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松儀 真人 JP 2010208974 公開特許公報(A) 20100924 2009055318 20090309 フルオラス縮合剤、フッ素成分の分離方法 学校法人 名城大学 599002043 北川 治 100097733 松儀 真人 C07D 213/61 20060101AFI20100827BHJP C07D 209/20 20060101ALI20100827BHJP C07D 213/64 20060101ALI20100827BHJP C07C 233/07 20060101ALI20100827BHJP C07C 231/02 20060101ALI20100827BHJP C07C 233/65 20060101ALI20100827BHJP C07C 233/83 20060101ALI20100827BHJP C07C 235/56 20060101ALI20100827BHJP C07C 233/80 20060101ALI20100827BHJP C07C 69/78 20060101ALI20100827BHJP C07C 69/76 20060101ALI20100827BHJP C07C 69/92 20060101ALI20100827BHJP C07C 67/08 20060101ALI20100827BHJP JPC07D213/61C07D209/20C07D213/64C07C233/07C07C231/02C07C233/65C07C233/83C07C235/56C07C233/80C07C69/78C07C69/76 AC07C69/92C07C67/08 3 1 ＯＬ 15 特許法第３０条第１項適用申請有り Ｊｏｕｒｎａｌ ｈｏｍｅｐａｇｅ：ｗｗｗ．ｅｌｓｅｖｉｅｒ．ｃｏｍ／ｌｏｃａｔｅ／ｔｅｔｌｅｔ 掲載年月日：２００８年９月９日 4C055 4C204 4H006 4C055AA04 4C055AA09 4C055BA02 4C055BA39 4C055BA42 4C055CA01 4C055DA01 4C055GA01 4C204BB10 4C204CB03 4C204DB20 4C204EB02 4C204FB01 4C204GB01 4H006AA02 4H006AC48 4H006AC53 4H006AD30 4H006BB20 4H006KA06 本発明は、フルオラス縮合剤と、フッ素成分の分離方法に関する。更に詳しくは本発明は、向山縮合剤あるいは向山試薬として知られる縮合剤に対して特定のフッ素量のフルオラスタグ（パーフルオロ炭化水素基）を付加してなるフルオラス縮合剤と、このフルオラス縮合剤を用いて縮合反応を行うことにより、反応後、フルオラス縮合剤に由来するフッ素成分を簡易かつ低コストに分離できるようにしたフッ素成分の分離方法に関する。 脱水縮合反応は様々なエステル結合やペプチド（タンパク質）のアミド結合の形成に用いられる最も重要な合成反応の一つである。このような縮合反応用の試薬として、「向山縮合剤（向山試薬）」が従来から良く知られている。 向山縮合剤は、後述する非特許文献１等において報告されたものであって、具体的には、例えば下記の「化１」式に示すようなヨウ化N-メチル-2-クロロピリジニウムを指すが、広義にはN-アルキル-2-ハロピリジニウム塩まで含めることができる。 近年、後述する非特許文献２において、下記「化２」式に示すように、向山縮合剤のアルキル基をフルオラスベンジル基で置換することにより、向山縮合剤にフルオラスベンジル基のタグを付加したフルオラスタグ化向山縮合剤が報告された。この縮合剤は、フッ素親和性を利用できる点で縮合反応の後処理が簡単にはなるが、縮合剤としての可溶性と反応性が低下し、酸無水物が副生するのでこれを防ぐために 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加しなければならないという不満があった。 その後、本願発明者らは、後述する非特許文献３において、下記の「化３」式に示すような改良型のフルオラスタグ化向山縮合剤を提案している。「化３」式中、ピリジニウムイオンの対イオンである「ＴｆＯ−」は「トリフレート（triflate）アニオン」を示す。 「化３」式に示す改良型縮合剤は、上記「化２」式のものに比較して、フルオラスタグ中に芳香環を含まず、かつフルオラスタグの分子量が「Ｃ８Ｆ１７」と小さい。このように分子量の小さなフルオラスタグを持つもの、換言すればフルオラスタグ中のフッ素量が縮合剤分子全体の分子量の３０％〜４０％未満程度と少ないものを「ライト（軽量）フルオラス向山縮合剤」と呼ぶことができるが、この改良型縮合剤はフルオラスタグ化縮合剤でありながら、向山縮合剤として期待される高い可溶性と反応性を発揮することができる。Mukaiyama, T.; Usui, M.; Shimada, E.; Saigo, K.Chem. Lett. 1975, 1045-1048Nagashima, T.; Lu, Y.; Petro, M. J.; Zhang. W.Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6585-6588Masato Matsugi, Masakazu Hasegawa, Daisuke Sadachika,Sachina Okamoto, Mami Tomioka, Yosjimi Ikeya, Araki Masuyama, Yuji Mori“Preparation and condensation reactions of a new light-fluorousMukaiyama reagent: reliable purification with fluorous solid phase extractionfor esters and amides”Tetra hedron Letters 48 (2007) 4147-4150 ところで「化３」式に示す改良型縮合剤は有利なものではあるが、なお重要な改良の余地を残していた。即ち、ライトフルオラス向山縮合剤を使用した場合、反応終了後にこれを粗反応物から分離・除去するには、ＦＳＰＥ（Fluorous Solid Phase Extraction）による液相−固相分離が必要であり、そのため、高価なフルオラスシリカゲルを用いる必要があった。 そこで本発明は、反応時においてはライトフルオラス向山縮合剤の利点を確保し、縮合反応終了後においては、高価なフルオラスシリカゲルを利用せずに、フルオラス縮合剤に由来するフッ素成分を粗反応物から簡易に分離できるようにすることを、解決すべき技術的課題とする。 （第１発明の構成） 上記課題を解決するための本願第１発明の構成は、N-アルキル-2-ハロピリジニウム塩におけるアルキル基をパーフルオロ炭化水素基に置換してなる化合物であって、前記パーフルオロ炭化水素基中のフッ素量が前記化合物の分子量の４０〜６０重量％を占めるものである、フルオラス縮合剤である。 上記の第１発明に係るフルオラス縮合剤において、N-アルキル-2-ハロピリジニウム塩は、「向山縮合剤」あるいは「向山試薬」として知られる縮合剤である。パーフルオロ炭化水素基とは直鎖構造又は分岐鎖構造のパーフルオロアルキル基又はパーフルオロアルケニル基を意味するが、より好ましくは直鎖構造のパーフルオロアルキル基を意味する。このパーフルオロ炭化水素基を、以下、「フルオラスタグ」とも呼ぶ。 第１発明に該当する代表的なフルオラス縮合剤として、例えば、ＴｆＯ−を対イオンとするN-メチル-2-クロロピリジニウム塩のメチル基を、直鎖状パーフルオロアルキル基である「−Ｃ１０Ｆ２１」で置換したものを挙げることができる（下記の「化４」参照）。この「化４」に示すフルオラス縮合剤においては、合計フッ素量が化合物分子量の約４９重量％を占める。 第１発明に係るフルオラス縮合剤は、パーフルオロ炭化水素基中のフッ素量が化合物全体の分子量の４０〜６０重量％を占めるので、前記したライトフルオラス向山縮合剤と区別する意味で、「ミディアムフルオラス向山縮合剤」と呼ぶことができる。 （第２発明の構成） 上記課題を解決するための本願第２発明の構成は、第１発明に記載したフルオラス縮合剤を用いて有機溶媒中で基質の縮合反応を行い、縮合反応の終了後、反応溶媒に水を添加することにより、反応中に生成したフルオラス縮合剤由来のフッ素成分を沈殿させて濾過分離する、フッ素成分の分離方法である。 上記の第２発明において、「フルオラス縮合剤由来のフッ素成分」とは、縮合反応の過程で、ハロピリジニウム塩である第１発明のフルオラス縮合剤から生成するピリドン構造体（フルオラスピリドン）である。このピリドン構造体はピリジニウム塩における対イオンを失っている。 （第３発明の構成） 上記課題を解決するための本願第３発明の構成は、前記第２発明に係る方法が以下の（１）及び／又は（２）に該当する、フッ素成分の分離方法である。（１）前記有機溶媒がN,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。（２）前記縮合反応がアミド化反応又はエステル化反応である。 本発明に係るミディアムフルオラス向山縮合剤は、パーフルオロ炭化水素基中のフッ素量が化合物全体の分子量の４０〜６０重量％を占める。このフッ素量は非特許文献３に記載されたライトフルオラス向山縮合剤との対比ではかなり大きいが、縮合剤としての可溶性と反応性に大きな影響を与える程ではなく、実際、ライトフルオラス向山縮合剤とほぼ同等の高い可溶性と反応性を示すことを確認している。 本願発明者は、一方で、ミディアムフルオラス向山縮合剤を用いて有機溶媒（具体的にはＤＭＦ）中で縮合反応を行ったとき、反応終了後の粗反応物中に一定量（ＤＭＦに対して２０％）の水を添加するだけで、フルオラス縮合剤由来のフッ素成分（フルオラスピリドン）が沈殿することを見出した。従って、反応終了後に濾過という簡易な手段でフルオラスピリドンを分離・除去することができ、高価なフルオラスシリカゲルを用いるＦＳＰＥを行う必要がない。 このように有利な現象が起こる理由は、次のように考えられる。即ち、縮合反応の完了後、ミディアムフルオラス向山縮合剤は反応に付随して対イオンを失い、フルオラスピリドンとなって分子量が減少する。その結果、フッ素量は化合物分子量の６２％に増大する。このように、ミディアムフルオラス向山縮合剤は縮合反応の完了後にフッ素量がミディアムフルオラス化合物のカテゴリーを超える。これを「ヘビーフルオラス化合物」と呼ぶ。その結果、可溶性が低下して、反応終了後の粗反応物中に一定量の水を添加するだけで、沈殿するのである。 なお、Ｃ８Ｆ１７のフルオラスタグを付加したライトフルオラス向山縮合剤では、上記と同じプロセスにおいて、縮合反応自体は良好に進行するが、反応終了後に水を添加しても僅かなフルオラスピリドンしか沈殿しなかった。よって、フッ素成分の濾過による分離・除去は困難である。ライトフルオラス向山縮合剤では、縮合反応の完了後にフルオラスピリドンとなっても化合物中のフッ素量が十分に増大しないためであると考えられる。オリジナルの向山試薬（非フルオラスタイプ）を使用した場合にも、上記と同じプロセスにおいて、反応終了後に水を添加してもピリドンの沈殿が認められなかった。 更に、元々ヘビーフルオラスであるフルオラス向山縮合剤を用いる場合には、反応終了後の分離・精製は別としても、そもそも縮合反応時の可溶性と反応性が不足することは、前記した通りである。 従って、本発明の課題はミディアムフルオラス向山縮合剤を用いなければ解決できない。本発明のフルオラス縮合剤を用いた縮合反応とフルオラスピリドンの分離過程を示す図である。本発明の実施例のプロセスを示す反応式である。次に、本発明の実施形態を、その最良の形態を含めて説明する。 〔フルオラス縮合剤〕 本発明に係るフルオラス縮合剤は向山縮合剤（向山試薬）の基本構造であるN-アルキル-2-ハロピリジニウム塩におけるアルキル基をパーフルオロ炭化水素基に置換してなる化合物であって、パーフルオロ炭化水素基中のフッ素量が前記化合物の分子量の４０〜６０重量％を占めるものである。 ここにおいて、N-アルキル-2-ハロピリジニウム塩を構成するハロゲン原子の種類は限定されないが、好ましくは塩素原子である。又、アルキル基との置換によって縮合剤に導入されるパーフルオロ炭化水素基（フルオラスタグ）は、直鎖構造又は分岐鎖構造のパーフルオロアルキル基又はパーフルオロアルケニル基であるが、より好ましくは直鎖構造のパーフルオロアルキル基である。 上記のフルオラスタグは、そのフッ素量（フルオラスタグ中の全フッ素原子の合計重量）が前記フルオラス縮合剤の分子量の４０〜６０重量％、より好ましくは４５〜５５重量％を占める。 ピリジニウム塩であるフルオラス縮合剤の対イオンの種類は特段に限定されないが、フルオラス縮合剤が対イオンを失ってフルオラスピリドンとなった場合に、その分子量に対してフルオラスタグのフッ素量が６０重量％を超えることとなる大きさの対イオンであることが好ましい。対イオンとしては、例えばＴｆＯ−（トリフレートイオン）、ＰＦ６−（ヘキサフルオロフォスフェートイオン）等が挙げられる 〔フッ素成分の分離方法〕 本発明に係るフッ素成分の分離方法は、上記した本発明のフルオラス縮合剤を用いて有機溶媒中で基質の縮合反応を行い、縮合反応の終了後、反応溶媒に水を添加することにより、反応中に生成したフルオラス縮合剤由来のフッ素成分を沈殿させて濾過分離する方法である。 上記の縮合反応とは、具体的には脱水縮合反応であり、例えば、アミド化反応又はエステル化反応を好ましく例示することができる。脱水縮合反応の基質に関しては、例えばアミド化反応の場合においては、一方の基質がカルボキシル基を有する有機酸であり、他方の基質がアミノ基を有するアミン化合物である限りにおいて限定されない。例えばエステル化反応の場合においては、一方の基質がカルボキシル基を有する有機酸であり、他方の基質が水酸基を有するアルコール化合物である限りにおいて限定されない。 フルオラス縮合剤を用いて行う基質の縮合反応は、有機溶媒中で行う。有機溶媒の種類は特段に限定されないが、N,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等を好ましく例示することができる。 フルオラス縮合剤の使用量に対する有機溶媒の量の関係については、例えば、フルオラス縮合剤に対してＤＭＦが10〜20vol./wt.とすることができる。又、反応終了後における水の添加量の関係については、例えば、水をＤＭＦに対して0.25 vol./wt.以上添加することができる。 〔具体的実施形態〕 本発明のフルオラス縮合剤を用いた縮合反応及びフルオラスピリドンの分離過程の実施形態例を、以下の（１）〜(５)によって具体的に説明する。この実施形態例は、図１に示すように、ベンゾイル酸（ＰｈＣＯ２Ｈ）とアニリン（ＰｈＮＨ２）を基質としてアミド化反応を行った事例であって、後述の実施例で示す表１の entry 3に相当する。図１中、番号「１」で示す化合物が本発明のフルオラス縮合剤である。 （１）ドライDMF8ml（フルオラス縮合剤１に対して16vol./wt.）に、ベンゾイル酸62.8mg(0.51 mmol)、アニリン47ml(0.51 mmol)、トリエチルアミン（Et3N）0.215ml(1.54 mmol)、４−ジメチルアミノピリドン（DMAP）62.8mg(0.51 mmol)を溶解させた。 （２）この溶液に500mg(0.61 mmol)のフルオラス縮合剤１を室温下に加えた。 （３）この反応液を室温で１時間攪拌した後、水2ml（フルオラス縮合剤１に対して4vol./wt.）を加え、更に室温で５分間攪拌した後、濾過した。 （４）濾別された沈殿を２０％水添加DMF10mlで洗浄した後、1.0M塩酸10mlを濾過物に対して加え、次いでジエチルエーテルで抽出した。 （５）有機層を1.0M塩酸と食塩水で再洗浄し、この有機層を硫酸ソーダNa2SO4で乾燥させて有機相の濃縮物を得た。この濃縮物は縮合生成物（ＰｈＣＯＮＨＰｈ）を定量的収量(101mg, 98％の高純度)で含んでいた。一方、濾過後の粗生成物の１H NMRではフルオラスピリドン（図１中、番号「２」で示す化合物）に相当するシグナルは得られなかった。 〔比較例１〕 上記「具体的実施形態」で用いた本発明のフルオラス縮合剤１に代えて、前記「化３」式に示すライトフルオラスな縮合剤（フルオラスタグの部分が−Ｃ８Ｆ１７である点のみが異なる）を同量用いて、上記の（１）〜(５)のプロセスを全く同様に行った。 この場合は、縮合反応自体はうまく行くが、フッ素成分の沈殿による分離がうまく行かず、濾過物（濾過残渣）中には僅かなピリドンしか見られなかった。 〔比較例２〕 上記「具体的実施形態」で用いた本発明のフルオラス縮合剤１に代えて、前記「化１」式に示す非フルオラスタイプの向山縮合剤を同量用いて、上記の（１）〜(５)のプロセスを全く同様に行った。 この場合は、２０％水添加DMF中にピリドンの沈殿が認められなかった。 次に本発明の実施例を説明する。本発明の技術的範囲は、以下の実施例によって限定されない。 表１の左欄において「Amidation（アミド化反応）」として区分したEntry番号１〜７に係る実施例と、「Esterification（エステル化反応）」として区分したEntry番号８〜１５に係る実施例を、図２のプロセスに従って行った。 これらの実施例の反応は、基質としてのカルボン酸（RCO2H）に対してアミン化合物（R1NH2）又はアルコール化合物（R2OH）を縮合反応させたものであって、反応条件はいずれも、図２に示すように、上記の実施形態で用いた本発明のフルオラス縮合剤を基質に対して１．２当量、DMAPを１当量、Et3Nを３当量用い、上位の実施形態の（１）〜(５)に記載した通りのプロセスにより行った。 表１には、各Entry番号ごとにカルボン酸（RCO2H）の「R」基、アミン化合物（R1NH2）の「R1」基、アルコール化合物（R2OH）の「R2」基の種別を示している。 「R」基の種別の表記において、「Me」はメチル基を、「Ph」はフェニル基を、「MeO」はメトキシ基を表す。Entry14及び15においては「RCO2H」として、分子中にヨウ素の環構造を持つBoc-L-tryptophanを用いた。次に、「R1」基の種別の表記において、entry2の「iPr」はイソプロピルを表す。「R1NH2」として、Entry4においてはL-バリンメチルエステルを、Entry7においてはフェニルメチルアミンをそれぞれ用いた。Entry7の反応は室温で２時間行った。次に、「R2」基の種別の表記において、entry8の「Bn」はベンジル基を、entry15の「allyl」はアリル基を表す。entry8の反応は室温で０．５時間行った。 表１の「Yield(%)」、「Purity(%)」の欄において、各Entry番号ごとに縮合反応生成物であるアミド化合物又はエステル化合物の収量と純度（HPLCにより決定）を示すが、いずれのEntry番号でも目的物を良好な収量、高純度で得ている。entry14及び15のように、分子中にヨウ素の環構造を持つBoc-L-トリプトファンを使用した場合でも、エステル化反応が良好に進行していることが分かる。 本発明によれば、縮合反応を良好に進行させると共に、縮合反応の終了後にはフルオラス縮合剤に由来するフッ素成分を粗反応物から簡易に分離することができる。N-アルキル-2-ハロピリジニウム塩におけるアルキル基をパーフルオロ炭化水素基に置換してなる化合物であって、前記パーフルオロ炭化水素基中のフッ素量が前記化合物の分子量の４０〜６０重量％を占めるものであることを特徴とするフルオラス縮合剤。請求項１に記載のフルオラス縮合剤を用いて有機溶媒中で基質の縮合反応を行い、縮合反応の終了後、反応溶媒に水を添加することにより、反応中に生成したフルオラス縮合剤由来のフッ素成分を沈殿させて濾過分離することを特徴とするフッ素成分の分離方法。前記方法が以下の（１）及び／又は（２）に該当することを特徴とする請求項２に記載のフッ素成分の分離方法。（１）前記有機溶媒がN,N-ジメチルホルムアミドである。（２）前記縮合反応がアミド化反応又はエステル化反応である。 【課題】縮合反応を良好に進行させると共に、縮合反応の終了後にはフルオラス縮合剤に由来するフッ素成分を粗反応物から簡易に分離できる方法を提供する。【解決手段】N-アルキル-2-ハロピリジニウム塩におけるアルキル基をパーフルオロ炭化水素基に置換してなる化合物であって、前記パーフルオロ炭化水素基中のフッ素量が前記化合物の分子量の４０〜６０重量％を占めるものであるフルオラス縮合剤。【選択図】図１

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