生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_被覆錠剤 |
| 出願番号： | 2008521200 |
| 年次： | 2013 |
| IPC分類： | A61K 9/32,A61K 47/32,A61K 31/155,A61K 31/4178 |
特許情報キャッシュ
加藤 博信 坂本 弘一 JP 5257070 特許公報(B2) 20130502 2008521200 20070612 被覆錠剤 日本新薬株式会社 000004156 清水 尚人 100104802 加藤 博信 坂本 弘一 JP 2006162972 20060613 20130807 A61K 9/32 20060101AFI20130718BHJP A61K 47/32 20060101ALI20130718BHJP A61K 31/155 20060101ALI20130718BHJP A61K 31/4178 20060101ALI20130718BHJP JPA61K9/32A61K47/32A61K31/155A61K31/4178 Ａ６１Ｋ ９／３２ Ａ６１Ｋ ３１／１５５ Ａ６１Ｋ ３１／４１７８ Ａ６１Ｋ ４７／３２ ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩ） ＷＰＩ 米国特許第０６６７６９６６（ＵＳ，Ｂ１） 特開平０４−１４５０１６（ＪＰ，Ａ） 国際公開第２００５／０１９２８６（ＷＯ，Ａ１） 興和株式会社，日研化学株式会社，“オルメテック錠と塩酸メトホルミン製剤又はメシル酸カモスタット製剤との配合変化について”，２００６年 ４月，[検索日２０１２．１１．０９]，インターネット＜ＵＲＬ：http://www.kowa-souyaku.co.jp/medical/product/inform/packing/olme0604.pdf＞ 藤井歳郎他，新規コーティング剤ＰＶＡコポリマーの開発，ＰＨＡＲＭ ＴＥＣＨ ＪＡＰＡＮ，２００５年，第２１巻，第２号，第６７−７１頁 7 JP2007061777 20070612 WO2007145191 20071221 7 20100531 遠藤 広介 本発明は、フィルムコーティング用ポリビニルアルコール共重合体で被覆されていることを特徴とする被覆錠剤に関するものである。 例えば、市販されている塩酸メトホルミン含有錠剤と、同じく市販されているオルメサルタンメドキソミル含有錠剤とを、いわゆる一包化調剤すると、塩酸メトホルミン含有錠剤が赤色を帯びることが報告されている。この現象は、オルメサルタンメドキソミル含有錠剤中のオルメサルタンメドキソミルから遊離した（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（以下、「ＤＭＤＯ」という）基が加水分解され、ジアセチル、アセトインへと変化し、これらが塩酸メトホルミン含有錠剤中の塩酸メトホルミンのグアニジノ基と反応することにより起こると考えられており、この反応はフォーゲス・プロスカウエル反応（Ｖｏｇｅｓ−Ｐｒｏｓｋａｕｅｒ（ＶＰ）反応）として知られている。しかし、当然のことながらこのような医薬品の変色は好ましくないため、製剤上の工夫などにより変色を防ぐことが必要と考えられる。 一般に、医薬錠剤の変色や着色の防止・隠蔽を目的として、素錠をコーティング（以下、被覆ともいう）することが行われている。素錠に含まれる化合物の性質などによりコーティングの種類や、コーティング剤等が選択される。 ところで、近年、ポリビニルアルコール（以下、ＰＶＡという）とアクリル酸、メタクリル酸メチルとからなるフィルムコーティング用ＰＶＡ共重合体が開発されている。このものは当初、溶液充填用カプセル剤皮として開発されたが（例えば、特許文献１参照）、このものの優れた造膜性、物理的強度、付着性、酸素遮断性等からフィルムコーティング剤（ＰＯＶＡＣＯＡＴ（商品名））としても応用されている（例えば、非特許文献１および非特許文献２参照）。国際公開第０２／１７８４８号パンフレットＰＨＡＲＭ ＴＥＣＨ ＪＡＰＡＮ， Ｖｏｌ．２１ Ｎｏ．２ （２００５） ｐ．２５７−２６１第２２回製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集、７７−８０頁（浜松、２００５年） 本発明は、ＤＭＤＯ基を持つ医薬錠剤と一包化調剤されても明らかな変色を生じない、グアニジノ基を持つ医薬を含有する新規な被覆錠剤を提供することを主な目的としている。 本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、グアニジノ基を持つ医薬を含有する素錠を、ＰＶＡ、アクリル酸、およびメタクリル酸メチルからなるフィルムコーティング用ＰＶＡ共重合体（以下、単に「ＰＶＡ共重合体」という）で被覆し、被覆錠剤とすることにより上記目的を達成しうることを見いだし、本発明を完成した。 本発明として、例えば下記のものを挙げることができる。（１）グアニジノ基を持つ医薬を含有する素錠が、ＰＶＡ、アクリル酸、及びメタクリル酸メチルからなるＰＶＡ共重合体で被覆されていることを特徴とする被覆錠剤。（２）ＰＶＡ共重合体の構成成分の一つであるＰＶＡの重合度及びけん化度がそれぞれ、重合度４００〜６００の範囲内、及び、けん化度８５〜９０ｍｏｌ％の範囲内である、上記（１）の被覆錠剤。（３）ＰＶＡ共重合体の構成成分の重合割合がそれぞれ、ＰＶＡが７０〜８５重量％の範囲内、アクリル酸が２．０〜８．０重量％の範囲内、及びメタクリル酸メチルが１７〜２１重量％の範囲内である、上記（１）又は（２）の被覆錠剤。（４）素錠重量あたり、０．５〜２０．０重量％の範囲内のＰＶＡ共重合体で被覆されている、上記（１）〜（３）のいずれかの被覆錠剤。（５）グアニジノ基を持つ医薬が、塩酸メトホルミン、メシル酸カモスタット、ザナミビル水和物、酢酸セトロレリクス、マレイン酸テガセロド、酢酸デスモプレシン、エプティフィバチド、ビバリルジン、酢酸ガニレリクス、酢酸ブセレリン、ファモチジン、パモ酸トリプトレリン、ピナシジル、ヒストレリン、チモペンチン、メシル酸アドレノクロムグアニルヒドラゾン、シメチジン、塩酸ベネキサートベータデクス、塩酸グスペリムス、メシル酸ナファモスタット、酢酸グアナベンズ、又はアルガトロバンである、上記（１）〜（４）のいずれかの被覆錠剤。（６）少なくとも、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の被覆錠剤と（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（ＤＭＤＯ）基を持つ医薬を含有する錠剤とが一包化されている調剤。（７）ＤＭＤＯ基を持つ医薬が、オルメサルタンメドキソミル、プルリフロキサシン、または塩酸レナンピシリンである、上記（６）の調剤。錠剤の変色の推移を表す。縦軸は色差（ΔＥ）を、横軸は時間（週）をそれぞれ示す。図中、−□−は実施例１の本発明被覆錠剤、−△−は比較例１のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０被覆錠剤、−●−はグリコラン錠（素錠）、の結果をそれぞれ表す。錠剤の変色の推移を表す。縦軸は色差（ΔＥ）を、横軸は時間（週）をそれぞれ示す。図中、−□−は実施例１の本発明被覆錠剤、−◇−は比較例２のプルラン被覆錠剤、−●−はグリコラン錠（素錠）、の結果をそれぞれ表す。 本発明に係る「ＰＶＡ共重合体」は、ＰＶＡ、アクリル酸、およびメタクリル酸メチルからなる。それぞれの重合割合は、ＰＶＡ共重合体としてフィルムを形成し得る割合であれば特に制限されないが、例えば、ＰＶＡが７０〜８５重量％の範囲内、アクリル酸が２．０〜８．０重量％の範囲内、およびメタクリル酸メチルが１７〜２１重量％の範囲内が適当である。好ましくは、ＰＶＡが７５〜８０重量％の範囲内、アクリル酸が２．５〜７．５重量％の範囲内、およびメタクリル酸メチルが１７．５〜２０重量％の範囲内である。 ＰＶＡ共重合体の構成成分の一つである「ＰＶＡ」は、例えば、重合度が４００〜６００の範囲内のもの、好ましくは４５０〜５５０の範囲内のもので、けん化度が８５〜９０ｍｏｌ％の範囲内のもの、好ましくは８６〜８９ｍｏｌ％の範囲内のものが適当である。 当該ＰＶＡ共重合体の中には、重合度が５００で、けん化度が８６．５〜８９．０ｍｏｌ％の範囲内のＰＶＡと、アクリル酸およびメタクリル酸メチルをそれぞれ８０．０重量％、２．５重量％、１７．５重量％の重合割合で共重合させた、市販のＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標、日新化成社製）も含まれる。 本発明被覆錠剤に含有される「グアニジノ基を持つ医薬」とは、該医薬の化学構造中にグアニジノ基、又は置換されているグアニジノ基を持つ医薬をいう。ここで、置換されているグアニジノ基とは、置換可能な位置に１〜４個の同一又は異なる置換基を有するグアニジノ基をいう。かかる置換基としては、例えば、直鎖状または分枝鎖状のアルキル、シアノ、ニトロ、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）を挙げることができる。「グアニジノ基を持つ医薬」の具体例としては、塩酸メトホルミン、メシル酸カモスタット、ザナミビル水和物、酢酸セトロレリクス、マレイン酸テガセロド、酢酸デスモプレシン、エプティフィバチド、ビバリルジン、酢酸ガニレリクス、酢酸ブセレリン、ファモチジン、パモ酸トリプトレリン、ピナシジル、ヒストレリン、チモペンチン、メシル酸アドレノクロムグアニルヒドラゾン、シメチジン、塩酸ベネキサートベータデクス、塩酸グスペリムス、メシル酸ナファモスタット、酢酸グアナベンズ、又はアルガトロバンを挙げることができる。 「ＤＭＤＯ基を持つ医薬」とは、該医薬の化学構造中にＤＭＤＯ基を持つ医薬をいい、具体例としては、オルメサルタンメドキソミル、プルリフロキサシン、又は塩酸レナンピシリンを挙げることができる。 本発明において、被覆される前の素錠は、例えば、グアニジノ基を持つ医薬などの有効成分を、賦形剤、崩壊剤、および結合剤などと共に造粒および整粒し、得られた整粒末に滑沢剤を混合し、打錠することにより得ることができる。これらの賦形剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤としては、錠剤の製造に常用されているものを用いることができる。 本発明被覆錠剤は、グアニジノ基を持つ医薬を含有する素錠に対して、ＰＶＡ共重合体を含有するコーティング溶液を常法によりコーティングして得ることができる。本発明被覆錠剤におけるＰＶＡ共重合体の含有量は、通常、素錠重量あたり０．５〜２０重量％の範囲内が適当であり、好ましくは１．０〜１０重量％の範囲内、より好ましくは１．５〜５．０重量％の範囲内である。また、被覆層中のＰＶＡ共重合体の含有量は、通常、４０〜８０重量％の範囲内が適当であり、より好ましくは４５〜７５重量％の範囲内、さらに好ましくは５０〜７０重量％の範囲内である。 必要に応じて、被覆層に通常用いられうる添加剤を含むことができる。かかる添加剤としては医薬上許容される添加剤であれば特に制限されないが、例えば、皮膜剤（例えば、酸化チタン、沈降炭酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、タルク）、吸着剤（例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム）、着色剤（例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、タール色素）を挙げることができる。なかでも、酸化チタンがより好ましい。これらを例えば、５重量％以下でコーティング溶液にＰＶＡ共重合体と共に含有させ、かかるコーティング溶液で素錠を被覆することにより当該添加物を被覆層に含ませることができる。 以下に実施例、比較例、試験例を掲げて本発明をさらに詳述する。但し、本発明が下記実施例に限定されないことは言うまでもない。実施例１ グアニジノ基を持つ医薬である市販のグリコラン錠２５０ｍｇ（日本新薬社製）（素錠）を入手し、該グリコラン錠１０，８００ｇを通風乾燥式コーティング機（ＤＲＣ−６５０型、パウレック社製）に入れ、ＰＶＡ共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）、日新化成社製）４００ｇ、酸化チタン（タイペークＡ−１００、石原産業社製）２６４ｇ、タルク（タルクＰＫＰ−８１、富士タルク工業社製。）１３６ｇを精製水７，２００ｇに溶解ないし、懸濁したコーティング溶液を用い、素錠重量に対してＰＶＡ共重合体が３．７％（ｗ／ｗ）被覆された、本発明被覆錠剤を得た。比較例１ 市販のグリコラン錠２５０ｍｇ（日本新薬社製）(素錠)を入手し、該グリコラン錠１０，８００ｇを通風乾燥式コーティング機に入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４３５．２ｇ、プロピレングリコール ８９．６ｇ、酸化チタン（タイペークＡ−１００、石原産業社製。）１１５．２ｇを精製水５，７６０ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、素錠重量に対してヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が４．０％（ｗ／ｗ）被覆された、比較用被覆錠剤を得た。比較例２ ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）と同様に、酸素透過遮断性を特徴とするコーティング剤、プルラン（林原商事社製）を用いて比較用被覆錠剤を製造した。 市販のグリコラン錠２５０ｍｇ（日本新薬社製）（素錠）を入手し、グリコラン錠１０，８００ｇを通風乾燥式コーティング機（ＤＲＣ−６５０型、パウレック社製）に入れ、プルラン（林原商事）４００ｇを精製水４，６００ｇに溶解したコーティング液を用い、素錠重量に対してプルランが３．７％（ｗ／ｗ）被覆された、比較用被覆錠剤を得た。試験例１ 市販のグリコラン錠（素錠）、実施例１及び比較例１で製造された被覆錠剤の各３錠に対してＤＭＤＯ基をもつ医薬であるオルメテック錠 ２０ｍｇ（第一三共（株）社製）３錠をチャック付きポリ袋（ユニパックＡ−４、株式会社生産日本社製）に入れ、４０℃７５％ＲＨの条件にて保存した。経時１，２，３，４週で各錠剤の変色を色差計（分光式色差計 ＳＥ２０００、日本電色工業会社製）にて測定した。 その結果を図１に示す。色差（ΔＥ）が３以上の場合、肉眼で錠剤の赤変色を確認でき、２．５以下であれば肉眼では明らかな変色は確認しがたい。なお、色差（ΔE）は、経時後の錠剤の色と試験開始時の錠剤の色との差が数値に変換された値である。図１から明らかなように、グリコラン錠または比較例１で製造したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０被覆錠剤と比較して、実施例１で製造した本発明被覆錠剤は顕著に変色を抑制した。試験例２ 市販のグリコラン錠（素錠）、実施例１及び比較例２で製造した被覆錠剤の各３錠に対してオルメテック錠 ２０ｍｇ（第一三共社製）３錠をセロハンポリ（（株）日本商会社製）で一包化し、４０℃７５％ＲＨの条件にて保存した。経時１，２週で各錠剤の変色を色差計（分光式色差計 ＳＥ２０００、日本電色工業会社製）にて測定した。 その結果を図２に示す。色差（ΔＥ）が３以上の場合、肉眼で錠剤の赤変色を確認でき、２．５以下であれば肉眼では明らかな変色は確認しがたい。図２から明らかなように、比較例２で製造したプルラン被覆錠剤はグリコラン素錠と比較して、変色抑制効果は全く見られなかったが、実施例１で製造した本発明被覆錠剤は顕著に変色を抑制した。 以上のように、本発明被覆錠剤は、ＤＭＤＯ基を持つ医薬と接触ないし近接して保管した場合に起こり得る赤色呈色反応を明らかに抑制することができる。従って、本発明被覆錠剤は、ＤＭＤＯ基を持つ医薬との一包化調剤において変色が抑制されるから有用である。グアニジノ基を持つ医薬を含有する素錠が、ポリビニルアルコール、アクリル酸、及びメタクリル酸メチルからなるフィルムコーティング用ポリビニルアルコール共重合体で被覆されていることを特徴とする被覆錠剤。フィルムコーティング用ポリビニルアルコール共重合体の構成成分の一つであるポリビニルアルコールの重合度及びけん化度がそれぞれ、重合度４００〜６００の範囲内、及び、けん化度８５〜９０ｍｏｌ％の範囲内である、請求項１に記載の被覆錠剤。フィルムコーティング用ポリビニルアルコール共重合体の構成成分の重合割合がそれぞれ、ポリビニルアルコールが７０〜８５重量％の範囲内、アクリル酸が２．０〜８．０重量％の範囲内、及びメタクリル酸メチルが１７〜２１重量％の範囲内である、請求項１又は２に記載の被覆錠剤。素錠重量あたり、０．５〜２０．０重量％の範囲内のフィルムコーティング用ポリビニルアルコール共重合体で被覆されている、請求項１〜３のいずれかに記載の被覆錠剤。グアニジノ基を持つ医薬が、塩酸メトホルミン、メシル酸カモスタット、ザナミビル水和物、酢酸セトロレリクス、マレイン酸テガセロド、酢酸デスモプレシン、エプティフィバチド、ビバリルジン、酢酸ガニレリクス、酢酸ブセレリン、ファモチジン、パモ酸トリプトレリン、ピナシジル、ヒストレリン、チモペンチン、メシル酸アドレノクロムグアニルヒドラゾン、シメチジン、塩酸ベネキサートベータデクス、塩酸グスペリムス、メシル酸ナファモスタット、酢酸グアナベンズ、又はアルガトロバンである、請求項１〜４のいずれかに記載の被覆錠剤。少なくとも、請求項１〜５のいずれかに記載の被覆錠剤と（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（ＤＭＤＯ）基を持つ医薬を含有する錠剤とが一包化されている調剤。ＤＭＤＯ基を持つ医薬が、オルメサルタンメドキソミル、プルリフロキサシン、又は塩酸レナンピシリンである、請求項６に記載の調剤。