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堀内 愛子 北條 智行 JP 2010222257 公開特許公報(A) 20101007 2009067896 20090319 アルガトロバン注射液製剤 テルモ株式会社 000109543 堀内 愛子 北條 智行 A61K 38/55 20060101AFI20100910BHJP A61K 47/10 20060101ALI20100910BHJP A61K 9/08 20060101ALI20100910BHJP A61P 7/02 20060101ALI20100910BHJP A61P 9/10 20060101ALI20100910BHJP JPA61K37/64A61K47/10A61K9/08A61P7/02A61P9/10 3 ＯＬ 6 4C076 4C084 4C076AA12 4C076BB11 4C076CC14 4C076DD37 4C076FF36 4C076FF67 4C084AA03 4C084BA14 4C084BA25 4C084CA62 4C084DC35 4C084MA17 4C084MA66 4C084NA03 4C084NA06 4C084ZA542 4C084ZC202 本発明は、容器に充填されたアルガトロバンを含有してなる注射液製剤に関する。具体的には、本発明は蒸散による含量変化がなく、長期間保存可能な、プラスチック製容器に充填されたアルガトロバン注射液製剤に関するものである。 従来から、薬剤取り違え、院内感染防止、廃棄性、病院業務の効率などの理由から薬液を予め充填したプレフィルドシリンジが使用されている。また、プレフィルドシリンジのシリンジ材質として、ガラスや各種プラスチックが用いられているが、プラスチック製プレフィルドシリンジはガラス製のものに比べ、軽くて割れにくいため、医療現場ではより安全に調剤業務を行うことができる。 一方、アルガトロバンは、選択的トロンビン剤としてフィブリン生成、血小板凝集及び血管収縮を抑制する化合物である。アルガトロバン注射液製剤は当初１アンプル２０ｍＬのアンプル製剤であり、注射筒への薬液の移し替えの際の、アンプルカット時に発生する微細な破片の混入リスクや、薬液調製時の作業負担、細菌汚染のリスクなどが医療現場では問題となっていた。その後、従来製剤に対し溶解性を向上させ５ｍｇ/ｍLに高濃度化した２ｍＬのアンプル製剤の製剤化が承認され、現在は高濃度製剤が市販されているものの、未だガラス片混入のリスクをはじめ、問題の解決には至っておらず、現場からの製剤改良の要望が強い。 本製剤の主成分であるアルガトロバンは、難水溶性薬剤であり、高濃度製剤は溶解補助剤として無水エタノール及び濃グリセリンを含有している（特許文献１）。無水エタノールのようなアルコール類は、水蒸気透過性のプラスチック製容器に充填して長期間保存すると、蒸散して製剤中の含量が上昇する問題が挙げられる。特許第３７８１３０８号公報 本発明は、蒸散による含量変化がなく、長期間保存可能な、プラスチック製容器に充填されたアルガトロバン注射液製剤を提供することを目的とする。 本発明者等は上記課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、容器材質にポリプロピレンとブチルゴムを用いることにより、意外にもアルコールを含む注射液中でアルガトロバンを高濃度に含有しながら、蒸散による含量変化のないことを知見し、本発明を完成させるに至った。 即ち、上記課題は以下のものによって解決できる。（１）アルコールを含む注射液が充填されたブチルゴム製の栓体で開口が封止されたポリプロピレン製容器が、脱酸素剤とともにガスバリア性包材に封入されてなり、該注射液にはアルガトロバンを１〜１０ｍｇ／ｍＬ含有するアルガトロバン注射液製剤。（２）前記ガスバリア性包材は遮光性を有するものである（１）に記載のアルガトロバン注射液製剤。（３）前記注射液は、プレフィルドシリンジに充填されたものである（１）または（２）に記載のアルガトロバン注射液製剤。 本発明のアルガトロバン注射液製剤は、アルコールを含む注射液が充填されブチルゴム製の栓体で開口が封止されたプラスチック製容器を脱酸素剤と共にガスバリア性包材に封入されてなる注射液製剤であり、室温で長期間保存可能な製剤が提供される。 本発明のアルガトロバン注射液製剤について詳細に説明する。本発明の注射液製剤に用いられるアルガトロバンの濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、特に約５ｍｇ／ｍＬを含有していることが好ましい。注射液には、溶解補助剤として一価アルコール、二価以上の多価アルコール及び糖類を適宜配合することができる。また、注射液のｐＨは４〜７であることが好ましく、５〜７であればなお好ましい。ｐＨ調整剤としては、酸及びアルカリを用いることができ、具体的には塩酸や水酸化ナトリウムなどを用いることができる。 本発明のポリプロピレン製容器は、酸素透過性を有し、耐蒸気滅菌性に優れているばかりでなく、内容液の蒸散が著しくないことが本発明者らによって確認された。ポリプロピレンは透明性、成形性及び汎用性にも優れている。該容器は、プラスチックバイアルあるいはプラスチックシリンジ等の形態をとることができるが、シリンジ外筒の形態が好ましい。シリンジ外筒としては、先端に注射針が取り付けられているか、注射針の取り付け部を有するシリンジ外筒が望ましい。 本発明の栓体は、酸素透過性が低く、内容液の蒸散が著しくなく、耐蒸気滅菌性に優れた、ブチルゴムが用いられる。該栓体は、プラスチックバイアルの密栓あるいはプラスチックシリンジの栓等として用いられるが、シリンジ用ガスケットの形態であることが好ましい。シリンジ用ガスケットとしては該シリンジの内側に密接しシリンジ内部空間の後端開口側を密封するとともに、シリンジ内を容易に摺動可能であり、後端部にプランジャーが取り付け可能な形態が好ましい。 本発明において使用される包材は酸素難透過性を有するものであり、該包材を形成する材料は、酸素透過性が無いかあっても極めて低いものであり、例えば、アルミニウム箔、アルミ蒸着フィルム、酸化アルミ蒸着フィルム、酸化ケイ素蒸着フィルム、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリ塩化ビニリデン、等をガスバリア層として有するラミネートフィルムが挙げられ、包装袋としたとき包材の外から内部を視認する必要がある場合は、酸化アルミ蒸着フィルム、酸化ケイ素蒸着フィルム、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリ塩化ビニリデン、等の透明性の高いバリア層を採用することもできるが、アルミニウム箔やアルミ蒸着フィルム、あるいは紫外光に該当する特定波長を遮断する遮光性色素を配合したフィルム等を遮光層として採用して遮光包材とするが好ましい。 脱酸素剤としては、水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄などの鉄化合物を有効成分とするもの等を使用できる。該脱酸素剤の市販品としては、エージレス（三菱瓦斯化学(株)製）、モジュラン（日本化薬(株)製）およびセキュール（日本曹達(株)製）等が挙げられる。 本発明では、上記した脱酸素剤と共に、アルコールを含むアルガトロバン注射液を充填したプラスチック製容器及びガスケットをガスバリア性包材で密封することで、長期にわたる保存においても蒸散による含量変化もない安定なアルガトロバン注射液製剤を可能としている。 以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。（実施例１） アルガトロバン０．５ｇ、無水エタノール１５．０ｇ、濃グリセリン４５．０ｇを溶解した後、アルガトロバン５ｍｇ／ｍＬ濃度の水溶液を得た（ｐＨ約６）。無菌ろ過後、２．５ｍＬ容量の容器（ガスケット：ブチルゴム、シリンジ：ポリプロピレン）に２ｍＬずつ充填し、高圧蒸気滅菌をして、アルガトロバン注射液充填プレフィルドシリンジを製した。 ついで、該アルガトロバン注射液充填プレフィルドシリンジを脱酸素剤（商品名：エージレス、三菱瓦斯化学（株）製）と共にアルミ蒸着−ポリエチレンテレフタレートを有するガスバリア性及び遮光性ラミネート包材で密封包装し、このアルガトロバン注射液製剤を実施例１とした。（比較例１） アルガトロバン０．５ｇ、無水エタノール１５．０ｇ、濃グリセリン４５．０ｇを溶解した後、アルガトロバン５ｍｇ／ｍＬ濃度の水溶液を得た（ｐＨ約６）。無菌ろ過後、２．５ｍＬ容量の容器（遮光ガラスアンプル）に２ｍＬずつ充填し、高圧蒸気滅菌をして、アルガトロバン注射液充填アンプルを製し、これを比較例１とした。（比較例２） アルガトロバン０．５ｇ、無水エタノール１５．０ｇ、濃グリセリン４５．０ｇを溶解した後、アルガトロバン５ｍｇ／ｍＬ濃度の水溶液を得た（ｐＨ約６）。無菌ろ過後、２．５ｍＬ容量の容器（ガスケット：ブチルゴム、シリンジ：ポリプロピレン）に２ｍＬずつ充填し、高圧蒸気滅菌をして、アルガトロバン注射液充填プレフィルドシリンジを製した。 該アルガトロバン注射液充填プレフィルドシリンジの無包装品を比較例２とした。（比較例３） 容器材質をガスケット：エラストマー、シリンジ：ポリプロピレンにした以外は実施例１と同様にして製して包装したアルガトロバン注射液製剤を比較例３とした。（比較例４） 容器材質をガスケット：エラストマー、シリンジ：環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）にした以外は実施例１と同様にして製して包装したアルガトロバン注射液製剤を比較例４とした。（比較例５） 容器材質をガスケット：ブチルゴム、シリンジ：環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）にした以外は実施例１と同様にして製して包装したアルガトロバン注射液製剤を比較例５とした。（比較例６）容器材質をガスケット：エラストマー、シリンジ：環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）にした以外は実施例１と同様にして製して包装したアルガトロバン注射液製剤を比較例６とした。（比較例７）容器材質をガスケット：ブチルゴム、シリンジ：環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）にした以外は実施例１と同様にして製して包装したアルガトロバン注射液製剤を比較例７とした。（実験１）安定性試験 実施例１、比較例１及び２で得られた各アルガトロバン注射液製剤を６０℃にて保存し、試験開始時、１週間経過後及び３週間経過後の各時点での不純物の総量（アルガトロバンに対する不純物の比率）を求めた（表中の値はｎ＝３の平均値、単位は％）。（測定法） 本品４ｍＬを量り、移動相を加えて１０ｍＬとし、試料溶液とした。この液５ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に５０ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液５０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行った。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、標準溶液のアルガトロバンのピーク面積の２００倍に対する、試料溶液の個々のピーク面積の割合を求め、総量として合算した。検出条件 検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５９ｎｍ） カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。カラム温度：４５℃付近の一定温度 移動相：薄めた酢酸（１００）（１→４００）にアンモニア試液を加えてｐＨを５．０に調整する。この液５５０ｍＬにメタノール４５０ｍＬを加える。 流量：アルガトロバンの２つのピークのうち、先に溶出するピークの保持時間 が約５０分になるように調整する。（実験２）蒸散性試験 実施例１、比較例３〜７で得られた各アルガトロバン注射液製剤を６０℃及び４０℃７５％ＲＨにて保存し、試験開始時に対する６０℃３週間及び４０℃７５％ＲＨ６箇月経過後の蒸散量を評価した。その結果を表２に示した（表中の値はｎ＝１０の平均値、単位は％）。 表２より、ガスケットにブチルゴムを用いた容器に充填されたアルガトロバン注射液製剤は、保存中の蒸散を抑えることが示された。（実験３）摺動抵抗測定試験 実施例１、比較例３〜７で得られた各アルガトロバン注射液製剤を６０℃にて保存し、試験開始時及び３週間経過後の摺動抵抗値をオートグラフ（機種名 ＥＺ−Ｔｅｓｔ、会社名 島津製作所）により測定した。具体的には、シリンジの先端およびプランジャーの後端をオートグラフの測定対象物固定部に固定し、筒先に１８Ｇ注射針を装着してプランジャーを５００ｍｍ／ｍｉｎの速度で３０ｍｍ降下させたときの初期摺動抵抗値及び常用摺動抵抗値を計測したところ、表３に示すような結果となった（表中の値はｎ＝１０の平均値、単位はＮ）。 表３より、シリンジにポリプロピレンを選択することで、６０℃３週間保存後のアルガトロバン注射液製剤の上記摺動抵抗測定試験において、初期摺動抵抗値が１０Ｎ以下であり、保存時にシリンジとガスケットの貼り付きを起こすことがなく、使用時に滑らかな初動が可能であることが示された。アルコールを含む注射液が充填されたブチルゴム製の栓体で開口が封止されたポリプロピレン製容器が、脱酸素剤とともにガスバリア性包材に封入されてなり、該注射液にはアルガトロバンを１〜１０ｍｇ／ｍＬ含有するアルガトロバン注射液製剤。前記ガスバリア性包材は遮光性を有するものである請求項１に記載のアルガトロバン注射液製剤。前記注射液は、プレフィルドシリンジに充填されたものである請求項１または２に記載のアルガトロバン注射液製剤。 【課題】蒸散による含量変化がなく、長期間保存可能な、プラスチック製容器に充填されたアルガトロバン注射液製剤を提供。【解決手段】アルコールを含む注射液が充填されたブチルゴム製の栓体で開口が封止されたポリプロピレン製容器が、脱酸素剤とともにガスバリア性包材に封入されてなり、該注射液にはアルガトロバンを１〜１０ｍｇ／ｍＬ含有するアルガトロバン注射液製剤であって、前記ガスバリア性包材は遮光性を有するものであることが好ましく、さらに前記注射液は、プレフィルドシリンジに充填されたものであることが好ましい。【選択図】なし

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