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梅川 智通 黒川 普之 日比 圭太 稲垣 知巳 羽鳥 東一郎 JP 5352378 特許公報(B2) 20130830 2009186071 20090810 吸着特性に優れた経口投与用吸着剤 マイラン製薬株式会社 508179903 フタムラ化学株式会社 592184876 群栄化学工業株式会社 000165000 津国 肇 100078662 束田 幸四郎 100113653 齋藤 房幸 100116919 梅川 智通 黒川 普之 日比 圭太 稲垣 知巳 羽鳥 東一郎 20131127 A61K 33/44 20060101AFI20131107BHJP A61P 39/02 20060101ALI20131107BHJP A61P 1/16 20060101ALI20131107BHJP A61P 13/12 20060101ALI20131107BHJP JPA61K33/44A61P39/02A61P1/16A61P13/12 Ａ６１Ｋ ３３／４４ Ａ６１Ｐ １／１６ Ａ６１Ｐ １３／１２ Ａ６１Ｐ ３９／０２ ＣＡ（ＳＴＮ） ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩ） 特開２００７−１９７３３８（ＪＰ，Ａ） 特開２００４−２４４４１４（ＪＰ，Ａ） 特開２００８−３０３１９３（ＪＰ，Ａ） 国際公開第２００４／０３９３８１（ＷＯ，Ａ１） 国際公開第２００５／０９４８４５（ＷＯ，Ａ１） 特開２００６−２７３７７２（ＪＰ，Ａ） 特開２００７−０４５７７５（ＪＰ，Ａ） 4 2011037749 20110224 8 20110627 関 景輔 本発明は、毒性物質の吸着特性に優れた経口投与用吸着剤に関する。より詳しくは、毒性物質の選択吸着性能及び吸着容量に優れた活性炭からなる経口投与用吸着剤およびその用途に関する。 腎疾患又は肝疾患の患者は、血液中に毒性物質が蓄積し、その結果として尿毒症や意識障害等の脳症をひきおこす。これらの患者数は年々増加する傾向にある。 これらの患者の治療には、毒素物質を体外へ除去する機能をもつ血液透析型の人工腎臓などが使用されている。しかしながら、このような人工腎臓は特殊な装置であるため、安全管理上から専門技術者の手を必要とし、また血液の体外取出しによる患者の肉体的、精神的及び経済的負担が高いなどの欠点を有していて、必ずしも満足すべきものではない。 人工臓器に代わる方法として、経口で摂取し体内で毒性物質を吸着し、体外に排出するための経口投与用吸着剤が開発されている（特許文献１及び２）。しかし、これらの吸着剤は、除去すべき毒素の吸着容量や毒素の有用物質に対する選択吸着性が十分とはいえない。特許第３８３５６９８号公報特開２００８−３０３１９３号公報 したがって、本発明の課題は、従来の技術による経口投与用吸着剤よりも、除去すべき毒素の吸着容量や毒素の有用物質に対する選択吸着性に優れた経口投与用吸着剤を提供することである。 本発明者らは、、活性炭の各種特性を特定の範囲にすることにより上記の課題を解決できることを知見し、本件発明に至った。 即ち、本発明は、以下の通りである。（１）フェノール系樹脂を原料とする、平均細孔直径が１．８ｎｍ以上、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ以上、ＢＥＴ比表面積が１０００〜３０００ｍ２／ｇ、平均粒径が２０〜１０００μｍ、かつ、充填密度が０．４〜０．６ｇ／ｍＬである活性炭からなる経口投与用吸着剤；（２）活性炭の全酸性基量が０．３０ｍｅｑ／ｇ以上である、上記（１）記載の吸着剤；（３）フェノール系樹脂を原料とし、酸素の存在下での炭化工程及び／又は酸素の存在下での熱処理工程を含む方法により活性炭を製造する、上記（１）又は（２）記載の吸着剤の製造方法；および（４）上記（１）若しくは（２）記載の吸着剤又は上記（３）記載の方法で製造した吸着剤を含有する経口投与用腎疾患または肝疾患の治療又は予防剤。 本件発明によれば、従来の技術による経口投与用吸着剤よりも、除去すべき毒素の吸着容量や毒素の有用物質に対する選択吸着性に優れた経口投与用吸着剤を提供することができる。 本発明におけるフェノール系樹脂としては、一般的にフェノール樹脂と呼ばれている任意のものを使用でき、例えばノボラック型フェノール樹脂、レゾール型フェノール樹脂、ノボラック型アルキルフェノール樹脂、若しくはレゾール型アルキルフェノール樹脂を挙げることができる。フェノール樹脂の形状は、粒状であればどのようなものでもよいが、好ましくは球形のものである。粒状のフェノール樹脂粒子の平均粒径は、平均粒径が２０〜１０００μｍの活性炭が得られるような平均粒径であり、通常は０．０２〜１．３ｍｍ、好ましくは０．０２〜１．０ｍｍ程度である。 本発明における活性炭は、その平均細孔直径が１．８ｎｍ以上である。平均細孔直径が１．８ｎｍ未満であると、ジメチルアミンのような中位の分子量の毒性物質の選択吸着性が劣るという欠点があり好ましくない。平均細孔直径は、好ましくは１．８〜２．５ｎｍ、より好ましくは１．８〜２．２ｎｍである。 本発明における活性炭は、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ以上である。この細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ未満であると、ミクロ孔（細孔直径２０ｎｍ以下）で吸着する吸着量が低下するという欠点があり好ましくない。この細孔容積は、好ましくは０．２５〜１．０ｍＬ／ｇ、より好ましくは０．２５〜０．６ｍＬ／ｇである。 本発明における活性炭は、ＢＥＴ比表面積が１０００〜３０００ｍ２／ｇである。ＢＥＴ比表面積が１０００ｍ２／ｇ未満であると、毒性物質の吸着性能が低くなるので好ましくなく、３０００ｍ２／ｇを超えると、充填密度及び強度の観点から好ましくない。ＢＥＴ比表面積は、好ましくは１１００〜２４００ｍ２／ｇ、より好ましくは１２００〜２１００ｍ２／ｇである。 本発明における活性炭は、充填密度が０．４〜０．６ｇ／ｍＬである。充填密度が０．４ｇ／ｍＬ未満であると、服用する際に嚥下しづらいという欠点があり好ましくなく、０．６ｇ／ｍＬを超えると、選択吸着性のバランスを欠くという欠点があり好ましくない。充填密度は、好ましくは０．４０〜０．５０ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．４２〜０．４５ｇ／ｍＬである。 本発明における活性炭は、その平均粒径が２０〜１０００μｍである。活性炭の平均粒径が２０μｍ未満になると、消化酵素等の有益物質の吸着が起こり易くなるので好ましくない。また、平均粒径が１０００μｍを越えると、吸着速度が低下するので好ましくない。平均粒径は、好ましくは１００〜８００μｍ、更に好ましくは２００〜４００μｍである。 本発明における活性炭は、全酸性基量が０．３０ｍｅｑ／ｇ以上であることが吸着特性において好ましい。全酸性基が０．４０ｍｅｑ／ｇ以上であるとより好ましい。 本発明における活性炭は、窒素法細孔容積が好ましくは０．５５〜１．５ｍＬ／ｇ、より好ましくは０．５５〜１．２ｍＬ／ｇである。本発明における活性炭は、窒素法細孔容積／水銀法細孔容積が１．０〜５．０が好ましく、２．０〜５．０がより好ましい。 本発明における活性炭の平均細孔直径、平均粒径、ＢＥＴ比表面積、細孔容積、充填密度、全酸性基量、窒素法細孔容積は、以下の方法によって測定する。（１）平均粒径 島津製作所社製のＳＡＬＤ３０００Ｓを使用し光散乱法により求める。（２）ＢＥＴ比表面積 ７７Ｋにおける窒素吸着等温線を日本ベル社製のＢＥＬＳＯＲＰ１８ＰＬＵＳにより測定し、ＢＥＴ法により求める。（３）細孔容積<1>細孔容積Ｖｍｉ（ｍＬ／ｇ）：細孔直径０．６〜２０ｎｍの範囲においては、Ｇｕｒｖｉｔｓｃｈの法則を適用し、日本ベル（株）製ＢＥＬＳＯＲＰｍｉｎｉを使用し、相対圧０．９９０における液体窒素換算した窒素吸着量から求める。<2>細孔容積Ｖｍｅ（ｍＬ／ｇ）：島津製作所社製のオートポア９５００を使用し、接触角１３０°、表面張力４８４ダイン／ｃｍに設定し、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの水銀圧入法による細孔容積を求める。（４）全酸性基 Ｂｏｅｈｍの方法を適用して、０．０５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液中において活性炭を振とうし、ろ過し、そのろ液を０．０５Ｎの塩酸水溶液で滴定した値に基づいて測定する。（５）平均細孔直径Ｄｐ 平均細孔直径Ｄｐを細孔の形状を円筒形と仮定し、下記の数１の式により求める。ＳａはＢＥＴ比表面積である。 Ｄｐ（ｎｍ）＝（４×Ｖｍｉ）／Ｓａ×１０００・・・［数１］（６）充填密度 ＪＩＳ Ｋ １４７４（２００７）充てん密度試験に則り測定する。 本発明における活性炭の製造方法は、基本的には、炭化工程、賦活工程および任意である加熱処理工程からなる。本発明の製造方法では、炭化工程および加熱処理工程の少なくとも１つの工程、すなわち、炭化工程のみ、又は炭化工程と加熱処理工程の両方、又は加熱処理工程のみを酸素の存在下で行う必要がある。 炭化工程は、通常、フェノール系樹脂を、窒素ガスなどの不活性ガス雰囲気下、３００〜８００℃まで速度１０〜２００℃／時間で昇温し、ついでこの温度で１〜２時間保持することにより炭素化して炭素質材料を得る工程である。本発明においては、この工程あるいは後述する加熱処理工程の少なくとも１つの工程は酸素の共存下で行うことが必要である。炭化工程における酸素濃度は、好ましくは２〜１５％、より好ましくは４〜１０％である。酸素の共存下で処理することにより、活性炭の細孔の状態が調整され、吸着特性が向上する。 賦活工程は、得られた炭素質材料を７００〜１２００℃、好ましくは８００〜１１００℃、さらに好ましくは８５０〜１０００℃で水蒸気賦活をする工程である。賦活時間は、たとえば０．５〜１００時間、好ましくは１〜７０時間である。 本発明における活性炭の製造方法は、炭化工程及び賦活工程に加えて、加熱処理工程をさらに含むことができる。加熱処理工程は、通常、賦活処理された活性炭を窒素の存在下で３００〜８００℃の温度で１〜１０時間加熱する工程である。本発明における製造方法では、加熱処理工程及び前述の炭化工程の少なくとも１つの工程は酸素の共存下で行うことが必要である。加熱処理工程における酸素濃度は、好ましくは１〜１５％、より好ましくは１〜１０％、最も好ましくは１〜５％である。酸素の共存下で処理することにより、活性炭の細孔の状態が調整され、吸着特性が向上する。加熱処理工程は、賦活化された活性炭を、薄い酸、たとえば希塩酸で洗浄したものに適用することが好ましい。 本発明の経口投与用吸着剤は、上記の活性炭から常法により製造する。この吸着剤は、経口投与することにより、腎疾患または肝疾患を治療又は予防することができる。腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。 本発明の経口投与用吸着剤の投与量は、年令、性別又は病状などに影響されるので、一概に規定できないが、一般にヒトを対象とする場合には、１日当り１〜２０ｇを３〜４回に分けて服用することができる。投与形態は、散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁剤、スティック剤、分包包装体、又は乳剤等であることができる。 以下に、実施例、比較例および試験例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。（実施例１） 反応釜にレゾール型球状フェノール樹脂（群栄化学工業社製「マリリンＨＦ−ＭＤＣ」）を１０００ｋｇ仕込み、窒素及び空気を封入して酸素濃度を１２％に調整したのち、６００℃まで５０℃／時間で昇温し、その温度で１時間保持して炭化した。その後、炭化物を９００℃に加熱し、水蒸気を添加して６５時間その温度に保持して賦活化した。賦活した活性炭を希塩酸で洗浄した後、窒素及び空気を封入して酸素濃度８％に調整し、６００℃で０．５時間加熱処理して活性炭を得た（収率は、１５％であった）。（実施例２） 反応釜にレゾール型球状フェノール樹脂（群栄化学工業社製「マリリンＨＦ−ＭＤＣ」）を５００ｇ仕込み、窒素及び酸素を封入して酸素濃度を６％に調整したのち、６００℃まで１００℃／時間で昇温し、その温度で４時間保持して炭化した。その後、炭化物を９００℃に加熱し、水蒸気を添加して５．５時間その温度に保持し賦活化して活性炭を得た（収率は、２１．２％であった）。（比較例１） 反応釜にレゾール型球状フェノール樹脂（群栄化学工業社製「マリリンＨＦ−ＭＤＣ」）を１０００ｋｇ仕込み、窒素を封入したのち、６００℃まで５０℃／時間で昇温し、その温度で１時間保持して炭化した。その後、炭化物を９００℃に加熱し、水蒸気を添加して３０時間その温度に保持して賦活化した。賦活した活性炭を希塩酸で洗浄した後、窒素を封入し、６００℃で３時間加熱処理して活性炭を得た（収率は、２５％であった）。（試験例） 以下の試験例においては、前記実施例、比較例で得られた活性炭および市販の経口投与用活性炭につき、毒性物質として、クレアチニン、ジメチルアミンおよびアルギニンを、有益物質として、トリプシンを吸着試験に供した。吸着試験は、以下の通りであった。 被吸着物質をｐＨ７．４のリン酸緩衝液に溶解し、被吸着物質の濃度が０．１ｇ／Ｌである標準溶液を作成した。前記標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例及び市販の活性炭をそれぞれ所定の量添加し、３７℃の温度で３時間接触振とうした。その後ろ過したろ液について、全有機体炭素計（島津製作所社製「ＴＯＣ」）により各ろ液のＴＯＣ濃度（ｍｇ／Ｌ）を測定し、各ろ液中の被吸着物質の質量を算出した。吸着率（％）は、 （原液濃度−ろ液濃度）÷（原液濃度）×１００により求めた。また、選択吸着率（％）は、 （毒素の吸着率）÷（有益物質の吸着率）×１００により求めた。 実施例及び比較例で製造した各活性炭および市販の経口投与用の各活性炭の特性値を表１に、各活性炭につき、試験例で求めた吸着試験の結果を表２に示す。 表２から、本発明の吸着剤は、比較例及び市販の吸着剤に比べて、クレアチニン、ジメチルアミンのような毒素の吸着容量が大きく、かつ、有用物質に対する毒素の選択吸着率が大きいことがわかる。本発明の経口投与用吸着剤は、毒素の吸着容量が大きく、かつ、有用物質に対する毒素の選択吸着率が大きいので、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として効果的に用いることができる。 フェノール系樹脂を原料とする、平均細孔直径が１．８ｎｍ以上、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ以上、ＢＥＴ比表面積が１０００〜３０００ｍ２／ｇ、平均粒径が２０〜１０００μｍ、かつ、充填密度が０．４〜０．６ｇ／ｍＬである活性炭からなる経口投与用吸着剤。 活性炭の全酸性基量が０．３０ｍｅｑ／ｇ以上である、請求項１記載の吸着剤。 フェノール系樹脂を原料とし、酸素の存在下での炭化工程及び／又は酸素の存在下での熱処理工程を含む方法により活性炭を製造する、請求項１又は２記載の吸着剤の製造方法。 請求項１若しくは２記載の吸着剤又は請求項３記載の方法で製造された吸着剤を含有する経口投与用腎疾患または肝疾患の治療又は予防剤。

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