2H),2.83-2.98(m,1H),4.24(s,2H),5.18(dd,J=12.6Hz,J=5.4Hz,1H),7.96-8.03(m,2H),8.11(s,1H),8.73(br,3H),11.15(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,41.7,49.1,123.6,123.9,131.0,131.5,135.4,141.5,166.8,166.9,169.8,172.7;元素分析C14H14N3O4Cl+0.15 H2Oの計算値:C,51.51;H,4.42;N,12.87.実測値:C,51.16;H,4.40;N,12.59. 工程4:塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、2-クロロフェニルイソシアネート(0.36mL、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をTHF(20mL)に含めた混合物を40℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄した。この洗浄中、固体が沈殿した。それを濾過し、さらなる水で洗浄した。濾液の有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で除去した。一緒にした固体をエーテル中で3時間攪拌し、濾過して、1.2gの生成物を収率92%で得た。mp 238〜240℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、4.34(98.10%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.08(m,1H),2.50-2.63(m,2H),2.82-2.95(m,1H),4.51(d,J=5.8Hz,2H),5.15(dd,J=12.6Hz,J=5.3Hz,1H),6.94-7.43(m,3H),7.65(t,J=5.8Hz,1H),7.79-8.14(m,4H),8.24(s,1H),11.13(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,42.6,49.0,121.1,121.6,121.7,122.8,123.6,127.5,129.1,129.8,131.7,133.3,136.5,148.2,154.9,167.0,167.2,169.8,172.7;元素分析C21H17N4O5Cl+0.1 H2Oの計算値:C,56.98;H,3.92;N,12.66.実測値:C,56.71;H,4.05;N,12.33.(5.53 1-(3-クロロ-フェニル)-3-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、3-クロロフェニルイソシアネート(0.37mL、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をTHF(20mL)に含めた混合物を40℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解させ、希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。得られた固体をエーテル中で3時間攪拌し、濾過して、1.2gの生成物を収率92%で得た。mp 214〜216℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、4.58(98.39%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.07(m,1H),2.50-2.62(m,2H),2.82-2.95(m,1H),4.47(d,J=5.5Hz,2H),5.14(dd,J=12.5Hz,J=5.1Hz,1H),6.93-6.98(m,2H),7.22-7.28(m,2H),7.66-7.91(m,4H),8.96(s,1H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,42.7,49.0,116.2,117.2,120.8,121.7,123.5,129.7,130.2,131.6,133.1,133.2,141.9,148.5,155.1,167.0,167.2,169.8,172.7;元素分析C21H17N4O5Cl+0.1 H2Oの計算値:C,56.98;H,3.92;N,12.66.実測値:C,56.96;H,3.70;N,12.29.(5.54 1-(4-クロロ-フェニル)-3-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、4-クロロフェニルイソシアネート(0.38mL、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をTHF(20mL)に含めた混合物を40℃で2日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過し、水(20mL)で洗浄し、酢酸エチル(20mL)で洗浄し、乾燥させて、0.64gの生成物を収率48%で得た。mp 278〜280℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、4.18(98.85%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.07(m,1H),2.46-2.62(m,2H),2.82-2.96(m,1H),4.47(d,J=5.8Hz,2H),5.14(dd,J=12.5Hz,J=5.2Hz,1H),6.91(t,J=5.8Hz,1H),7.26(d,J=8.8Hz,2H),7.44(d,J=8.9Hz,2H),7.77-7.91(m,3H),8.89(s,1H),11.13(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,42.7,49.0,119.3,121.7,123.5,124.7,128.5,129.7,131.6,133.2,139.3,148.6,155.1,167.0,167.2,169.8,172.7;元素分析C21H17N4O5Cl+0.3 H2Oの計算値:C,56.52;H,3.98;N,12.55.実測値:C,56.19;H,3.78;N,12.28.(5.55 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-3-(2-メトキシ-フェニル)-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、2-メトキシフェニルイソシアネート(0.40mL、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をTHF(20mL)に含めた混合物を40℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(150mL)と希HCl水溶液(150mL)の二相混合物に懸濁させた。固体を濾過し、水(50mL)で洗浄した。5:95のメタノール-CH2Cl2で生成物を溶離するメタノール-CH2Cl2勾配を用いて得られた固体をクロマトグラフィー処理して、生成物(0.090g、収率7%)を得た。mp 276〜278℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、30/70 CH3CN/0.1%H3PO4、8.93(98.32%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.09(m,1H),2.46-2.62(m,2H),2.83-2.95(m,1H),3.84(s,3H),4.48(d,J=5.8Hz,2H),5.15(dd,J=12.8Hz,J=5.3Hz,1H),6.83-6.99(m,3H),7.51(t,J=6.0Hz,1H),7.78-8.11(m,5H),11.13(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,42.5,49.0,55.6,110.59,118.11,120.4,121.3,121.6,123.5,129.1,129.7,131.6,133.2,147.4,148.6,155.2,167.0,167.2,169.8,172.7;元素分析C22H20N4O6+1.2 H2Oの計算値:C,57.69;H,4.93;N,12.23.実測値:C,57.63;H,4.19;N,11.84.(5.56 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-3-(4-メトキシ-フェニル)-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、4-メトキシフェニルイソシアネート(0.39mL、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をTHF(20mL)に含めた混合物を40℃で2日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解させ、希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、5:95のメタノール-CH2Cl2で生成物を溶離するメタノール-CH2Cl2勾配を用いて、得られた固体をクロマトグラフィー処理して、0.57gの生成物を収率44%で得た。mp 241〜243℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、30/70 CH3CN/0.1%H3PO4、5.69(98.79%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.04-2.08(m,1H),2.49-2.63(m,2H),2.85-2.90(m,1H),3.69(s,3H),4.45(d,J=6.0Hz,2H),5.15(dd,J=12.6Hz,J=5.1Hz,1H),6.75(t,J=6.0Hz,1H),6.80-6.84(m,2H),7.29-7.32(m,2H),7.77-7.91(m,3H),8.51(s,1H),11.13(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,42.6,49.0,55.1,113.8,119.6,121.7,123.5,129.6,131.6,133.2,133.3,148.9,154.1,155.5,167.0,167.2,169.8,172.7;元素分析C22H20N4O6の計算値:C,60.55;H,4.62;N,12.84.実測値:C,60.22;H,4.35;N,12.62.(5.57 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-3-M-トリル-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、m-トリルイソシアネート(0.38mL、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。固体を濾過し、さらなるアセトニトリル(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、0.72gの生成物を収率57%で得た。mp 220〜222℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、5.21(95.95%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.10(m,1H),2.24(s,3H),2.48-2.63(m,2H),2.83-2.95(m,1H),4.47(d,J=6.0Hz,2H),5.15(dd,J=12.6Hz,J=5.1Hz,1H),6.72(d,J=7.2Hz,1H),6.83(t,J=6.0Hz,1H),7.07-7.25(m,3H),7.78-7.82(m,2H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),8.64(s,1H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.2,22.0,30.9,42.6,49.0,115.0,118.4,121.7,122.0,123.5,128.5,129.6,131.6,133.2,137.7,140.2,148.8,155.3,167.0,167.2,169.8,172.7;元素分析C22H20N4O5の計算値:C,62.85;H,4.79;N,13.33.実測値:C,62.54;H,4.60;N 13.38.(5.58 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-3-P-トリル-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、p-トリルイソシアネート(0.38mL、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をCH2Cl2(20mL)に含めた混合物を室温で終夜攪拌した。固体を濾過し、さらなるCH2Cl2(20mL)で洗浄した。固体をメタノール中で終夜攪拌し、3時間加熱して還流させ、濾過した。濾体を濃縮し、残渣を酢酸エチル中で攪拌して、濾過した。固体を一緒にして、0.70gの生成物を収率56%で得た。mp 238〜240℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、4.66(98.56%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.10(m,1H),2.21(s,3H),2.47-2.63(m,2H),2.83-2.95(m,1H),4.46(d,J=5.7Hz,2H),5.15(dd,J=12.6Hz,J=5.1Hz,1H),6.79(t,J=6.0Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.78-7.91(m,3H),8.59(s,1H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ20.3,22.0,30.9,42.6,49.0,117.94,121.7,123.5,129.0,129.6,130.0,131.6,133.2,137.7,148.9,155.3,167.0,167.2,169.8,172.7;元素分析C22H20N4O5+0.1 H2Oの計算値:C,62.58;H,4.82;N,13.27.実測値:C,62.37;H,4.55;N,12.92.(5.59 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、4-(トリフルオロメトキシ)-フェニルイソシアネート(0.45mL、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をTHF(20mL)に含めた混合物を40℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解させ、希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテル(20mL)中で終夜攪拌した。得られた固体を濾過して、生成物(1.3g、収率89%)を得た。mp 226〜228℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、9.50(98.37%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.09(m,1H),2.47-2.63(m,2H),2.83-2.95(m,1H),4.48(d,J=6.0Hz,2H),5.15(dd,J=12.6Hz,J=5.1Hz,1H),6.93(t,J=6.0Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.49-7.54(m,2H),7.79-7.91(m,3H),8.96(s,1H),11.13(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,42.6,49.0,118.9,120.16(q,J=254Hz),121.6,121.7,123.5,129.7,131.6,133.2,139.59,142.1,148.6,155.2,167.0,167.2,169.8,172.7;元素分析C22H17N4O6F3の計算値:C,53.88;H,3.49;N,11.42.実測値:C,53.80;H,3.15;N,11.25.(5.60 1-(4-シアノ-フェニル)-3-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、4-シアノフェニルイソシアネート(0.43g、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をCH2Cl2(20mL)に含めた混合物を室温で2日間攪拌した。固体を濾過し、さらなるCH2Cl2(20mL)で洗浄した。固体を酢酸エチル中で3時間攪拌し、濾過した。35:65のアセトニトリル-水で生成物を溶離するアセトニトリル-水勾配を用いて、分取HPLCで残渣を精製して、0.56gの生成物を収率43%で得た。mp 265〜267℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、30/70 CH3CN/0.1%H3PO4、8.97(97.25%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.04-2.08(m,1H),2.50-2.63(m,2H),2.83-2.95(m,1H),4.49(d,J=6.0Hz,2H),5.15(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),7.18(t,J=5.7Hz,1H),7.58-7.69(m,4H),7.79-7.91(m,3H),9.38(s,1H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,42.6,49.0,102.6,117.6,119.4,121.7,123.5,129.7,131.6,133.1,133.2,144.8,148.3,154.8,167.0,167.2,169.8,172.7;元素分析C22H17N5O5+0.4 H2Oの計算値:C,60.25;H,4.09;N,15.97.実測値:C,59.87;H,3.70;N,15.87.(5.61 1-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、4-(tert-ブチル)-フェニルイソシアネート(0.52g、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をTHF(20mL)に含めた混合物を40℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。固体をエーテル中で終夜攪拌し、濾過して、0.34gの生成物を収率24%で得た。mp 207〜209℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、4.87(95.56%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(s,9H),2.02-2.09(m,1H),2.49-2.63(m,2H),2.83-2.95(m,1H),4.47(d,J=5.7Hz,2H),5.15(dd,J=12.6Hz,J=5.1Hz,1H),6.79(t,J=6.0Hz,1H),7.22-7.33(m,4H),7.78-7.91(m,3H),8.96(s,1H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,31.2,33.8,42.6,49.0,117.7,121.6,123.5,125.2,129.6,131.6,133.2,137.6,143.5,148.9,155.3,167.0,167.2,169.8,172.7;元素分析C25H26N4O5+0.15 H2Oの計算値:C,64.55;H,5.70;N,12.04.実測値:C,64.17;H,5.44;N,11.90.(5.62 1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、3,4-ジクロロフェニルイソシアネート(0.56g、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をピリジン(20mL)に含めた混合物を40℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をCH2Cl2(150mL)と水(150mL)の二相混合物に懸濁し、2時間攪拌した。固体を濾過し、さらなる水(50mL)で洗浄し、乾燥させた。得られた固体を室温にてメタノール(200mL)中で1時間攪拌し、濾過し、乾燥させた。この材料をメタノール(2×200mL)中で3時間還流させ、濾過し、乾燥させた。メタノール-CH2Cl2(0.1%のトリエチルアミンを含む)勾配を用いて、得られた固体をクロマトグラフィー処理して、7:93のメタノール-CH2Cl2(0.1%のトリエチルアミンを含む)で0.23gの生成物を収率16%で溶離した。mp 290〜292℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、10.50(97.00%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.07(m,1H),2.56-2.62(m,2H),2.82-2.94(m,1H),4.47(d,J=5.9Hz,2H),5.15(dd,J=12.6Hz,J=5.4Hz,1H),7.05(t,J=6.1Hz,1H),7.29(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),7.77-7.91(m,4H),9.11(s,1H),11.13(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,42.7,49.0,117.9,118.9,121.7,122.4,123.5,129.7,130.4,130.9,131.6,133.3,140.6,148.4,155.0,167.0,167.2,169.8,172.7;元素分析C21H16N4O5Cl2+0.25 H2Oの計算値:C,52.57;H,3.47;N,11.68.実測値:C,52.22;H,3.25;N,11.56.(5.63 1-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、3,4-ジメチルフェニルイソシアネート(0.42mL、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をTHF(20mL)に含めた混合物を40℃で2日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過し、水(20mL)で洗浄し、酢酸エチル(20mL)で洗浄し、乾燥させて、1.0gの生成物を収率78%で得た。mp 238〜240℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、5.35(98.53%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.07(m,1H),2.12(s,3H),2.15(s,3H),2.46-2.62(m,2H),2.82-2.96(m,1H),4.45(d,J=5.9Hz,2H),5.14(dd,J=12.6Hz,J=5.3Hz,1H),6.77(t,J=5.9Hz,1H),6.96(d,J=7.0Hz,1H),7.09-7.18(m,2H),7.77-7.91(m,3H),8.52(s,1H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ18.6,19.6,22.0,30.9,42.6,49.0,115.5,119.3,121.7,123.5,128.8,129.5,129.6,131.6,133.2,136.1,137.9,148.9,155.3,167.0,167.2,169.8,172.7;元素分析C23H22N4O5+0.4 H2Oの計算値:C,62.55;H,5.20;N,12.69.実測値:C,62.22;H,5.12;N,12.39.(5.64 1-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-3-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、3-クロロ-4-メチルフェニルイソシアネート(0.41mL、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をTHF(20mL)に含めた混合物を40℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をCH2Cl2(150mL)と水(150mL)の二相混合物中で攪拌し、有機溶媒を真空下で除去した。得られた固体を濾過し、室温にてメタノール(100mL)中で終夜攪拌し、濾過し、乾燥させて、生成物を白色固体(1.2g、収率88%)として得た。mp 243〜245℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、8.42(98.48%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.04-2.09(m,1H),2.24(s,3H),2.47-2.64(m,2H),2.83-2.96(m,1H),4.47(d,J=5.6Hz,2H),5.16(dd,J=12.3Hz,J=4.9Hz,1H),6.92(t,J=5.7Hz,1H),7.13-7.21(m,2H),7.66-7.92(m,4H),8.86(s,1H),11.14(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ18.7,22.0,30.9,42.7,49.0,116.5,117.8,121.7,123.5,127.5,129.7,131.0,131.6,133.0,133.2,139.5,148.6,155.1,167.0,167.2,169.8,172.7;元素分析C22H19N4O5Cl+0.4 H2Oの計算値:C,57.19;H,4.32;N,12.12.実測値:C,56.80;H,4.12;N,11.75.(5.65 1-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-3-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-フェニルイソシアネート(0.66g、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をCH2Cl2(20mL)に含めた混合物を室温で2日間攪拌した。固体を濾過し、さらなるCH2Cl2(20mL)で洗浄し、乾燥させて、1.0gの生成物を収率68%で得た。mp 285〜287℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、6.01(95.01%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.09(m,1H),2.46-2.63(m,2H),2.84-2.94(m,1H),4.49(d,J=6.0Hz,2H),5.15(dd,J=12.6Hz,J=5.4Hz,1H),7.09(t,J=6.0Hz,1H),7.54-7.65(m,2H),7.79-7.94(m,3H),8.06(d,J=2.4Hz,1H),9.29(s,1H),11.13(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,42.7,49.0,116.3(q,J=6.0Hz),122.8(q,J=270Hz),121.6,121.7,122.5,123.5,126.6(q,J=30Hz),129.7,131.8,131.6,133.2,139.9,148.4,155.0,167.0,167.2,169.8,172.7;元素分析C20H16N4O5ClF3+0.5 H2Oの計算値:C,51.03;H,3.31;N,10.82.実測値:C,50.68;H,2.96;N,10.55.(5.66 1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、3,4-(メチレンジオキシ)-フェニルイソシアネート(0.49g、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)を塩化メチレン(20mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。固体を濾過し、さらなる塩化メチレン(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、0.86gの生成物を収率64%で得た。mp 200〜202℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、3.10(96.75%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.09(m,1H),2.48-2.63(m,2H),2.83-2.94(m,1H),4.45(d,J=6.0Hz,2H),5.15(dd,J=12.6Hz,J=5.1Hz,1H),5.93(s,2H),6.70-6.80(m,3H),7.16(d,J=1.8Hz,1H),7.77-7.91(m,3H),8.62(s,1H),11.13(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,42.6,49.0,110.6,100.6,108.0,110.5,121.7,123.5,129.6,131.6,133.2,134.7,141.6,147.1,148.8,155.4,167.0,167.2,169.8,172.7;元素分析C22H18N4O7+0.1 H2Oの計算値:C,58.43;H,4.06;N,12.39.実測値:C,58.20;H,3.78;N,12.21.(5.67 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-3-ナフタレン-1-イル-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(1.0g、3.1mmol)、1-ナフチルイソシアネート(0.52g、3.1mmol)及びトリエチルアミン(0.63g、6.2mmol)をTHF(35mL)に含めた混合物を攪拌しながら、21時間にわたって窒素下で40℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)と希HCl水溶液(100mL)の間で分離させ、有機相を水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。生成物を19:1の塩化メチレン-メタノールで溶離する塩化メチレン-メタノール勾配を用いて、残渣をクロマトグラフィー処理した。40-60アセトニトリル-水定組成を用いて、この物質を分取HPLCでさらに精製して、0.3gを白色固体(21%)として得た。mp 229〜231℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、4.76(96.81%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(m,1H),2.40-2.56(m,2H),2.76-2.89(m,1H),4.48(d,J=6.0Hz,2H),5.09(dd,J=12.6Hz,J=5.4Hz,1H),7.17(t,J=6.0Hz,1H),7.36(t,J=8.0Hz,1H),7.44-7.54(m,3H),7.76-7.89(m,5H),8.04(d,J=7.8Hz,1H),8.68(s,1H),11.06(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,42.7,49.0,117.2,121.5,121.7,122.5,123.5,125.5,125.8,125.9,128.3,129.7,131.6,133.2,133.7,134.8,148.7,155.8,167.0,167.2,169.8,172.7;元素分析C25H26N4O5+0.2 H2Oの計算値:C,65.27;H,4.47;N,12.18.実測値:C,65.32;H,4.17;N,12.14.(5.68 1-ブチル-3-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、ブチルイソシアネート(0.33mL、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。35:65のアセトニトリル-水定組成を用いて残渣を分取HPLCで精製して、0.20gの生成物を収率17%で得た。mp 171〜173℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、35/65 CH3CN/0.1%H3PO4、3.19(97.37%);1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(t,J=6.9Hz,3H),1.21-1.41(m,4H),2.02-2.10(m,1H),2.46-2.63(m,2H),2.83-2.91(m,1H),2.94-3.04(m,2H),4.36(d,J=6.0Hz,2H),5.14(dd,J=12.6Hz,J=5.4Hz,1H),6.07(t,J=5.7Hz,1H),6.51(t,J=6.0Hz,1H),7.71-7.88(m,3H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ13.7,19.5,22.0,30.9,32.1,39.0,42.7,49.0,121.5,123.4,129.5,131.5,133.0,149.5,158.0,167.0,167.2,169.8,172.7;元素分析C19H22N4O5の計算値:C,59.06;H,5.74;N,14.50.実測値:C,58.84;H,5.73;N,14.29.(5.69 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-3-ペンチル-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、ペンチルイソシアネート(0.39mL、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をCH2Cl2(20mL)に含めた混合物を室温で終夜攪拌した。固体を濾過し、さらなるCH2Cl2(20mL)で洗浄し、メタノール(20mL)で洗浄した。それを乾燥させて、0.54gの生成物を収率45%で得た。mp 176〜178℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、3.15(98.59%);1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(t,J=6.6Hz,3H),1.18-1.42(m,6H),2.02-2.10(m,1H),2.46-2.63(m,2H),2.83-3.03(m,3H),4.46(d,J=6.3Hz,2H),5.15(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),6.07(t,J=5.7Hz,1H),6.51(t,J=6.0Hz,1H),7.71-7.88(m,3H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ13.9,21.9,22.0,28.6,29.6,30.9,39.3,42.7,48.9,121.5,123.4,129.5,131.5,133.1,149.5,158.0,167.0,167.2,169.8,172.7;元素分析C20H24N4O5の計算値:C,59.99;H,6.04;N,13.99.実測値:C,59.65;H,5.89;N,13.86.(5.70 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-3-ヘキシル-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、ヘキシルイソシアネート(0.43mL、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をTHF(20mL)に含めた混合物を40℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解させ、希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。55:45のアセトニトリル-水定組成を用いて残渣を分取HPLCで精製して、0.67gの生成物を収率54%で得た。mp 162〜164℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、3.41(99.34%);1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(t,J=6.3Hz,3H),1.24-1.36(m,8H),2.03-2.07(m,1H),2.45-2.62(m,2H),2.82-2.91(m,1H),2.96-3.03(m,2H),4.36(d,J=5.9Hz,2H),5.14(dd,J=12.5Hz,J=5.3Hz,1H),6.07(t,J=5.6Hz,1H),6.52(t,J=6.0Hz,1H),7.71-7.76(m,2H),7.87(d,J=7.7Hz,1H),11.12(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ13.9,22.0,22.1,26.0,29.9,30.9,31.0,39.37,42.8,49.0,121.6,123.4,129.5,131.5,133.1,149.5,158.0,167.1,167.2,169.8,172.7;元素分析C21H26N4O5+0.15 H2Oの計算値:C,60.46;H,6.35;N,13.43.実測値:C,60.17;H,6.23;N,13.57.(5.71 1-(4-クロロ-フェニル)-3-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-チオ尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、4-クロロフェニルイソチオシアネート(0.51g、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をTHF(20mL)に含めた混合物を40℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。得られた固体をエーテル中で終夜攪拌し、濾過した。40:60のアセトニトリル-水定組成を用いて固体を分取HPLCで精製した。このようにして得られた固体をエーテル中で攪拌し、濾過して、0.75gの生成物を収率55%で得た。mp 239〜241℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、6.19(95.49%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.10(m,1H),2.46-2.63(m,2H),2.84-2.96(m,1H),4.91(d,J=5.4Hz,2H),5.15(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),7.37-7.40(m,2H),7.45-7.48(m,2H),7.80-7.84(m,2H),7.89-7.91(m,1H),8.46(s,1H),9.89(s,1H),11.13(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.0,30.9,46.8,49.0,121.9,123.4,125.1,128.3,128.5,129.7,131.4,133.4,138.0,147.2,167.0,167.2,169.8,172.7,181.2;元素分析C21H17N4O4SClの計算値:C,55.20;H,3.75;N,12.26.実測値:C,54.81;H,3.51;N,12.05.(5.72 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-3-P-トリル-チオ尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.97g、3.0mmol)、p-トリイソチオシアネート(0.45g、3.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)をTHF(20mL)に含めた混合物を40℃まで加温し、終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄した。固体を濾過した。二相濾液の有機層を蒸発させ、残渣を、濾過した固体と一緒にした。この固体をエーテル中で終夜攪拌し、濾過した。得られた固体をDMF(10mL)中で攪拌し、濾過し、さらなるDMF及び水で洗浄した。固体をエーテル中で攪拌し、濾過して、0.31gの生成物を収率24%で得た。mp 246〜248℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、6.47(96.05%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.10(m,1H),2.38(s,3H),2.46-2.63(m,2H),2.83-2.96(m,1H),4.89(d,J=5.7Hz,2H),5.15(dd,J=12.9Hz,J=5.4Hz,1H),7.12-7.26(m,4H),7.79-7.95(m,3H),8.23(t,1H),9.71(s,1H),11.13(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ20.5,22.0,30.9,46.9,49.0,121.9,123.4,124.1,129.3,129.6,131.4,133.4,134.1,136.0,147.6,167.0,167.2,169.8,172.7,181.1;元素分析C22H20N4O4S+0.1 H2Oの計算値:C,60.29;H,4.65;N,12.78.実測値:C,60.10;H,4.36;N,12.67.(5.73 1-(4-クロロ-フェニル)-3-[2-(3S)-(3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-尿素) 工程1:無水4-ブロモフタル酸(7.53g、33.2mmol)、塩酸(3S)-3-アミノ-3-メチル-ピペリジン-2,6-ジオン(8.00g、44.1mmol)及び酢酸ナトリウム(2.72g、33.2mmol)を酢酸(150mL)に含めた混合物を24時間加熱して還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水(170mL)で3時間攪拌し、得られた固体を濾過し、さらなる水(80mL)で洗浄し、乾燥させて、6.3gの5-ブロモ-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオンを収率54%で得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s,3H),2.01-2.09(m,1H),2.53-2.73(m,3H),7.79(dd,J=5.7Hz,J=2.7Hz,1H),8.06(m,2H),11.04(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.0,28.5,29.0,58.9,124.9,125.9,128.3,130.0,133.0,137.4,166.6,167.2,172.0,172.1. 工程2:窒素散布を介してDMF(160mL)を1時間にわたって脱気し、5-ブロモ-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(6.31g、18.0mmol)、シアン化亜鉛(1.26g、10.8mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.33g、0.40mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.4g、0.7mmol)を添加した。反応混合物を3時間にわたって120℃まで加熱し、60℃まで冷却し、セライトで濾過した。フィルタをさらなるDMF(100mL)で洗浄し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を水(200mL)中で2日間攪拌し、濾過し、さらなる水(50mL)で洗浄し、乾燥させた。得られた固体をアセトン(50mL)で滴定し、1時間攪拌し、濾過し、さらなるアセトン(40mL)で洗浄した。乾燥させて、4.7gの2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリルを収率88%で得た。HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、30/70 CH3CN/0.1%H3PO4、5.21(98.40%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s,3H),2.02-2.10(m,1H),2.51-2.73(m,3H),8.03(d,J=7.8Hz,1H),8.33(dd,J=7.8Hz,J=1.5Hz,1H),8.40(s,1H),11.06(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.0,28.5,28.9,59.1,116.7,117.4,123.8,126.9,131.7,134.4,138.8,166.3,166.6,171.8,172.2. 工程3:2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル(4.70g、15.8mmol)、4NのHCl(21mL)及び10%Pd-C(1.88g)をCH3OH(200mL)に含めた混合物を50psiのH2下で16時間にわたって水素化した。水(24mL)を添加し、反応混合物をセライトで濾過した。フィルタをさらなるメタノール(50mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、乾燥させて、3.5gの塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオンを収率66%で得た。HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、30/70 CH3CN/0.1%H3PO4、1.00(97.70%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.91(s,3H),2.03-2.10(m,1H),2.49-2.61(m,2H),2.66-2.75(m,1H),4.23(s,2H),7.89-8.03(m,3H),8.68(br,3H),11.04(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ20.9,28.6,29.0,41.6,58.9,123.2,123.5,130.8,131.4,135.3,141.2,167.5,167.6,172.1,172.2. 工程4:塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.51g、1.5mmol)、4-クロロフェニルイソシアネート(0.19mL、1.5mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.52mL、3.0mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。4:96のメタノール-CH2Cl2で生成物を溶離するメタノール-CH2Cl2勾配を用いて残渣をクロマトグラフィー処理した。得られた固体をエーテル中で終夜攪拌し、濾過し、乾燥させて、0.39gの生成物を収率57%で得た。mp 245〜247℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、45/55 CH3CN/0.1%H3PO4、4.76(99.33%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s,3H),1.99-2.08(m,1H),2.54-2.60(m,2H),2.63-2.72(m,1H),4.45(d,J=6.0Hz,2H),6.89(t,J=6.0Hz,1H),7.25-7.29(m,2H),7.42-7.46(m,2H),7.75-7.83(m,3H),8.87(s,1H),11.02(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.0,28.6,29.1,42.6,58.7,119.3,121.3,123.1,124.7,128.4,129.5,131.3,133.2,139.3,148.4,155.1,167.8,167.9,172.1,172.2;元素分析C22H19N4O5Clの計算値:C,58.09;H,4.21;N,12.32.実測値:C,57.70;H,4.20;N,11.99.(5.74 1-[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.40g、1.2mmol)、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルイソシアネート(0.18mL、1.2mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.4mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させた。有機相を希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。得られた固体をエーテル中で終夜攪拌し、濾過し、乾燥させて、0.54gの生成物を収率90%で得た。mp 168〜170℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1ml/分、240nm、50/50 CH3CN/0.1%H3PO4、6.04(98.93%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s,3H),2.02-2.08(m,1H),2.52-2.60(m,2H),2.63-2.72(m,1H),4.46(d,J=6.0Hz,2H),6.91(t,J=6.0Hz,1H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),7.48-7.53(m,2H),7.75-7.83(m,3H),8.95(s,1H),11.02(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ21.0,28.6,29.1,42.6,58.7,118.9,120.2(q,J=254Hz),121.3,121.6,123.1,129.5,131.4,133.2,139.6,142.1,148.4,155.1,167.8,167.9,172.1,172.2;元素分析C23H19N4O6F3の計算値:C,54.77;H,3.80;N,11.11.実測値:C,54.57;H,3.44;N ,10.93.(5.75 1-ヘキシル-3-[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-尿素) 塩酸5-アミノメチル-2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.51g、1.5mmol)、ヘキシルイソシアネート(0.22mL、1.5mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.52mL、3.00mmol)をアセトニトリル(20mL)に含めた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、希HCl水溶液(2×150mL)及び水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。得られた固体をエーテル中で終夜攪拌し、濾過し、乾燥させて、0.50gの生成物を収率78%で得た。mp 195〜197℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、45/55 CH3CN/0.1%H3PO4、4.25(98.51%);1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(t,J=6.6Hz,3H),1.24-1.30(m,6H),1.32-1.38(m,2H),1.89(s,3H),2.02-2.08(m,1H),2.53-2.60(m,2H),2.63-2.76(m,1H),2.99(dd,J=12.9Hz,J=6.6Hz,2H),4.34(d,J=6.0Hz,2H),6.06(t,J=5.7Hz,1H),6.50(t,J=6.3Hz,1H),7.68-7.80(m,3H),11.02(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ13.9,21.0,22.0,26.0,28.6,29.1,29.9,31.0,39.3,42.7,58.7,121.2,123.0,129.3,131.3,133.0,149.4,158.0,167.8,167.9,172.1,172.2;元素分析C22H28N4O5+0.10 H2Oの計算値:C,61.41;H,6.61;N,13.02.実測値:C,61.16;H,6.66;N ,12.70.(5.76 1-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-3-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-尿素) 工程1:4-ブロモ-2-メチル-安息香酸(100g、465mmol)、ヨードメタン(95g、670mmol)及び重炭酸ナトリウム(112g、1340mmol)をDMF(325mL)に含めた機械的攪拌混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(1500mL)と4:1のヘキサン:酢酸エチル(1500mL)との間で分離させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去して、110gの4-ブロモ-2-メチル-安息香酸メチルエステルを油として収率100%で得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.51(s,3H),3.84(s,3H),7.40-7.78(m,3H). 工程2:4-ブロモ-2-メチル-安息香酸メチルエステル(115g、500mmol)、N-ブロモスクシンイミド(90g、500mmol)及びAIBN(3.1g)をアセトニトリル(700mL)に含めた機械的攪拌混合物を45分間にわたって加温して静かに還流させ、21時間還流状態に保持した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、真空中で濃縮した。残渣を水と1:1のヘキサン:酢酸エチルとの間で分離させた。有機相を水、塩水で洗浄し、シリカゲルのパッドで濾過した。溶媒を真空下で除去して、油/固体混合物を得て、エーテル中で消化させ、濾過した。4:1のヘキサン-酢酸エチルで生成物を溶離するヘキサン-酢酸エチル勾配を用いて濾液をシリカゲルクロマトグラフィー処理して、102gの4-ブロモ-2-ブロモメチル-安息香酸メチルエステルを収率66%で得た。1H NMR(DMSO-d6)δ3.87(s,3H),4.99(s,2H),7.67-7.97(m,3H). 工程3:4-ブロモ-2-ブロモメチル-安息香酸メチルエステル(121g、390mmol)及び塩酸3-アミノ-ピペリジン-2,6-ジオン(64.2g、390mmol)をDMF(400mL)に含めた機械的攪拌混合物を、75分間にわたってトリエチルアミン(98.5g、980mmol)で1滴ずつ処理した。添加完了後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を順次酢酸(50mL)、水(2500mL)及び酢酸エチルとヘキサンの1:1混合物(600mL)で失活させた。混合物を20分間攪拌した後、固体を濾過し、水で洗浄し、終夜空気乾燥させた。固体を酢酸(200mL)中で攪拌し、2時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体をさらなる酢酸、ヘキサンで洗浄し、終夜空気乾燥させて、25.4gの3-(5-ブロモ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを灰色固体として収率20%で得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.04(m,1H),2.32-2.46(m,1H),2.56-2.63(m,1H),2.85-2.97(m,1H),4.34(d,J=17.7Hz,1H),4.47(d,J=17.7Hz,1H),5.11(dd,J=13.2Hz,J=5.1Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.72(dd,J=8.1Hz,J=1.5Hz,1H),7.89(d,J=0.9Hz,1H),11.00(s,1H). 工程4:3-(5-ブロモ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(25.2g、78mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(2.0g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(2.0g)及びシアン化亜鉛(9.4g、80mmol)をDMF(300mL)に含めた機械的攪拌混合物を120℃まで加熱し、この温度で19時間攪拌した。反応混合物を40℃まで冷却し、別の9.4gのシアン化亜鉛、2gのビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン及び2gのトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを添加した。混合物を120℃で2時間攪拌し、室温まで冷却し、水(900mL)で失活させた。固体を濾過し、さらなる水で洗浄し、終夜空気乾燥させた。固体を高温酢酸(200mL)中で20分間攪拌した。固体を濾過し、別の酢酸、酢酸エチル及びヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて、30.8gの粗製2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリルを灰色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.06(m,1H),2.35-2.45(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.86-2.98(m,1H),4.42(d,J=17.7Hz,1H),4.55(d,J=17.7Hz,1H),5.15(dd,J=13.2Hz,J=5.1Hz,1H),7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.99(dd,J=7.8Hz,J=0.9Hz,1H),8.16(s,1H),11.03(s,1H). 工程5:2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル(9.2g、34mmol)、10%Pd-C(1.7g)及び濃HCl(5.3g)をN-メチルピロリドン(300mL)に含めた混合物を58psiで終夜水素化した。粗製反応混合物をセライトで濾過し、触媒を水で洗浄した。一緒にした濾液を真空中で濃縮し、生成物の塩酸3-(5-アミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを残渣の分別結晶化によってイソプロパノール-水(1.9g、18%)から単離した。1H NMR(DMSO-d6)δ1.85-2.20(m,1H),2.35-2.45(m,1H),2.58-2.80(m,1H),2.87-2.99(m,1H),4.16(s,2H),4.35(d,J=17.5Hz,1H),4.49(d,J=17.5Hz,1H),5.13(dd,J=13.2Hz,J=4.8Hz,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.79(d,J=7.8Hz,1H),8.43(br,3H),11.01(s,1H). 工程6:塩酸3-(5-アミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.50g、1.6mmol)、3-クロロ-4-メチルフェニルイソシアネート(0.27g、1.6mmol)及びTEA(0.32g、3.2mmol)をTHF(25mL)に溶解させた混合物をN2下で攪拌しながら40℃まで加熱した。3時間後、さらなる分量の3-クロロ-4-メチルイソシアネート(0.17g、1.1mmol)を添加し、攪拌を2時間続けた。混合物を濾過し、フィルタを酢酸エチルで洗浄した。固体を10mLの1:1のアセトン-DMFで滴定し、濾過した。フィルタをアセトンで洗浄し、固体を真空下で乾燥させて、430mgの生成物を収率60%で得た。mp 258〜260℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、4.49(98.75%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-1.96(m,1H),2,16(s,3H),2.25-2.39(m,1H),2.50-2.55(m,1H),2.78-2.91(m,1H),4.24(d,J=18.0Hz,1H),4.33-4.41(m,3H),5.04(dd,J=13.5Hz,J=4.5Hz,1H),6.73(t,J=6.0Hz,1H),7.04-7.13(m,2H),7.36-7.44(m,2H),7.59-7.44(m,2H),8.69(s,1H),10.92(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ18.7,22.5,31.2,42.8,47.1,51.5,116.4,117.6,121.9,122.9,126.9,127.4,130.3,131.0,133.0,139.6,142.4,144.7,155.1,167.9,171.0,172.9;元素分析C22H21ClN4O4の計算値:C,59.93;H,4.80;N,12.71.実測値:C,59.77;H,4.61;N,12.69.(5.77 1-(4-クロロ-フェニル)-3-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-尿素) 塩酸3-(5-アミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.50g、1.6mmol)、4-クロロフェニルイソシアネート(0.25g、1.6mmol)及びTEA(0.32g、3.2mmol)をTHF(25mL)に溶解させた混合物をN2下で攪拌しながら40℃まで加熱した。3時間後、さらなる分量の4-クロロフェニルイソシアネート(0.17g、1.1mmol)を添加し、攪拌を2時間続けた。混合物を濾過し、フィルタを酢酸エチルで洗浄した。35:65のアセトニトリル-水定組成を用いて、固体を分取HPLCで精製して、0.22gの生成物を収率32%で得た。mp 270〜272℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4、3.28(95.95%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(m,1H),2.35-2.41(m,1H),2.57-2.62(m,1H),2.85-2.96(m,1H),4.31(d,J=15.0Hz,1H),4.41-4.48(m,3H),5.11(dd,J=13.5Hz,J=4.5Hz,1H),6.81(t,J=6.0Hz,1H),7.24-7.52(m,6H),7.70(d,J=9.0Hz,1H),8.81(s,1H),10.99(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ22.5,31.2,42.8,47.1,51.5,119.2,121.9,122.9,124.6,126.9,128.4,130.3,139.4,142.4,144.7,155.1,167.9,171.0,172.9;元素分析C21H19ClN4O4+0.2 H2Oの計算値:C,58.60;H,4.54;N,13.02.実測値:C,58.50;H,4.15;N,12.69.(5.78 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-3-ヘキシル-尿素) 塩酸3-(5-アミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.50g、1.6mmol)、ヘキシルイソシアネート(0.20g、1.6mmol)及びTEA(0.32g、3.2mmol)をTHF(25mL)に溶解させた混合物をN2下で攪拌しながら40℃まで加熱した。3時間後、さらなる分量のヘキシルイソシアネート(0.20g、1.6mmol)を添加し、攪拌を20時間続けた。混合物を濾過し、濾過した固体を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、0.60gの生成物を収率92%で得た。mp 234〜236℃;HPLC、Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、35/65 CH3CN/0.1%H3PO4、3.57(96.04%);1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(t,J=7.5Hz,3H),1.25-1.38(m,8H),1.99-2.02(m,1H),2.37-2.41(m,1H),2.56-2.62(m,1H),2.87-3.03(m,3H),4.26-4.32(m,3H),4.43(d,J=18.0Hz,1H),5.10(dd,J=13.5Hz,J=4.5Hz,1H),5.96(t,J=6.0Hz,1H),6.39(t,J=6.0Hz,1H),7.38(d,J=7.5,1H),7.44(s,1H),7.66(d,J=6.0Hz,1H),10.98(s,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ13.9,22.1,22.5,26.0,29.9,31.0,31.1,39.3,42.9,47.0,51.5,121.7,122.8,126.8,130.1,142.3,145.6,158.0,168.0,171.0,172.9;元素分析C21H28N4O4+0.1 H2Oの計算値:C,62.70;H,7.07;N,13.93.実測値:C,62.66;H,6.89;N,13.87.(5.79 (3'S)-3-(3'-メトキシ-フェニル)-1-メチル-1-[2-(3-メチル-2',6'-ジオキソ-ピペリジン-3'-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-尿素)(5.79.1 塩酸(3'S)-4-メチルアミノメチル-2-(3'-メチル-2',6'-ジオキソ-ピペリジン-3'-イル)-イソインドール-1,3-ジオン) 工程1:水酸化カリウム(1.3g、23.1mmol)を水(5mL)に溶解させた溶液を、3-[(t-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]フタル酸ジメチルエステル(2.6g、7.7mmol)をメタノール(35mL)に溶解させた攪拌溶液に添加した。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、水(30mL)を添加した。得られた混合物をエーテル(30mL)で洗浄した。水層を4NのHClで酸性化して、pH=2とした。混合物をCH2Cl2(3×40mL)で抽出し、乾燥させた。溶媒を除去して、3-[(t-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フタル酸及びモノメチルエステルの混合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。 工程2:3-[(t-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]フタル酸(2.5g、7.71mmol)及び臭化水素酸(3S)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン一水和物(2.0g、8.48mmol)をピリジン(40mL)に含めた混合物を終夜還流させた。混合物を冷却し、濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)及び水(50mL)に溶解させた。EtOAc溶液を水(50mL)、1Nクエン酸(50mL)、水(50mL)、飽和NaNCO3(50mL)、水(50mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:EtOAc9:1)で精製して、(3'S)-メチル-[2-(3'-メチル-2',6'-ジオキソ-ピペリジン-3'-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.99g、31%)を得た。 工程3:2NHCl/エーテル(3mL)を、(3S)-メチル-[2-(3'-メチル-2',6'-ジオキソ-ピペリジン-3'-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.99g、2.4mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解させた攪拌溶液に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。エーテル(20mL)を添加し、混合物を濾過し、乾燥させて、塩酸(3'S)-4-メチルアミノメチル-2-(3'-メチル-2',6'-ジオキソ-ピペリジン-3'-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.73g、87%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.56(s,2H),8.05-7.88(m,3H),4.56-4.45(m,2H),2.73-2.53(m,6H),2.10-2.04(m,1H),2.02(s,3H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.15,171.96,168.08,167.31,136.48,134.68,131.26,130.23,129.05,123.59,58.84,54.88,45.73,32.42,29.09,28.55,21.04.(5.79.2 (3'S)-3-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-1-[2-(3'-メチル-2',6'-ジオキソ-ピペリジン-3'-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル}-尿素) 3-メトキシフェニルイソシアネート(0.4g、2.6mmol)を、塩酸(3'S)-4-メチルアミノ-メチル-2-(3'-メチル-2',6'-ジオキソ-ピペリジン-3'-イル)-イソインドール-1,3-ジオン及びトリエチルアミン(0.3g、3.0mmol)をTHF(30mL)に含めた攪拌懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレン(70mL)に溶解させ、1NのHCl(30mL)、水(2×30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:EtOAc8:2)で精製して、(3'S)-3-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-1-[2-(3'-メチル-2',6'-ジオキソ-ピペリジン-3'-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-尿素(0.7g、74%)を得た。mp 166〜168℃;1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.46(s,1H),7.83(t,J=7.5Hz,1H),7.75(d,J=6.6Hz,1H),7.58(d,J=7.3Hz,1H),7.19-7.07(m,3H),6.55-6.51(m,1H),4.98(s,2H),3.70(s,3H),3.03(s,3H),2.72-2.51(m,3H),2.10-2.04(m,1H),1.91(s,3H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.46,172.44,168.70,167.99,159.59,155.88,141.87,138.74,135.11,132.51,131.98,129.20,127.57,121.78,112.38,107.68,105.78,59.01,55.15,47.67,35.39,29.38,28.86,21.31;元素分析C24H24N4O6の計算値:C,62.06;H,5.21;N,12.06.実測値:C,62.15;H,5.32;N,11.71.(5.80 アッセイ)(5.80.1 PMBCにおけるTNFα阻害アッセイ) 正常な寄贈者からの抹消血液単核細胞(Peripheral blood mononuclear cells)(PBMC)をフィコールハイパック(Pharmacia、米国NJ(ニュージャージ)州Piscataway)密度遠心によって得る。10%AB+ヒト血清(Gemini Bio製品、米国CA(カリフォルニア)州Woodland)、2mMのL-グルタミン、100U/mlのペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシン(Life Technologies)が補給されたRPMI 1640(Life Technologies、米国NY(ニューヨーク)州Grand Island)で細胞を培養する。 PBMC(2×105細胞)を96ウェル平底コースター組織培養プレート(Corning、米国NY(ニューヨーク)州)に3通り接種する。細胞を化合物の不在又は存在下で、最終濃度1ng/mlのLPS(サルモネラ・アボルタス・エクイ(Salmonella abortus equi)、Sigmaカタログ番号L-1887、米国MO(ミズーリ)州St.Louis)で刺激する。本発明の化合物をDMSO(Sigma)に溶解させ、使用直前に培地でさらなる希釈を行う。すべてのアッセイにおける最終DMSO濃度は、約0.25%であり得る。LPS刺激の1時間前に化合物を細胞に添加する。次いで、細胞を5%CO2において37℃で18〜20時間インキュベートし、次いで上清を回収し、培地で希釈し、ELISA(Endogen、米国MA(マサチューセッツ)州Boston)によりTNFαレベルについてアッセイする。最高値を100%に制限し、最低値を0%に制限し、可変勾配を可能にする非線形回帰S字状投与量応答(GraphPad Prism v3.02)を用いてIC50を計算する。(5.80.2 T細胞によるIL-2及びMIP-3α生成) 37℃、5%CO2のインキュベータにおいて、30〜60分間にわたって、10cmの組織培養皿毎に1×108のPBMCを10mlの(10%の熱不活性化ウシ胎児血清、2mMのL-グルタミン、100U/mlペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシンが補給されたRPMI 1640)完全培地に仕込むことによって、PBMCから接着性単球を涸渇させる。皿を培地で濯いで、すべての非接着性PBMCを除去する。1×108の非接着性PBMC毎に、以下の抗体(Pharmingen)及びダイナビーズ(Dynal)混合物を使用して、負の選択によってT細胞を精製する。0.3mlのヒツジ抗マウスIgGビーズ、15μlの抗CD16、15μlの抗CD33、15μlの抗CD56、0.23mlの抗CD19ビーズ、0.23mlの抗HLAクラスIIビーズ及び56μlの抗CD14ビーズ。細胞及びビーズ/抗体混合物を4℃で30〜60分間転倒回転させる。Dynal磁石を使用して、精製したT細胞をビーズから除去する。典型的な収率は、流動細胞計測により、約50%T細胞、87〜95%CD3+である。 組織培養96ウェル平底プレートに、1ウェル当たり100μlで、PBS1ml当たり5μgの抗CD3抗体OKT3をコーティングし、37℃で3〜6時間インキュベートし、次いでT細胞を添加する直前に100μl/ウェルの完全培地で4回洗浄する。丸底組織培養96ウェルプレートにおいて、化合物を最終20倍まで希釈する。最終濃度は、約10μMから約0.00064μMである。本発明の化合物の10mM原液を2%DMSOによる200μMの第1の20倍希釈液に対して1:50に完全希釈し、2%DMSOへと連続的に1:5に希釈する。化合物を培養物200μl当たり10μlで添加して、最終DMSO濃度を0.1%とする。培養物を37℃、5%CO2で2〜3日間インキュベートし、上清をELISA(R&D Systems)によってIL-2及びMIP-3αについて分析した。IL-2及びMIP-3αレベルを、ある量の本発明の化合物の存在下で生成した量に対して正規化し、最高値を100%に制限し、最低値を0%に制限し、可変勾配を可能にする非線形回帰S字状投与量応答(GraphPad Prism v3.02)を用いてEC50を計算する。(5.80.3 細胞増殖アッセイ) 細胞系ナマルバ、MUTZ-5及びUT-7をDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(ドイツBraunschweig)から入手する。細胞系KG-1をアメリカンタイプカルチャーコレクション(米国VA(バージニア)州Manassas)から入手する。以下のように、すべての細胞系において、3H-チミジン導入によって示される細胞増殖を測定する。 培地中ウェル当たり6000個の濃度で細胞を96ウェルプレートに接種する。72時間にわたって、5%CO2の加湿インキュベータにおいて、37℃で約0.25%DMSOに対する最終濃度が約100、10、1、0.1、0.01、0.001、0.0001及び0μMの化合物で細胞を3通りで前処理する。次いで、1マイクロキュリーの3H-チミジン(Amersham)を各ウェルに添加し、細胞を6時間にわたって5%CO2の加湿インキュベータにおいて、37℃で再びインキュベートする。細胞収穫器(Tomtec)を使用して、細胞をUniFilter CF/Cフィルタプレート(Perkin Elmer)上に収穫し、プレートを終夜乾燥させる。マイクロシント20(Packard)(25μl/ウェル)を添加し、プレートをTopCount NXT(Packard)で分析する。各ウェルを1分間にわたって計数する。3通りのすべてを平均し、DMSO対照(0%阻害率)に対して正規化することによって細胞増殖の阻害率を計算する。各化合物を各細胞系において3つの個別の実験で試験する。最高値を100%に制限し、最低値を0%に制限し、可変勾配を可能にする非線形回帰S字状投与量応答(GraphPad Prism v3.02)を用いて最終IC50を計算する。(5.80.4 免疫沈降及び免疫ブロット) ナマルバ細胞を1時間にわたってDMSO又はある量の本発明の化合物で処理し、次いで30分間にわたって10U/mlのEpo(R&D Systems)で刺激する。細胞溶解物を調製し、Epo受容体Abで免疫沈降するか、又はSDS-PAGEによって直ちに分離する。免疫ブロットをAkt、ホスポーAkt(Ser473又はThr308)、ホスホ-Gab1(Y627)、Gab1、IRS2、アクチン及びIRF-1Absで探査し、ImageQuantソフトウェア(Molecular Dynamics)を使用して、Storm 860 Imagerで分析する。(5.80.5 細胞周期分析) 細胞をDMSO又はある量の本発明の化合物で終夜処理する。製造元のプロトコルに従ってCycleTEST PLUS(Becton Dickinson)を使用して、細胞周期のためのヨウ化プロピジウム染色を行う。染色後、ModFit LTソフトウェア(Becton Dickinson)を使用して、FACSCalibur流動細胞計によって細胞を分析する。(5.80.6 アポトーシス分析) 細胞を様々な時点においてDMSO又はある量の本発明の化合物で処理し、次いでアネキシン-V洗浄緩衝液(BD Biosciences)で洗浄する。細胞をアネキシン-V結合タンパク質及びヨウ化プロピジウム(BD Biosciences)とともに10分間インキュベートする。流動細胞数測定を用いてサンプルを分析する。(5.80.7 ルシフェラーゼアッセイ) 製造元の説明書に従って、ナマルバ細胞に細胞1×106個当たり4μgのAP1-ルシフェラーゼ(Stratagene)及び3μlのリポフェクタミン2000(Invitrogen)試薬を形質移入する。形質移入から6時間後に、細胞をDMSO又はある量の本発明の化合物で処理する。ルシフェラーゼ活性を、ルシフェラーゼ溶解緩衝液及び基質(Promega)を使用して分析し、ルミノメータ(Turner Designs)を使用して測定する。(5.81 抗増殖活性) 1つの実験において、上記の5.80.3に記載されているものと実質的に同様の細胞増殖アッセイに従って、ナマルバ、HN 5q、HT-1080、SK-MES-1及びPC-3細胞を使用して、本明細書に提示されている特定の化合物の抗増殖効果を試験した。試験した化合物は、ナマルバ細胞については0.5から200μM;HN 5q細胞については0.0001から10μM;HT-1080細胞については0.01から20μM;SK-MES-1細胞については0.001から30μM;及びPC-3細胞については0.005から10μMの範囲のIC50値を示した。これらの結果は、本明細書に提示される化合物が様々な癌細胞に対する抗増殖効果を発揮することを示している。 別の実験において、2つのヒト膠芽腫細胞系、T98G(即ち多形膠芽腫;変異体p53)及びU87MG(脳グレードIII膠芽腫-星状細胞腫;野生型p53)並びに2つのヒト神経芽腫細胞系、即ちSH-SY5Y(骨髄転移部位由来;クロモソーム1qの三染色体;MYCN増幅)及びSK-N-MC(眼窩上部転移部位由来;モーダルクロモソーム46番を有する擬似二倍体;ヌードマウスにおける腫瘍化)をATCCから入手した。これらの細胞系を成長させ、低継代数の原料を液体窒素中で凍結させた。化合物をDMSOで再構成して、10mMの原料を得た。細胞を1ウェル当たり5×103個/100μl培地の濃度で96ウェルプレートに接種した。細胞を5%CO2の94%加湿インキュベータ中にて37℃で終夜接着させた。終夜のインキュベーションに続いて、72時間の処理時間にわたって、0.1%DMSOに対する最終濃度が100、10、0.1、0.01、0.001及び0.0001並びに0μMの鉛CC化合物で細胞を3通り処理した。3H-チミジン細胞増殖アッセイによって、細胞増殖を測定した。GraphPad Prism v4.0を使用する非線形回帰S字状投与量応答を用いて、IC50を変換データから計算した。 試験化合物は、T98G細胞については0.1μMから約1mM;U87MG細胞については0.05から約150μM;SH-SY5Yについては0.0001から0.5μM;及びSK-N-MC細胞については0.0001から0.1μMの範囲のIC50値を示した。これらの結果は、本明細書に提示されている化合物が様々な癌細胞に対する抗増殖活性を有することも示している。 上記の本発明の実施態様は、単なる例示であることを意図し、当業者であれば、単に慣例の実験を用いて、具体的な化合物、材料及び手順の多くの同等物を認識し、又は確認することができるであろう。すべての当該同等物は、本発明の範囲内にあると考えられ、添付の請求項に包含される。 本明細書に言及されている特許、特許出願及び文献のすべてが、全面的に本明細書に組み込まれている。本出願における任意の参考文献の引用又は特定は、当該参考文献が本発明に対する先行技術として利用可能であることを認めるものではない。本発明の全範囲は、添付の請求項を参照することによってより深く理解される。 式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：(式中、 nは、0又は1であり; Xは、CH2、C=O又はC=Sであり; R1は、下記であり： a) -(CH2)mR3又は-CO(CH2)mR3 （式中、mが0、1、2又は3であり; R3が1つ以上のハロゲンで任意に置換された5〜10員のアリール又はヘテロアリールである）; b) -C=YR4 （式中、YがO又はSであり; R4が、 (C1〜C10)アルキル;(C1〜C10)アルコキシ; (C0〜C10)アルキル-(5〜10員のヘテロアリール又は複素環)(前記ヘテロアリール又は複素環は、(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、オキソ、(C1〜C6)アルコキシ又は-Z-(C1〜C6)アルキルのうちの1種以上で任意に置換されており、ZはS又はSO2であり、前記(C1〜C6)アルキルは1つ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい); (C0〜C10)アルキル-(5〜10員のアリール)(前記アリールは、ハロゲン;それ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;それ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;又は-Z-(C1〜C6)アルキル；のうちの1種以上で任意に置換されており、ZはS又はSO2であり、前記(C1〜C6)アルキルは1つ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい);又は (C1〜C6)アルキル-CO-O-R12(R12はH又は(C1〜C6)アルキルである)である）;又は c) -C=ZNHR6 （式中、ZがO又はSであり; R6が、 (C1〜C10)アルキル;(C1〜C10)アルコキシ; ハロゲン;シアノ;(C1〜C6)アルキレンジオキシ;それ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;それ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;又はそれ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキルチオ；のうちの1種以上で任意に置換された5〜10員のアリール又はヘテロアリールである）; R2は、H又は(C1〜C6)アルキルである)。 式(II)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体(式中、 nは、0又は1であり; Xは、CH2又はC=Oであり; R7は、-(CH2)mR9であり、mは、0、1、2又は3であり、R9は、1つ以上のハロゲンで任意に置換された5〜10員のアリール又はヘテロアリールであり; R8は、H又は(C1〜C6)アルキルである)。 XがC=Oである、請求項2記載の化合物。 XがCH2である、請求項2記載の化合物。 R9が1つ以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルである、請求項2記載の化合物。 R9がフリル又はベンゾフリルである、請求項2記載の化合物。 以下の化合物である、請求項2記載の化合物。 式(III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体(式中、 Xは、CH2又はC=Oであり; Yは、O又はSであり; R10は、 (C1〜C10)アルキル;(C1〜C10)アルコキシ; (C0〜C10)アルキル-(5〜10員のヘテロアリール又は複素環)(前記ヘテロアリール又は複素環は、(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、オキソ、(C1〜C6)アルコキシ又は-Z-(C1〜C6)アルキルのうちの1種以上で任意に置換されており、ZはS又はSO2であり、前記(C1〜C6)アルキルは1つ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい); (C0〜C10)アルキル-(5〜10員のアリール)(前記アリールは、ハロゲン;それ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;それ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;又は-Z-(C1〜C6)アルキル；のうちの1種以上で任意に置換されており、ZはS又はSO2であり、前記(C1〜C6)アルキルは1つ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい);又は (C1〜C6)アルキル-CO-O-R12(R12はH又は(C1〜C6)アルキルである)であり; R11は、H又は(C1〜C6)アルキルである)。 XがC=Oである、請求項8記載の化合物。 XがCH2である、請求項8記載の化合物。 R10がペンチル又はヘキシルである、請求項8記載の化合物。 R10がペンチルオキシ又はヘキシルオキシである、請求項8記載の化合物。 R10がチオフェニル又はフリルである、請求項8記載の化合物。 R10が、1つ以上のハロゲンで任意に置換されたフェニル又はメチルフェニルである、請求項8記載の化合物。 以下の化合物である、請求項8記載の化合物：。 式(IV)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体(式中、 Xは、CH2又はC=Oであり; Yは、O又はSであり; R13は、 (C1〜C10)アルキル;(C1〜C10)アルコキシ; ハロゲン;シアノ;(C1〜C6)アルキレンジオキシ;それ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;それ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;又はそれ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキルチオ；のうちの1種以上で任意に置換された5〜10員のアリール又はヘテロアリールであり; R14は、H又は(C1〜C6)アルキルである)。 XがC=Oである、請求項16記載の化合物。 XがCH2である、請求項16記載の化合物。 R13が、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである、請求項16記載の化合物。 R13が1つ以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルである、請求項16記載の化合物。 以下の化合物である、請求項16記載の化合物：。 以下の化合物である、請求項16記載の化合物：。 請求項1記載の化合物を含む、医薬組成物。 疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法であって、前記治療、管理又は予防を必要とする患者に対して、請求項1記載の化合物の治療又は予防有効量を投与することを含み、前記疾患又は障害は、癌、血管形成を伴う障害、疼痛、黄斑変性若しくは関連症候群、皮膚病、肺障害、石綿関連障害、寄生虫病、免疫不全障害、CNS障害、CNS傷害、アテローム硬化症若しくは関連障害、機能障害性睡眠若しくは関連障害、異常ヘモグロビン症若しくは関連障害又はTNFα関連障害である、前記方法。 1種以上のさらなる活性薬を投与することをさらに含む、請求項24記載の方法。 前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体が、経口又は非経口投与される、請求項24記載の方法。 請求項1記載の化合物を含む、単一単位剤形。 経口又は非経口投与に好適である、請求項27記載の単一単位剤形。 経口投与に好適である、請求項28記載の単一単位剤形。 錠剤又はカプセル剤である、請求項29記載の単一単位剤形。 本発明は、5-置換イソインドリン化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグに関する。これらの化合物の使用方法、及び医薬組成物を開示する。【選択図】なし

ページのトップへ戻る

生命科学データベース横断検索へ戻る