生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_アセトアミノフェン含有経口液剤 |
| 出願番号： | 2009235573 |
| 年次： | 2013 |
| IPC分類： | A61K 31/165,A61K 47/34,A61K 9/08,A61K 47/10,A61P 29/00 |
特許情報キャッシュ
長谷川 勧 山田 浩之 JP 2013006770 公開特許公報(A) 20130110 2009235573 20091009 アセトアミノフェン含有経口液剤 エスエス製薬株式会社 000102496 特許業務法人アルガ特許事務所 110000084 有賀 三幸 100068700 高野 登志雄 100077562 中嶋 俊夫 100096736 村田 正樹 100117156 山本 博人 100111028 長谷川 勧 山田 浩之 A61K 31/165 20060101AFI20121207BHJP A61K 47/34 20060101ALI20121207BHJP A61K 9/08 20060101ALI20121207BHJP A61K 47/10 20060101ALI20121207BHJP A61P 29/00 20060101ALI20121207BHJP JPA61K31/165A61K47/34A61K9/08A61K47/10A61P29/00 4 ＯＬ 9 4C076 4C206 4C076AA11 4C076BB01 4C076CC04 4C076DD38 4C076DD43 4C076EE23 4C076FF15 4C076FF61 4C076FF70 4C206AA01 4C206AA02 4C206GA31 4C206MA37 4C206MA72 4C206NA02 4C206ZB11 本発明は、アセトアミノフェンを高濃度含有する経口液剤に関する。 解熱鎮痛剤であるアセトアミノフェンは水に難溶性であり、これを配合した液剤を調製する場合、溶解性を向上させるために、通常プロピレングリコールのような溶解補助剤が使用されている。経口液剤においては、さらに他の有効成分や矯味剤等が併せて配合されることから、アセトアミノフェン自体の溶解度はさらに低下し、低温での保存中にアセトアミノフェンが結晶として析出する事態が発生する場合がある。 従って、アセトアミノフェンを高濃度で配合した液剤は、これまでに市販されておらず、高々１．５３％濃度の処方液剤が知られているに過ぎない。 アセトアミノフェンの溶解性を向上させた製剤として、例えば、溶解補助剤としてプロピレングリコール、ポリエチレングリコールを用い、カフェイン類または／及び安息香酸類を配合した経口液剤が報告されているが（特許文献１）、この場合においてもアセトアミノフェンの濃度は１．３〜３Ｗ／Ｖ％である。特開平９−２８６７２４号公報 本発明は、アセトアミノフェンの溶解性が改善され、経時的変化が抑制されたアセトアミノフェンを高濃度含有する安定な経口液剤を提供することに関する。 本発明者等は、アセトアミノフェンを高濃度含有する液剤について検討したところ、ポリエチレングリコールとポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとを組合せて用いた場合に、アセトアミノフェンの溶解性が改善され、アセトアミノフェンを３．１％以上の高濃度で配合した場合であっても結晶析出等の経時的変化が抑制され、安定した経口液剤が得られることを見出した。 すなわち、本発明は以下の１）〜４）に係るものである。 １）アセトアミノフェンを３．１〜１７Ｗ／Ｖ％含有する液剤であって、ポリエチレングリコールを９〜３２Ｗ／Ｖ％、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを０．５〜４．６Ｗ／Ｖ％含有することを特徴とする経口液剤。 ２）更にプロピレングリコールを含有する上記１）の経口液剤。 ３）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールがポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールである上記１）又は２）の経口液剤。 ４）プロピレングリコールを１〜２９Ｗ／Ｖ％含有する上記２）又は３）の経口液剤。 本発明によれば、アセトアミノフェンを高濃度含有するにも拘わらず、アセトアミノフェンが冷所でも結晶析出しない、また変色も起こさない安定な液剤を得ることができる。 本発明の経口液剤は、アセトアミノフェンを３．１％以上の高濃度、具体的には３．１〜１７Ｗ／Ｖ％の濃度で配合した経口液剤であり、ポリエチレングリコールとポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとを組合せて配合せしめたものである。 アセトアミノフェンを３．１％以上の濃度で配合した液剤におけるアセトアミノフェンの溶解性の向上は、ポリエチレングリコールとプロピレングリコールを組み合わせることによってもある程度は可能である。しかしながら、当該溶解補助剤を用いた場合、長期保存した際に、アセトアミノフェン由来と考えられる赤色変化が生じる。しかるところ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールをポリエチレングリコールと共に、或いはポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールをポリエチレングリコール及びプロピレングリコールと共に用いた場合には、アセトアミノフェンの溶解性が改善されると共に、当該赤色変化も抑制できる（後記実施例参照）。 本発明において、ポリエチレングリコールとしては、平均重合度が２００〜１０００であるポリエチレングリコール２００〜１０００が好ましく、ポリエチレングリコール２００〜６００がより好ましい。 当該ポリエチレングリコールは、アセトアミノフェンの溶解性向上の点から、液剤中９〜３２Ｗ／Ｖ％の範囲で配合するのが好ましく、１５〜２１Ｗ／Ｖ％であるのがより好ましく、１５〜１８Ｗ／Ｖ％であるのがさらに好ましい。 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン鎖の平均重合度が３〜２４０であるのが好ましく、３〜２００であるのがより好ましく、３〜１６０であるのがさらに好ましい。 また、ポリオキシプロピレン鎖の平均重合度は、９〜７０であるのが好ましく、１７〜６７であるのがより好ましく、１７〜３０であるのがさらに好ましい。 好適なポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（３〜２４０）ポリオキシプロピレン（９〜７０）グリコール、ポリオキシエチレン（３〜２００）ポリオキシプロピレン（１７〜６７）グリコール等が挙げられ、具体的には、例えば、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール等が挙げられ、このうち、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールがより好ましい。 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、アセトアミノフェンの溶解性向上、及び溶液の赤色変化抑制の点から、液剤中０．５〜４．６Ｗ／Ｖ％の範囲で配合するのが好ましく、１．０〜２．６Ｗ／Ｖ％とするのがより好ましい。 本発明の経口液剤には、必要に応じて、プロピレングリコールを配合することができ、この場合は、１〜２９Ｗ／Ｖ％の範囲で配合するのが好ましく、１３〜１９Ｗ／Ｖ％とするのがより好ましい。 本発明において、アセトアミノフェンは３．１Ｗ／Ｖ％以上、例えば３．１〜１７Ｗ／Ｖ％の高濃度のアセトアミノフェンを配合することが可能であるが、３．１〜６．０Ｗ／Ｖ％で使用するのが好ましい。 本発明の経口液剤のｐＨは、製剤安定性の点から、ｐＨ３．５〜７．０が好ましく、５．０〜６．０がより好ましい。 本発明の経口液剤には、上記成分の他、経口液剤に通常配合される成分、例えば矯味剤、甘味剤、防腐剤、保存剤、着香剤、芳香剤、清涼化剤、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、溶剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁剤、粘稠剤、着色剤、安定化剤、溶解補助剤、苦味マスキング剤等を、適宜配合することができる。 また、本発明の経口液剤には、アセトアミノフェン以外の他の薬効成分を配合することも可能である。斯かる薬効成分としては、例えば、解熱鎮痛薬（例えばアスピリン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン等）、鎮咳薬（例えばアロクラミド、クロペラスチン、ペンタトキシベリン（カルベタペンタン）、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ノスカピン、メチルエフェドリン、ジメモルファン等）、交感神経興奮薬（例えばプソイドエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン等）、中枢神経興奮薬（例えばカフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等）、抗炎症薬（例えば塩化リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等）、殺菌剤（例えばセチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、ポピドンヨード、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、チモール、ヨウ素・ヨウ化カリウム、フェノール、塩酸クロルヘキシジン、クレオソート、塩化ベンゼトニウム等）、制酸剤（例えば酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合物乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、烏賊骨、石決明、ボレイ、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、ロートエキス等）、健胃剤（例えばアニス実、アロエ、茴香、鬱金、烏薬、延命草、黄ごん、黄柏、黄連、加工大蒜、ガジュツ、かっ香、キナ、ホミカ、ショウキョウ、カラムス根、乾薑、枳殻、只実、桂皮、ゲンチアナ、コウジン、厚朴、呉茱萸、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、山椒、山奈、紫蘇子、縮砂、生姜、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、蒼朮、蘇葉、大茴香、大黄、竹節人参、丁字、陳皮、唐辛子、トウヒ、ニガキ、ニクズク、人参、薄荷、ヒハツ、白朮、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉、木香、益知、竜胆、良姜、クジン、ゴバイシ、サンザシ、ヨウバイヒ、赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ、メントール、グルタミン酸塩酸塩、塩化カルニチン、塩化ベタネコールおよびマレイン酸トリメプチン）、ビタミン類（ビタミンＡ群、ビタミンＢ1群、ビタミンＢ2群、ビタミンＢ6群、ビタミンＢ12群、ビタミンＣ群、ビタミンＤ群、ビタミンＥ群、ナイアシン群、ビタミンＫ群、パントテン酸、ビオチン、葉酸等）等が挙げられ、これらを１種又は２種以上組み合わせて配合することができる。 本発明の経口液剤の調製は、常法により行えばよいが、各配合成分と精製水等の溶剤の一部とを混合し、必要に応じて加温し、溶解し、ｐＨや液量を調整することにより行うことができる。また、容器への充填時にヘッドスペースの窒素置換を行ったり、ろ過や滅菌処理を施しても良い。 本発明の経口液剤は、例えばドリンク剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤、リモナーデ剤、ソフトカプセル剤等の、水性内容物を保持可能なカプセル剤等の形態で使用できる。 以下に、試験例及び実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。実施例１ 以下の各成分に、精製水を加えて全量１００ｍＬとなるように調製した。 尚、ポリエチレングリコールは、マクロゴール４００（日油(株)）を、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールはプルロニックＦ６８（(株)ＡＤＥＫＡ）を使用した（実施例２〜１５、比較例１〜１２についても同様）。実施例２〜６及び比較例１ 以下の表２に示す処方に従って、プロピレングリコール添加量毎によるアセトアミノフェンの溶解性を確認した。アセトアミノフェンの溶解性は、アセトアミノフェンを一定量添加し、攪拌混合した後、アセトアミノフェンの溶解性を確認することにより行った。赤色変化については２５℃３か月後の赤色変化を実施例２〜６及び比較例１を用いて比較検証した。実施例７及び比較例２〜６ 以下の表３に示す処方に従って、ポリエチレングリコール添加量毎によるアセトアミノフェンの溶解性および２５℃３か月後の赤色変化を、前記実施例と同様に、実施例７及び比較例２〜６を用いて比較検証した。実施例８〜１１及び比較例７〜１２ 以下の表４，５に示す処方に従って、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール添加量毎によるアセトアミノフェンの溶解性および２５℃３か月後の赤色変化を、前記実施例と同様に、実施例８〜１１及び比較例７〜１２を用いて比較検証した。実施例１２〜１５ 以下の表６に示す処方に従って、アセトアミノフェンの溶解性を、前記実施例と同様に、実施例１２〜１５を用いて比較検証した。 アセトアミノフェンを３．１〜１７Ｗ／Ｖ％含有する液剤であって、ポリエチレングリコールを９〜３２Ｗ／Ｖ％、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを０．５〜４．６Ｗ／Ｖ％含有することを特徴とする経口液剤。 更にプロピレングリコールを含有する請求項１記載の経口液剤。 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールがポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールである請求項１又は２記載の経口液剤。 プロピレングリコールを１〜２９Ｗ／Ｖ％含有する請求項２又は３記載の経口液剤。 【課題】アセトアミノフェンの溶解性が改善され、経時的変化が抑制されたアセトアミノフェンを高濃度含有する安定な経口液剤の提供。【解決手段】アセトアミノフェンを３．１〜１７Ｗ／Ｖ％含有する液剤であって、ポリエチレングリコールを９〜３２Ｗ／Ｖ％、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを０．５〜４．６Ｗ／Ｖ％含有することを特徴とする経口液剤。【選択図】なし