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| タイトル： | 特許公報(B2)_コレステロールアミン導入ポリ−γ−グルタミン酸誘導体 |
| 出願番号： | 2008514520 |
| 年次： | 2013 |
| IPC分類： | C08G 69/48,A61K 47/42 |
特許情報キャッシュ
宇山 浩 小山内 靖 成 文喜 JP 5331967 特許公報(B2) 20130809 2008514520 20070509 コレステロールアミン導入ポリ−γ−グルタミン酸誘導体 国立大学法人大阪大学 504176911 株式会社バイオリーダース 505352769 山本 秀策 100078282 森下 夏樹 100113413 安村 高明 100062409 宇山 浩 小山内 靖 成 文喜 JP 2006130885 20060509 20131030 C08G 69/48 20060101AFI20131010BHJP A61K 47/42 20060101ALI20131010BHJP JPC08G69/48A61K47/42 Ｃ０８Ｇ６９／００−６９／５０ Ａ６１Ｋ８／００−８／９９ Ａ６１Ｑ１／００−９０／００ 国際公開第２００６／００１５６７（ＷＯ，Ａ１） 特開２００４−５２７５８５（ＪＰ，Ａ） 国際公開第２００５／０３３１８１（ＷＯ，Ａ１） 特開昭６３−１７４９３７（ＪＰ，Ａ） 特開平０６−２５６２２０（ＪＰ，Ａ） 8 JP2007059625 20070509 WO2007129746 20071115 22 20100510 井上 政志 本発明は、ポリ−γ−グルタミン酸の誘導体に関する。より具体的には、コレステロール類が導入されたポリ−γ−グルタミン酸誘導体に関する。 生分解性、生体適合性に優れ、かつ保湿性を有するポリ−γ−グルタミン酸は、化粧品、食品等の材料として注目されている。以下、本明細書中において、ポリ−γ−グルタミン酸を「ＰＧＡ」とも記載する。 特開２００２−２３３３９１号公報（特許文献１）は、高分子量のＰＧＡを生産するバチルス属菌株を開示する。 国際公開ＷＯ２００４−７５９３号公報（特許文献２）は、平均分子量が５，０００ｋＤａ以上のＰＧＡを開示する。 ＰＧＡは、グルタミン酸から構成されているという特徴から、生体適合性が高く、バイオテクノロジーの様々な材料として使用する可能性を有している。このため、バイオテクノロジーの様々な用途において、様々な生物学的材料（例えば、医薬品）と混合して使用することが望まれる。また、ＰＧＡを微粒子の形態に加工できれば、近年研究されているナノテクノロジーの分野の様々な用途においてもＰＧＡの応用が可能になる。 しかし、ＰＧＡは、その分子構造中にカルボシキシル基を多数有するために、極めて親水性が高いという特徴を有する。この高すぎる親水性のために、微粒子の形態に加工できないという欠点を有する。疎水性の材料と混合することが難しい。これらの欠点のために、ＰＧＡを医薬品のキャリアとして使うことが困難であった。また、ナノテクノロジーの分野における様々な用途への応用も困難であった。 また、Ｉｓｈｉ−ｉら（非特許文献１）は、ポルフィリン−コレステロール誘導体を合成する方法を開示し、コレステロールクロロホルメートにジアミンを反応させることで、１級アミンをコレステロールに導入する方法を開示する。 ＰＧＡに疎水性分子としてフェニルアラニンを導入したＰＧＡ誘導体がＡｋａｇｉらにより開示されている（非特許文献２）。しかし、フェニルアラニンは疎水性がさほど強くないために、モノマーユニット比で５０％以上のフェニルアラニンを導入しなければＰＧＡを微粒子化させることができない。多量の疎水性分子を親水性高分子であるＰＧＡに導入して得られた微粒子は、ＰＧＡがもともと有する性能を充分に発揮することが困難であり、また、導入された多量の疎水性基どうしの相互作用のために、密にパッキングされすぎる可能性がある。 また、創薬分野においては、高い薬効性を示すものの疎水性が高すぎるために水溶化が困難な薬剤を水溶化する技術が求められている。この際も前述の適度な疎水性置換基を有する生態適合性に優れる親水性高分子が求められているが、ＰＧＡは上述したとおり親水性が高すぎるためにこの用途に使用できない場合が多い。 疎水性の薬剤のための担体については、例えば、界面活性剤を用いる技術などが知られている（特許文献３）。特開２００２−２３３３９１号公報国際公開ＷＯ２００４−７５９３号公報特表平１０−５０３７５０号公報Ｌａｎｇｍｕｉｒ，２００１，１７，ｐｐ．５８２５−５８３３，［６０］Ｆｕｌｌｅｒｅｎｅ Ｃａｎ Ｒｅｉｎｆｏｒｃｅ ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｏｇｅｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ−Ａｐｐｅｎｄｅｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ： Ｎｏｖｅｌ Ｏｄｄ−Ｅｖｅｎ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ （ＣＨ２）ｎ Ｓｐａｃｅｒ ｏｎ ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｏｇｅｌ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ、Ｉｓｈｉ−ｉらＢｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００６，７，ｐｐ．２９７−３０３，Ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ Ｐｏｌｙ（γ−ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）−ｇｒａｆｔ−Ｌ−Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ Ｃｏｐｏｌｙ ｍｅｒｓ，Ａｋａｇｉら 本発明は、上記問題点の解決を意図するものであり、生体適合性が高く、ペプチド骨格を有するＰＧＡの親水性を制御して微粒子形成能を有するＰＧＡ誘導体を提供することを目的とする。 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、誘導体前駆体として得た一級アミノ基を有するコレステロールアミンなどのコレステロール類の誘導体をＰＧＡに微量導入することにより適度な親水性・疎水性のバランスを有し、微粒子形成能を有するＰＧＡ誘導体を提供することを見出し、これに基づいて本発明を完成させた。 具体的には、本発明によれば、以下のＰＧＡ誘導体などが提供される。 （１） ＰＧＡにリンカーを介してコレステロール類が結合したＰＧＡ誘導体。 （２） 以下の式１で表される、上記項１のＰＧＡ誘導体： 式１： Ｒ１−ＮＨ−Ｒ３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２ここで、Ｒ１は、ＰＧＡの残基を示し、−Ｏ−Ｒ２は、コレステロール類の残基を示し、Ｒ３は、アルキレンを示す。 （３） 前記ＰＧＡの重量平均分子量が、１００万以上である、上記項１に記載のＰＧＡ誘導体。 （４） 前記ＰＧＡの側鎖カルボシキシル基のうち、０．１％〜１０％にコレステロール類が結合している、上記項１に記載のＰＧＡ誘導体。 （５） 上記項１のＰＧＡ誘導体からなる平均粒径５０ｎｍ〜１０００ｎｍの微粒子。 （６） ＰＧＡにコレステロール類を導入する工程を包含する、上記項５に記載の微粒子の製造方法。 （７） 上記項１に記載のＰＧＡ誘導体からなる、変性状態のタンパク質をリフォールディングするための分子シャペロン。 （８） 上記項１に記載のＰＧＡ誘導体からなる、凝集状態の変性タンパク質をリフォールディングするための分子シャペロン。 （９） 上記項１に記載のＰＧＡ誘導体からなる、徐放性担体。 本発明によれば、ＰＧＡを微粒子の形態に加工することが可能になる。具体的には、僅かな量のコレステロール類が導入されたＰＧＡ誘導体から、ナノテクノロジーに応用可能な微粒子が提供される。このため、バイオテクノロジーの様々な用途において、様々な生物学的材料（例えば、医薬品）と混合して使用することが可能になる。すなわち、医薬品のキャリアなどとして使用することが可能となる。また、近年研究されているナノテクノロジーの分野の様々な用途においてもＰＧＡの応用が可能になる。粒径測定結果を示す。凡例はＣＨＡｍの導入率を表す。粒径安定性の測定結果を示す。微粒子が長期間にわたって安定に存在することが示されている。誘導体水溶液の粘度測定結果を示す。高粘度領域はゲル化していることが示されている。得られた粒子のＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）の画像を示す。数百ｎｍの大きさの粒子が確認されている。左の画像の下に示されている直線は５μｍを示す。右の画像の下に示されている直線は２μｍを示す。本発明のＰＧＡ誘導体の徐放性評価結果を示す。四角は塩化カルシウムを添加しない実験の結果を示す。丸は３．２ｍＭの塩化カルシウムを３時間の時点で添加した実験の結果を示す。三角は２０ｍＭの塩化カルシウムを３時間の時点で添加した実験の結果を示す。本発明のＰＧＡ誘導体の変性した酵素に対するリフォールディング能を示す。四角はＰＧＡＮａを用いた実験の結果を示す。丸は実施例５の誘導体を用いた実験（実施例１４）の結果を示す。三角は実施例８の誘導体を用いた実験（実施例１５）の結果を示す。本発明のＰＧＡ誘導体の凝集した酵素に対するリフォールディング能を示す。白い四角は実施例８の誘導体を用いた実験（実施例１６）の結果を示す。三角は比較のために、凝集していない酵素を用いた実験（実施例１５）の結果を示す。 以下、本発明を詳細に説明する。 （ＰＧＡ） ポリ−γ−グルタミン酸（ＰＧＡ）は、Ｄ，Ｌ−グルタミン酸のアミノ基およびγ位のカルボシキシル基が重合反応して得られる化合物をいう。ＰＧＡは、また、その塩として本発明に用いることもできる。例えば、ＰＧＡのナトリウム塩が好適に使用可能である。 ＰＧＡの分子量は、特に限定されない。ただし、物性などの点から、重量平均分子量１万以上であることが好ましく、３万以上であることがより好ましい。さらに好ましくは、５万以上である。高分子量のＰＧＡが所望される実施態様では重量平均分子量１０万以上、１００万以上、または２００万以上の高分子量のＰＧＡも使用可能である。また、合成の困難性などの点で、重量平均分子量１３００万以下であることが好ましく、１０００万以下であることがより好ましい。 例えば、上記特許文献１（特開２００２−２３３３９１号公報）には、重量平均分子量約１３００万のＰＧＡが記載されており、このＰＧＡを好適に本発明に使用することができる。 また、上記特許文献１の従来の技術欄に記載されているように、従来から、分子量１０万〜２００万のＰＧＡが汎用されており、この分子量範囲のＰＧＡを本発明に用いることも可能である。 本発明に用いるＰＧＡは、任意の公知の製造方法で製造され得る。例えば、上記特許文献１に記載された方法などが使用可能である。 （コレステロール類） 本発明においてコレステロール類とは、無置換のコレステロールの他に、コレステロール分子中のいずれかの炭素に結合している水素（すなわち、水酸基以外の水素）が置換基により置換された化合物を含む。この置換基としては、例えば、炭素数１〜５程度のアルキル基などが挙げられる。また、コレステロールの不飽和結合に水素添加されたものもコレステロール類に含まれる。 また、コレステロールに類似した化学構造を有し、コレステロールに類似した化合物として知られる化合物も本発明におけるコレステロール類に含まれる。このような置換された化合物としては、例えば、植物ステロール、植物スタノール、ビタミンＤ群、プロビタミンなどが挙げられる。 植物ステロールの例としては、例えば、βシトステロールが挙げられる。 植物スタノールの例としては、例えば、βシトスタノールが挙げられる。 ビタミンＤ群の例としては、例えば、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（活性化ビタミンＤ）が挙げられる。 プロビタミンの例としては、例えば、エルゴステロール、７−デヒドロコレステロールが挙げられる。 コレステロールはヒトの体内にも存在する生体適合性が極めて高い疎水性分子であるが、ＰＧＡの有するカルボキシル基と高い反応性を示す一級求核置換基を持たないという特徴を有する。上述した置換基を有するコレステロール類も、ＰＧＡの有するカルボキシル基と高い反応性を示す一級求核置換基を持たないという特徴を有する。 （リンカー） 本発明において、コレステロール類は、リンカーを介してＰＧＡの側鎖カルボシキシル基に結合する。 すなわち、ＰＧＡ誘導体は、以下の式２で示される。 式２： Ｒ１−Ｌ−Ｒ２ ここで、Ｒ１は、ＰＧＡの残基を示し、Ｌはリンカーを示し、Ｒ２は、コレステロール類の残基を示す。 リンカーＬは、ＰＧＡ誘導体中のＰＧＡとコレステロール類とを連結する２価の基である。Ｌの分子量は、好ましくは５００以下であり、より好ましくは３００以下である。また、好ましくは５０以上である。Ｌは、その一端がＰＧＡの側鎖カルボシキシル基の残基と結合しており、他方の端がコレステロールの水酸基の残基と結合している。 リンカーＬは、好ましくは、以下の式３の構造をとり得る。この場合、ＰＧＡ誘導体は、式４で示される。 式３： −ＮＨ−Ｒ３−ＮＨＣ（＝Ｏ）− 式４： Ｒ１−ＮＨ−Ｒ３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２ ここで、Ｒ３は、好ましくは、アルキレンであり、このアルキレンにおいて炭素数は好ましくは１から１０以下であり、より好ましくは５以下であり、さらに好ましくは３以下である。 上記式３の「Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−」の部分については、例えば、コレステロールクロロホルメートをＰＧＡ誘導体を製造するための原料として使用すれば、そのクロロホルメートの部分から当該「Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−」の部分が形成される。 上記式３で示されるリンカーの「−ＮＨ−Ｒ３−ＮＨ」の部分を形成するために使用される原料としては、好ましくは、例えば、ジアミノ化合物が使用可能である。 本願明細書において、ジアミノ化合物とは、アミノ基を２つ有する化合物を言う。アミノ基は１級アミノ基（−ＮＨ２）であってもよく、２級アミノ基（−ＮＨ−）であってもよい。１級アミノ基が好ましい。 好ましくは、ジアミノ化合物は、アルキレンジアミンである。 アルキレンジアミンにおける炭素数は特に限定されない。好ましくは、２以上である。また、好ましくは１０以下であり、より好ましくは、８以下であり、さらに好ましくは、６以下である。またアルキレンジアミン中のアルキレン基は、直鎖であってもよく、分岐鎖であってもよい。直鎖であることが好ましい。 具体的には、好ましいアルキレンジアミンとしては、１，２−エチレンジアミン、１，３−プロピレンジアミン、１，４−ブタンジアミン、１，５−ヘプタンジアミン、１，６−ヘキサンジアミンなどが挙げられる。 また、アルキレンジアミン以外のジアミノ化合物として、例えば、芳香族ジアミンが使用可能である。例えば、１，２−ジアミノベンゼン、１，３−ジアミノベンゼン、１，４−ジアミノベンゼン、ビス（４−アミノフェニル）エーテルなどが使用可能である。 （合成方法） 本発明の化合物の合成方法は、特に限定されないが、好ましい実施態様においては、まず、公知の方法により、コレステロール類のクロロホルメートを得る。例えば、コレステロール類に大過剰のホスゲンを反応させるなどの方法により、コレステロール類のクロロホルメートを得ることができる。また、コレステロールクロロホルメートなどは試薬として市販されているので、その市販されている試薬を用いてもよい。次いで、コレステロール類のクロロホルメートとジアミノ化合物とを混合して、コレステロール類のクロロホルメートにジアミノ化合物の一つのアミノ基を反応させて、脱塩酸反応を行い、コレステロールアミンを形成する。次いでコレステロールアミンと、ＰＧＡとを反応させて、ＰＧＡのカルボシキシル基にコレステロールアミンを結合させることにより、コレステロール類が導入されたＰＧＡが得られる。以下にその反応スキームを示す。 上記コレステロール誘導体の構造式において、ｘが２の場合には、そのＰＧＡに結合する部分の構造が１，２−エチレンジアミン由来の構造となり、ｘが６の場合、そのＰＧＡに結合する部分の構造が１，６−ヘキサンジアミン由来の構造となる。 （コレステロール類のクロロホルメートとジアミンとの反応） コレステロール類のクロロホルメートとジアミンとを反応させてコレステロールアミンを製造する方法としては、コレステロール類のクロロホルメートと、アミンとを結合させる方法として公知の方法を使用することができる。例えば、Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２００１，１７，５８２５−５８３３に記載されている方法を用いることができる。この方法では、コレステロール類からコレステロールクロロホルメートを調製しておき、これにジアミンを反応させてコレステロールアミンを得ることが可能である。 ここで、ポリアミンの使用量は、おおよそ、コレステロール類１モルに対してポリアミン１モルとなるように配合されることが好ましい。コレステロール類１モルに対して、用いるポリアミンが０．５モル以上配合されることが好ましく、０．８モル以上がより好ましい。また、コレステロール類１モルに対して、用いるポリアミンが２モル以下となることが好ましく、１．５モル以下がより好ましく、１．２モル以下がさらに好ましい。 コレステロール類のクロロホルメートとジアミンとの反応には、特に触媒を必要としないが、必要に応じて、クロロホルメートとアミンとの反応に使用できることが知られている触媒を用いることが可能である。 なお、本願明細書においてコレステロール類のクロロホルメートとジアミンとの反応により得られる、コレステロール類とジアミンとが結合した化合物をコレステロールアミンともいう。 （コレステロールアミンとＰＧＡとの反応） コレステロールアミンとＰＧＡとの反応の際の溶媒としては、例えば、ジメチルスルフォキシド、テトラヒドロフランなどが使用可能である。１つの好ましい実施態様では、ＰＧＡをジメチルスルフォキシドに分散または溶解し、コレステロールアミンをテトラヒドロフランに分散または溶解して用いることが可能である。ＰＧＡの分子量が高い場合には、溶媒に溶け難い傾向があるが、溶媒に完全に溶解していない状態、すなわち、部分的に溶解している状態またはＰＧＡが分散している状態でも反応を行うことは可能である。 コレステロールアミンとＰＧＡとの反応には、必要に応じて、カルボン酸とアミンとの反応に使用できることが知られている脱水剤を用いることが可能である。具体的には例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などが好ましく使用可能である。また、水溶性カルボジイミドも好ましく使用可能である。水溶性カルボジイミドの具体例としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などが挙げられる。 ＣＤＩの使用量としては、コレステロールアミン１モルに対して、１モル以上とすることが好ましく、２モル以上とすることが好ましく、３モル以上とすることがより好ましい。また、コレステロールアミン１モルに対して、１０モル以下とすることが好ましく、８モル以下とすることがより好ましく、６モル以下とすることがさらに好ましい。 また、コレステロールアミンとＰＧＡとの反応の際の触媒としては、必要に応じて、カルボン酸とアミンとの反応に使用できることが知られている触媒を用いることが可能である。 反応時の温度は特に限定されない。室温でもよく、加温してもよい。ただし、温度が低すぎる場合には、反応に極めて長時間を要するので、室温または室温以上で行うことが好ましい。具体的には、好ましくは、１０℃以上であり、より好ましくは、１５℃以上であり、さらに好ましくは、２０℃以上である。また、好ましくは、１００℃以下であり、より好ましくは、５０℃以下である。高すぎる場合には、ＰＧＡが分解しやすい。従って室温付近で行うことが好ましい。 反応時間は、好ましくは、３０分間以上であり、より好ましくは、１時間以上であり、さらに好ましくは、２時間以上であり、いっそう好ましくは、６時間以上であり、特に好ましくは、１２時間以上である。ただし、プロセス全体の長さを短縮するためには、好ましくは、７日以下であり、より好ましくは、４日以下であり、さらに好ましくは、２日以下である。 反応が完了した後、必要に応じて溶媒の除去および精製を行うことにより、本発明のＰＧＡ誘導体が得られる。 （生成物） 上述した方法により得られたＰＧＡ誘導体は、ＰＧＡのカルボシキル基のうちの一部にコレステロールアミンが共有結合した構造を有する。ＰＧＡのカルボシキル基のすべてにコレステロールアミンを結合させることも可能であるが、一部のみに結合させることが、ＰＧＡの性能を損なわないという点で有効である。導入するコレステロールアミンのモル数は、コレステロールアミンとＰＧＡとを反応させる際の配合量および反応時間などを調整することにより、制御することができる。導入するコレステロールアミンのモル数は、その用途に応じて適宜設計され得る。反応前のＰＧＡの側鎖カルボシキシル基のモル数に対して、０．００１％以上が好ましく、０．０１％以上がより好ましく、０．１％以上がさらに好ましく、１％以上が特に好ましい。また、２０％以下とすることが好ましく、１５％以下がより好ましく、１０％以下がさらに好ましく、５％以下がいっそう好ましく、３％以下が特に好ましい。導入される量が少なすぎる場合には、得られるＰＧＡ誘導体が微粒子を形成しにくい。導入される量が多すぎる場合には、得られるＰＧＡ誘導体におけるＰＧＡとしての性能が失われやすい。 （微粒子） 上記反応により得られる生成物を水中に入れ、必要に応じて超音波をあてるなどの処理により分散すれば微粒子が得られる。 微粒子の粒径は、以下の実施例で説明するとおり、動的光散乱検出器（ＤＬＳ）などによって測定できる。例えば、超音波をかけながら動的光散乱検出器による測定を行えば、約２分程度で測定データがほぼ定常状態となるので、その時間での値を粒径のデータとすることができる。粒径としては、平均粒径が、１００００ｎｍ以下であることが好ましく、５０００ｎｍ以下であることがより好ましく、１０００ｎｍ以下であることがさらに好ましい。比較的小さい粒径が所望される実施態様では、７００ｎｍ以下または５００ｎｍ以下であってもよい。また、５ｎｍ以上であることが好ましく、１０ｎｍ以上であることがより好ましく、２０ｎｍ以上であることがさらに好ましく、５０ｎｍ以上であることが特に好ましい。比較的大きい粒径が所望される実施態様では、１００ｎｍ以上または２００ｎｍ以上とすることも可能である。粒径が大きすぎる場合には、分散安定性が悪く、更にナノ粒子としての特性が得られにくい。また、粒径が小さすぎるものについては、製造条件の制御が容易でなくなる傾向がある。 具体的には、例えば、ＰＧＡの側鎖カルボシキシル基の１モルのうちにコレステロール類を０．０１〜０．０３モル（すなわち、１〜３％）導入したＰＧＡ誘導体において、平均粒径が約３００〜４００ｎｍの粒子が得られる。 （用途） 本発明のＰＧＡ誘導体は、幅広い分野における応用が期待される。すなわち、ＰＧＡの生体適合性が維持されたまま親水性が制御されるので、様々な医薬品のキャリアとして使用することが可能となる。また、微粒子を形成することができるので、ナノテクノロジーの分野における様々な用途（例えば、ＤＤＳ担体や細胞の足場材料）への応用も可能になる。 （徐放性担体） 本発明のＰＧＡ誘導体は、薬剤の徐放性担体（例えば、ＤＤＳ担体）として使用することができる。この担体は、薬学的に有効な成分と混合されて徐放性薬剤組成物を形成できる。 両親媒性分子からなるナノ粒子は内部に疎水性薬剤を内包することが可能である。このため、両親媒性分子からなるナノ粒子はＤＤＳ担体への利用が期待されている。本発明のＰＧＡ誘導体も薬剤の徐放性担体として有効である。すなわち、本発明のＰＧＡ誘導体を薬学的に有効な成分と組み合わせることにより、徐放性薬学的組成物を得ることができる。本発明のＰＧＡ誘導体は、例えば、ステロイドを出発物質とした生合成経路より得られるビタミンＤ３（以下、「ＶＤ」と略す）の徐放性単体として有効である。その他、本発明のＰＧＡ誘導体を徐放性担体として用いる場合、その担体と組み合わせる薬剤としては、疎水性薬剤が好ましい。 疎水性薬剤とは、水に溶解しないか、わずかに溶解するだけである薬剤をいう。例えば、溶解度が５ｍｇ／ｍｌ以下の薬剤に本発明は有用であり、さらには溶解度が１ｍｇ／ｍｌ以下の薬剤にも本発明は有用である。溶解度に下限はないが、例えば、溶解度が０．０１ｍｇ／ｍｌ以上であってもよい。 従来公知の任意の疎水性薬剤を本発明に使用することができる。例えば、特表平１０−５０３７５０に例示されている疎水性薬剤を使用することができる。具体的には、以下の薬剤を挙げることができる。 鎮痛薬ならびに抗炎症薬：アロキシプリン、オーラノフイン、アザプロパゾン、ベノリレート、ジフルニサール、エトドラック、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシム、フルールビプロフェン、イブプロフェン、インドメサシン、ケトプロフェン、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック。駆虫薬：アルベンダゾール、ジフェニウムハイドロナトエート、カムベンダゾール、ジクロロフェン、イバーメクチン、メベンダゾール、オキサムニキン、オクスフェンダゾール、オキサンタールエムボネート、プラジクワンテル、ピランテルエムボネート、チアベンダゾール。抗不整脈剤：ミオダロン塩酸塩、ジソピラミド、フレカイニドアセテート、キニジンスルフェート。抗菌剤：ベネタミンペニシリン、シノキサシン、シプロフロキサシン研鑽塩、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジキシン酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンザミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメタキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム。抗凝固剤：ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、フェニンジオン。抗うつ薬：アモキサピン、マプロチリン塩酸塩、ミアンセリン塩酸塩、ノルトリプチリン塩酸塩、トラゾドン塩酸塩、トリミプラミンマレエート。抗糖尿病薬：アセトヘキアミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド。抗てんかん剤：ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、メトイン、メトスキシミド、メチルフェノバルビトン、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスキシミド、プリモドン、スルチアム、ヴァルプロン酸。抗真菌剤：アンフォテリシン、ブトコナゾールナイトレート、クロトリマゾール、エコナゾールナイトレート、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ニスタチン、スルコナゾールナイトレート、テルビナフイン塩酸塩、テルコナゾール、チオコナゾール、ウンデシレン酸。抗通風薬：アロプリノール、プロベネシド、スルフインピラゾン。抗高血圧剤：アムロジピン、ベニジピン、ダロジピン、ジリタゼム塩酸塩、ジアゾキシド、フェロジピン、グアナベンズアセテート、イスラジピン、ミノキシジル、ニカルジピン塩酸塩、ニフェジピン、ニモジピン、フェノキシベンザミン塩酸塩、プラゾシン塩酸塩、レセルピン、テラゾシン塩酸塩。抗マラリア薬：アモジアキン、クロロキン、クロルプロガニル塩酸塩、ハロファントリン塩酸塩、メフロキン塩酸塩、プロガニル塩酸塩、ピリメタミン、キニン硫酸塩。抗偏頭痛薬：ジヒドロエルゴタミンメシレート、エルゴタミンタートレート、メチセルギドマレエート、ピゾチフェンマレエート、スマトリプタンサクシネート。抗ムスカリン薬：アトロピン、ベンズヘキソール塩酸塩、ビペリデン、エトプロパジン塩酸塩、ヒオスシアミン、メペンゾレートブロマイド、オキシフェンシルシミン塩酸塩、トロピカミド。抗腫瘍薬および免疫抑制剤：アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン、ブスルファン、クロアムブシル、シクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトテーン、ミトザントローン、プロカルバジン塩酸塩、タモキシフェンサイトレート、テストラクトン、パクリタキセル。抗原虫剤：ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキネート、ジヨードヒドロキシキノロン、ジロキサニドフロエート、ジニトルミド、フルゾリドン、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、チニダゾール。抗甲状腺薬：カルビマゾール、プロピルチオウラシル。不安寛解剤、鎮静剤、催眠薬および神経弛緩剤：アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビトン、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマール、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロチアゼパム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルナミソン、フルニトラゼパム、フルオプロマジン、フルペンチキソールデカノエート、フルフェナジンデカノエート、フルラゼパム、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタクワロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジンピモジド、プロクロルペラジン、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロン。β−ブロッカー：アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オキシプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール。強心変力剤：アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシド、メデイゴキシン。副腎皮質ステロイド：ベクロメタソン、ベタメタソン、ブデソニド、コルチソンアセテート、デソキシメタソン、デキサメタソン、フルドロコルチソンアセテート、フルニソリド、フルコルトロン、フルチカソンプロピオネート、ヒドロコルチソン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニソン、トリアムシノロン。利尿剤：アセタゾラミド、アミロリド、ベンドロフルアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルサリドン、エタクリン酸、フルセミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン。抗パーキンソン病薬：ブロモクリプチンメシレート、リスリドマレエート。胃腸薬：ビサコヂル、シメチヂン、シサプリド、ジフェノキシレート塩酸塩、ドムペリドン、ファモチヂン、ロペラミド、メサラジン、ニザチヂン、オメプラゾール、オンダンセトロン塩酸塩、ラニチヂン塩酸塩、スルファサラジン。ヒスタミンＨレセプター拮抗剤：アクリヴァスチン、アステミゾール、シンナリジン、サイクリジン、シプロヘプタジン塩酸塩、ジメンヒドリネート、フルナリジン塩酸塩、ロランタジン、メクロジン塩酸塩、オキサトミド、テルフェナジン。脂質調節剤：ベザフィブレート、クロフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、プロブコル。硝酸塩および抗狭心剤：硝酸アミル、グリセリルトリナイトレート、イソソルビドジナイトレート、イソソルビドモノナイトレート、ペンタエリスリトールテトラナイトレート。栄養剤：ベータカロチン。脂溶性ビタミン：ビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ。オピオイド鎮痛剤：コデイン、デキストロプロピオキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、メサドン、モルフィネ、ナルブフィン、ペンタゾシン。性ホルモン剤：クロミフェンサイトレート、ダナゾール、エチニロエストラジオール、メドロキシプロゲステロンアセテート、メストラノール、メチルテストステロン、ノレシステロン、ノルゲストレル、エストラジオール、共役エストロゲン、プロゲステロン、スタノゾロール、スチボエストロール、テストステロン、チボロン。興奮剤：アンフェタミン、デキサムフェタミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、メジンドール。 薬学的組成物中において、薬学的に有効な成分の配合量は、１つの実施形態では、０．０００１重量％以上であり、好ましくは０．００１重量％以上であり、より好ましくは、０．０１重量％以上であり、さらに好ましくは、０．１重量％以上であり、大量に配合されることが望まれる実施形態では、例えば、１重量％以上である。また、１つの実施形態では、５０重量％以下であり、好ましくは２０重量％以下であり、より好ましくは、１０重量％以下であり、少量を配合することが望まれる実施形態では、例えば、５重量％以下である。必要に応じて、１重量％以下としてもよい。 薬学的組成物中において、本発明のＰＧＡ誘導体の配合量は、１つの実施形態では、１重量％以上であり、好ましくは１０重量％以上であり、より好ましくは、３０重量％以上であり、さらに好ましくは、５０重量％以上であり、大量に配合されることが望まれる実施形態では、例えば、７０重量％以上とすることも可能であり、８０重量％以上とすることも可能であり、さらには９０重量％以上とすることも可能である。また、１つの実施形態では、９９重量％以下であり、好ましくは９５重量％以下であり、より好ましくは、９０重量％以下であり、比較的少量を配合することが望まれる実施形態では、例えば、８０重量％以下とすることも可能であり、７０重量％以下とすることも可能であり、６０重量％以下とすることも可能であり、５０重量％以下とすることも可能である。必要に応じて、１％以下としてもよい。 薬学的組成物は、本発明のＰＧＡ誘導体および薬学的に有効な成分のみから構成されてもよく、必要に応じて、他の添加剤等をさらに含んでも良い。薬学的組成物に添加され得る他の添加剤としては、本発明のＰＧＡ誘導体以外の担体、着色剤等が挙げられる。 薬学的組成物の投与形態としては、任意の形態とすることができる。固体の形態が好ましい。例えば、錠剤、カプセル、粉末等の形態が可能である。また、液体の形態として用いることも可能である。 （分子シャペロン） 本発明のＰＧＡ誘導体は、変性したタンパク質を正しい立体構造にフォールディングさせる分子シャペロンとして使用することができる。ここで、「変性」とは、熱などの物理的要因による変性および変性剤などの化学的要因による変性を含む。また、正しい立体構造にフォールディングさせることをリフォールディングともいう。 本発明のＰＧＡ誘導体は、凝集していない状態（溶液状態）の変性タンパク質をリフォールディングさせる分子シャペロンとして使用することも可能であり、凝集状態の変性タンパク質をリフォールディングさせる分子シャペロンとして使用することも可能である。すなわち、本発明のＰＧＡ誘導体は、変性状態のタンパク質のリフォールディング剤として作用することも可能であり、そして、凝集状態の変性タンパク質のリフォールディング剤として作用することも可能である。 本発明のＰＧＡ誘導体を分子シャペロンとして使用する場合、タンパク質の種類は特に限定されない。生物学的な機能を発揮するタンパク質に対して本発明は有用である。特に、所定の立体構造において所定の機能を発揮するが、その立体構造が変化した場合にその機能を発揮できなくなるタンパク質に対して、本発明のＰＧＡ誘導体は有効である。このようなタンパク質の種類としては、酵素、タンパク質医薬(サイトカイン、各種成長因子、抗原タンパク質など）などが好ましい。 タンパク質の分子量は、分子量として１０００以上であることが好ましく、３０００以上であることがより好ましい。１つの実施形態では、1万以上とすることもできる。また、１０００万以下であることが好ましく、５００万以下であることがより好ましい。１つの実施形態では、１００万以下とすることもできる。 上記酵素としては、酸化還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、脱離酵素、異性化酵素、合成酵素などが挙げられる。酸化還元酵素としては、グルコースオキシダーゼ、カタラーゼ、リポキシゲナーゼなどが挙げられる。転移酵素としては、アミノ基転移酵素、糖転移酵素、ＤＮＡポリメラーゼ、ホスホリラーゼなどが挙げられる。加水分解酵素としては、アミラーゼ、プロテアーゼ、リパーゼ、リゾチームなどが挙げられる。脱離酵素としては、アルギン酸リアーゼ、炭酸脱水素酵素、クエン酸シンターゼなどが挙げられる。異性化酵素としては、キシロースイソメラーゼ、ホスホグルコムターゼなどが挙げられる。合成酵素としては、ＤＮＡリガーゼ、グルタミン合成酵素などが挙げられる。 上記サイトカインとしては、インターロイキン、インターフェロン、リンホトキシン、コロニー刺激因子、腫瘍壊死因子などが挙げられる。 上記成長因子としては、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦまたはＦＧＦ２）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）などが挙げられる。 上記抗原タンパク質としては、各種腫瘍関連タンパク質、各種感染症抗原タンパク質（インフルエンザ、鳥インフルエンザ、エイズ、腸チフス、赤痢、コレラなど）などが挙げられる。 本発明のＰＧＡ誘導体を分子シャペロンとして用いる場合、そのリフォールディングの方法は、例えば、以下のように行うことができる。 変性されたタンパク質（例えば、酵素）をＰＧＡ誘導体に接触させる。例えば、ＰＧＡ誘導体の溶液を調製する。別途、変性されたタンパク質の溶液を調製する。ＰＧＡ誘導体溶液と、変性タンパク質溶液とを混合して、ＰＧＡ誘導体とタンパク質との複合体を調製する。ＰＧＡ誘導体とタンパク質との複合体が形成すると、タンパク質の凝集を抑制することができる。 変性されたタンパク質が凝集体の状態であってその溶液を調製することが困難である場合には、溶液を調製することなく、その凝集体にＰＧＡ誘導体溶液を添加しても良い。 ＰＧＡ誘導体とタンパク質との複合体からＰＧＡ誘導体を除去することにより、リフォールディングされたタンパク質が得られる。ＰＧＡ誘導体とタンパク質との複合体からＰＧＡ誘導体を除去する方法としては、例えば、シクロデキストリン（例えば、α−ＣＤ、β−ＣＤ、γ−ＣＤ）をＰＧＡ誘導体とタンパク質との複合体に添加する方法を用いれば、コレステロール基のパッキングが解消され、リフォールディングされたタンパク質が放出される。 以下に、コレステロール誘導体をＰＧＡに導入する実施例を説明する。 （コレステロール誘導体の調製） コレステロール誘導体は、以下の一般式１で示される。（一般式１） 上記一般式１においてコレステロール誘導体の調製は、Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２００１，１７，５８２５−５８３３に記載の方法に従って、以下のとおりに行った。 １００℃で１時間乾燥させたモレキュラーシーブ３Ａ（５０ｇ）をトルエン（５００ｍＬ）に加え、一晩放置することで脱水トルエンを作製した。エチレンジアミン（１６．７ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）を脱水トルエン（２５０ｍＬ）に溶かして三口フラスコに入れ、容器を窒素雰囲気下氷浴で０℃に保った。コレステロールクロロホルメート（２．２５ｇ，５ｍｍｏｌ）を脱水トルエン（５０ｍＬ）に溶かし、滴下漏斗に入れ、三口フラスコの上に設置した上で、反応容器を０℃窒素雰囲気下に保ったまま撹拌し、コレステロールクロロホルメート溶液を１０分間かけて滴下した。滴下終了後、そのまま室温に戻して１６時間反応させた。反応終了後、溶液を分液漏斗に移し、脱イオン水を用いて原料のエチレンジアミンを十分に抽出した上で、有機（トルエン）層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた有機層をエバポレーターで減圧濃縮することで固体状の粗生成物を得た後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合溶媒で洗浄した。生じた懸濁液をろ過することで不溶のジカルバメート（二置換）を除去し、ろ液を再びエバポレーターにより減圧濃縮することで目的生成物（一置換）である白色固体を得た（収率７０％）。 （ＰＧＡの調製） 国際公開ＷＯ２００４−７５９３号公報に記載の方法に従い、分子量約５万のＰＧＡを得た。これを以下の実験に用いた。 （実施例１） １０ｍＬのジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）にグルタミン酸モノマーとして３ｍｍｏｌ相当の上記ＰＧＡを溶解させた。 また、１０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に上記コレステロールアミン（ＣＨＡｍ）０．０３ｍｍｏｌを溶解させた。 次いで、上記ＰＧＡ溶液およびコレステロールアミン溶液を混合した。その後Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．１２ｍｍｏｌを添加し、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮装置（エバポレーター）により反応物からＴＨＦを除去した上で、トルエンを用いた再沈殿操作により粗精製を行った。粗精製物からトルエンを除去した後、重炭酸水素ナトリウムを用いて粗精製物を中和した。その水溶液を分子量分画２０００の透析膜を用いて２日間の透析による精製を行った（水を４回交換）。その後、内容物を凍結乾燥することで生成物を得た。使用したＰＧＡおよびコレステロールアミン誘導体の量に（仕込んだＣＨＡｍが全て仕込んだＰＧＡに導入されたと仮定して算出される理論収量に）基づく収率は９１％であった。 核磁気共鳴スペクトルより合成確認を行った。その結果、コレステロール骨格中、不飽和部位の水素のピーク（５．３８ｐｐｍ）が、ＰＧＡに結合する前に比べて、顕著にブロード化されていたと同時にピーク位置が若干低磁場側へシフトし５．４４ｐｐｍ付近に現れたので、コレステロールアミンがＰＧＡの側鎖に結合したことが確認された。また、０．６５ｐｐｍから１．４８ｐｐｍ付近に確認されるコレステロール残基由来のピークにも顕著なブロード化が確認されたため、コレステロールアミンがＰＧＡの側鎖に結合したことが確認された。 コレステロール導入率について、得られたＰＧＡ誘導体のＮＭＲを調べた結果、ＰＧＡ残基中のβ位炭素に結合している水素のピーク（４．１ｐｐｍ）の積分値と、コレステロール骨格中、不飽和部位の水素のピーク（５．４ｐｐｍ）の積分値との比から、ＰＧＡの側鎖のカルボシキシル基のうちの約１．１％にコレステロールが導入されたことが確認された。 得られたＰＧＡ誘導体の０．０５ｗｔ％水溶液を調製し、ホモジナイザーで一定時間処理した上で、動的光散乱検出器（ＤＬＳ）を用いて、形成された微粒子の粒径測定を行った。およそ２分間の超音波処理によりデータは安定し、平均約３３０ｎｍの粒径が測定された。図１にその結果を示す。 また、得られたＰＧＡ誘導体の水溶液について、粘度測定を行うことにより、粘度の濃度依存を確認した。濃度を８％まで上昇させても粘度は上昇しなかった（図３）。 その後、上記粒径測定を行った水溶液を乾燥して得られた粒子のＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）を撮影したところ、数百ｎｍの大きさの粒子が確認された。得られた画像を図４に示す。 （実施例２） 上記コレステロールアミン誘導体（ＣＨＡｍ）０．０７５ｍｍｏｌを用い、また、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．３ｍｍｏｌを用いた以外は、上記実施例１と同様に実験を行った。その結果、使用したＰＧＡおよびコレステロールアミン誘導体の量に（仕込んだＣＨＡｍが全て仕込んだＰＧＡに導入されたと仮定して算出される理論収量に）基づく収率は６８％であった。コレステロール導入率は１．６％であった。 得られた誘導体の０．０５ｗｔ％水溶液を調製し、ホモジナイザーで一定時間処理した上で、動的光散乱検出器（ＤＬＳ）を用いて、形成された微粒子の粒径測定を行った。およそ２分間の超音波処理によりデータは安定し、平均約４６０ｎｍの粒径が測定された。図１にその結果を示す。 さらに、その水溶液を６日間放置し、その間の微粒子の粒径変化を測定した（図２）。 また、得られた誘導体の水溶液について、粘度測定を行った。その結果、５％以上の濃度において粘度が上昇することを確認した（図３）。 さらに、得られた誘導体の８％水溶液１ｍＬにβシクロデキストリン（βＣＤ）を１０ｍｇ添加して、粘度測定を行った。その結果、粘度は顕著に低下し、約１０Ｐａ・ｓとなった。この粘度低下は、βＣＤがコレステロール残基を包接したことにより、コレステロール残基同士の疎水性相互作用が低下したためであると考えられる。 （実施例３） 上記コレステロールアミン誘導体（ＣＨＡｍ）０．１５ｍｍｏｌを用い、また、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．６ｍｍｏｌを用いた以外は、上記実施例１と同様に実験を行った。その結果、コレステロール導入率は２．９％であった。 得られた誘導体の０．０５ｗｔ％水溶液を調製し、ホモジナイザーで一定時間処理した上で、動的光散乱検出器（ＤＬＳ）を用いて、形成された微粒子の粒径測定を行った。およそ２分間の超音波処理によりデータは安定し、平均約３４０ｎｍの粒径が測定された。図１にその結果を示す。 また、得られたＰＧＡ誘導体の水溶液について、粘度測定を行った。その結果、５％以上の濃度において粘度が上昇した（図３）。 以下の表に、実施例１〜３の条件および結果をまとめて示す。 （実施例４） 分子量約２００万のＰＧＡを用い、トルエンを用いた再沈殿操作による粗精製の代わりに、水を用いた再沈殿操作により粗精製を行った以外は、上記実施例２と同様に実験を行った。その結果、使用したＰＧＡおよびコレステロールアミン誘導体の量に（仕込んだＣＨＡｍが全て仕込んだＰＧＡに導入されたと仮定して算出される理論収量に）基づく収率は６．１％であった。コレステロール導入率は２．７％であった。 （実施例５） 上記コレステロール誘導体（ＣＨＡｍ）０．０６ｍｍｏｌを用い、またＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．２４ｍｍｏｌを用いた以外は、上記実施例１と同様に実験を行った。その結果、使用したＰＧＡおよびコレステロール誘導体の量に（仕込んだＣＨＡｍが全て仕込んだＰＧＡに導入されたと仮定して算出される理論の収量）に基づく収率は８５％であった。コレステロール導入率は１．３％であった。 （実施例６〜７） 以下の表２に示す通りに条件を変更した以外は、実施例５と同様に実験を行った。 （実施例８） 上記コレステロール誘導体の調製に際し、エチレンジアミンの代わりに１，６−ヘキサンジアミンを用いた。コレステロール誘導体（化学式１，Ｘ＝６）を０．０５１ｍｍｏｌ用い、またＣＤＩを０．２４ｍｍｏｌ用いた以外は上記実施例１と同様に実験を行った。その結果、使用したＰＧＡおよびコレステロール誘導体の量に（仕込んだＣＨＡｍが全て仕込んだＰＧＡに導入されたと仮定して算出される理論の収量）に基づく収率は７２％であった。コレステロール導入率は０．８４％であった。 （実施例９〜１０） 以下の表２に示す通りに条件を変更した以外は、実施例８と同様に実験を行った。 実施例５〜１０の結果を以下の表２に示す。表中、コレステロール誘導体の「Ｘ」は，上記一般式のＸを示す。 （実施例１１：薬物徐放能評価） ステロイドを出発物質とした生合成経路より得られるビタミンＤ３（以下、「ＶＤ」と略す）を用いて、本発明の誘導体の薬剤徐放能を評価した。 上記実施例１で得られたＣＨＨ１（１０ｍｇ）をリン酸緩衝生理食塩水（１０ｍＬ）に溶解させた。また、ＶＤ（１０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。２液を混合し、エバポレーションでエタノールを留去した。この際、水が一部蒸発したため、溶液の全量が１０ｇになるように脱イオン水を添加した。得られた溶液を１２，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、上澄み溶液（１ｍＬ）を取り出した。その溶液をエバポレーションし、水を蒸発させた。エタノールにより得られた固体からＶＤを抽出し、そのＵＶスペクトルを測定した。得られたＵＶスペクトルのピーク強度を、既知量のＶＤを含むサンプルのＵＶスペクトルのピーク強度と比較することにより、上澄み中のＶＤ量を測定した。この測定より得られたＶＤの量を初期のＶＤ内包量とした。残りの溶液を３７℃で一定時間（１時間、３時間、４時間または６時間）振とうさせ、同様の操作を行い、それぞれの時点における放出ＶＤ量を測定した。その結果を図５のグラフに四角の記号で示す。図５のグラフにおいて、横軸は上記「初期」のサンプルを取り出した時間からの経過時間であり、縦軸は、放出されたＶＤ（％）である。放出されたＶＤの割合は以下の計算式に従い、計算した： Ｒｅｌｅａｓｅｄ ＶＤ （％） ＝ Ｗｔ／Ｗ０ ×１００Ｗ０：初期のＶＤの重量Ｗｔ：時間ｔにおけるＶＤの重量 グラフに示されるとおり、１時間の時点における放出ＶＤ量は約１６％であり、３時間後の時点における放出ＶＤ量は約２０％であり、４時間後の時点における放出ＶＤ量は約２４％であり、６時間後における放出ＶＤ量は約３６％であった。すなわち、ＶＤが長時間にわたって徐々に放出されることが確認され、徐放性担体として優れた性能があることが確認された。従って、得られたナノ粒子はステロイド骨格を有する薬剤のＤＤＳ担体としての有効に利用できる。 （実施例１２：薬物徐放能評価） 実施例１１と同様の実験を行った。ただし、３時間後の時点で、３．２ｍＭのＣａＣｌ２を添加した。結果を図５のグラフに丸の記号で示す。 その結果、４時間後の時点における放出ＶＤ量は約４０％であり、６時間後における放出ＶＤ量は約６８％であった。すなわち、塩化カルシウムを添加した後に、急激にＶＤが放出されたことが確認された。 （実施例１３：薬物徐放能評価） 実施例１２と同様の実験を行った。ただし、３時間後の時点で、２０ｍＭのＣａＣｌ２を添加した。結果を図５のグラフに三角の記号で示す。 その結果、４時間後の時点における放出ＶＤ量は約８２％であり、６時間後における放出ＶＤ量は約９０％であった。すなわち、塩化カルシウムを添加した後に、極めて急激にＶＤが放出されたことが確認された。 実施例１２および１３の結果に示されたカルシウムイオン応答性は、従来の徐放性担体には極めて珍しい性能である。本発明の誘導体は、カルシウム量を制御することにより薬物の放出速度を制御することができる。従って、本発明の誘導体は徐放性担体として極めて有用である。 （実施例１４） 本発明の誘導体は分子シャペロンに応用することができる。本実施例では、本発明の誘導体のリフォールディング剤としての性能を確認した。 炭酸脱水酵素Ｂｏｖｉｎｅ ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｎｈｙｄｒａｓｅ（ＢＣＡ）（ＳＩＧＭＡから購入（製品番号：Ｃ３９３４））（３ｍｇ）と尿素（６０ｍｇ）を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ｓｕｌｆａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．５、１００ｍＬ）に溶かし、２５℃で１６時間放置することによりＢＣＡの水素結合を切断し、変性した酵素を得た。 緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ｓｕｌｆａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．５））に上記実施例５で得られたＰＧＡ誘導体を溶解させた（５．０ｍｇ／ｍＬ）。変性ＢＣＡ（１０μｌ）をサンプル溶液（１０ｍＬ）で１０００倍に希釈して希釈溶液を得た。得られた希釈溶液中には、ＰＧＡ誘導体とタンパク質との複合体が形成された。その希釈溶液を３７℃で約２時間振とうした。その後、所定量のβ−ＣＤを添加し、３７℃で２４時間放置した。 得られた酵素溶液の活性を基質であるｐ−ニトロフェニル アセテート（ｐＮＰＡ）の反応量を測定することでリフォールディング率を算出した。すなわち、得られた溶液（ＢＣＡの最終濃度０．０３ｍｇ／ｍＬ）１ｍＬとアセトニトリルに溶解させたｐＮＰＡ（１００ｍＭ）１０μｌを混合して、混合物のＵＶ測定を行った（４００ｎｍ，６０ｓ）。３０ｓの時点の吸光度と４０ｓの時点の吸光度との差を計算して酵素の活性を評価した。また、比較データとして、変性前の酵素について活性を評価した。以下の計算式に従い、上記リフォールディング実験後の酵素活性と、変性前の酵素の活性との比より相対酵素活性（％）を計算した。この計算により得られた値は、酵素の活性が回復した比率を示すから、この値をリフォールディング率として評価した。 その結果、リフォールディング率、すなわち相対酵素活性は、β−ＣＤを２ｍＭ用いた場合には約５２％であった。β−ＣＤを５ｍＭ用いた場合には約５０％であった。β−ＣＤの添加量に応じて酵素活性が上昇したことから、ＰＧＡ誘導体とタンパク質との複合体から、リフォールディングされた酵素が放出されたことが確認された。 （実施例１５） 実施例５で得られたＰＧＡ誘導体の代わりに、実施例８で得られたＰＧＡ誘導体（５．０ｍｇ／ｍＬ）を用いた以外は、実施例１４と同様に実験を行った。 その結果、リフォールディング率、すなわち相対酵素活性は、β−ＣＤを２ｍＭ用いた場合には約３２％であった。β−ＣＤを４ｍＭ用いた場合には約６２％であった。β−ＣＤを５ｍＭ用いた場合には約６０％であった。β−ＣＤの添加量に応じて酵素活性が上昇したことから、ＰＧＡ誘導体とタンパク質との複合体から、リフォールディングされた酵素が放出されたことが確認された。 （比較例１） 実施例５で得られたＰＧＡ誘導体の代わりに、ＰＧＡＮａ（５．０ｍｇ／ｍＬ）を用いた以外は、実施例１４と同様に実験を行った。その結果、希釈溶液中では酵素が凝集した。リフォールディング率、すなわち相対酵素活性は、β−ＣＤ添加量０〜８ｍＭにおいて約２０％であった。 （比較例２） 実施例５で得られたＰＧＡ誘導体を用いなかった以外は、実施例１４と同様に実験を行った。その結果、希釈溶液中では酵素が凝集した。リフォールディング率、すなわち相対酵素活性はβ−ＣＤ添加量０〜８ｍＭにおいて約２０％であった。 実施例１４、１５および比較例１の結果を図６に示す。図６の横軸は添加したβ−ＣＤの量（ｍＭ）であり、縦軸は酵素の相対活性（％）である。 その結果、サンプルを添加しない場合とＰＧＡのナトリウム塩（ＰＧＡＮａ）のリフォールディング率が約２０％であったのに対し、実施例５のＰＧＡ誘導体（ＣＨＥ２）または実施例８のＰＧＡ誘導体（ＣＨＨ１）を用いた場合には高いリフォールディング率を示した。すなわち、本発明のＰＧＡ誘導体がタンパク質をリフォールディングする分子シャペロンとして作用することが確認された。 （実施例１６） 実施例１４と同様の方法で炭酸脱水酵素（３ｍｇ）の水素結合を切断して、変性酵素のサンプルを得た。得られた変性ＢＣＡサンプルを緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ｓｕｌｆａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．５））を用いて希釈し、生じた沈殿物を酵素の凝集体（Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｂｏｄｙモデル）として用いた。実施例１４と同様の方法で、実施例８で得られたＰＧＡ誘導体の溶液（５．０ｍｇ／ｍＬ）を調製した。この溶液に凝集体を添加した。容器を３７℃で約２時間振とうした。その後、所定量のβ−ＣＤを添加し、３７℃で２４時間放置した。実施例１４と同様に、得られた酵素溶液の活性を測定した。 その結果、リフォールディング率、すなわち相対酵素活性は、β−ＣＤを１ｍＭ用いた場合には約２％であった。β−ＣＤを２ｍＭ用いた場合には約２０％であった。β−ＣＤを５ｍＭ用いた場合には約４２％であった。β−ＣＤの添加量に応じて酵素活性が上昇したことから、リフォールディングされた酵素が放出されたことが確認された。 結果を図７に示す。図７の横軸は添加したβ−ＣＤの量（ｍＭ）であり、縦軸は酵素の相対活性（％）である。実施例１６の結果を白い四角の記号で示す。実施例１５の結果を三角の記号で示す。 その結果、タンパク質が凝集した後に、ＰＧＡ誘導体を添加した場合においても、高いリフォールディング能があることが確認された。 以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載および技術常識に基づいて、特許請求の範囲に等価な範囲を理解することができる。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。 本発明によれば、親水性が適切に制御されたＰＧＡ誘導体が提供され、また、微粒子の形態に加工可能なＰＧＡ誘導体が提供される。このため、バイオテクノロジーの様々な用途において、様々な生物学的材料（例えば、医薬品）と混合して使用することが可能になる。すなわち、医薬品のキャリアなどとして使用することが可能となる。また、ナノテクノロジーの分野の様々な用途（例えば、ＤＤＳ担体や細胞の足場材料）においても応用が可能になる。以下の式１で表される、ポリ−γ−グルタミン酸にリンカーを介してコレステロール類が結合したポリ−γ−グルタミン酸誘導体： 式１： Ｒ１−ＮＨ−Ｒ３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２ここで、Ｒ１は、ポリ−γ−グルタミン酸の残基を示し、−Ｏ−Ｒ２は、コレステロール類の残基を示し、Ｒ３は、アルキレンを示す。 前記ポリ−γ−グルタミン酸の重量平均分子量が、１万以上である、請求項１に記載のポリ−γ−グルタミン酸誘導体。 前記ポリ−γ−グルタミン酸の側鎖カルボシキシル基のうち、０．１％〜１０％にコレステロール類が結合している、請求項１に記載のポリ−γ−グルタミン酸誘導体。 ポリ−γ−グルタミン酸にリンカーを介してコレステロール類が結合したポリ−γ−グルタミン酸誘導体からなる平均粒径５０ｎｍ〜１０００ｎｍの微粒子。 ポリ−γ−グルタミン酸にコレステロール類を導入する工程を包含する、請求項４に記載の微粒子の製造方法。 以下の式１で表される、ポリ−γ−グルタミン酸にリンカーを介してコレステロール類が結合したポリ−γ−グルタミン酸誘導体からなる、変性状態のタンパク質をリフォールディングするための分子シャペロン： 式１： Ｒ１−ＮＨ−Ｒ３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２ここで、Ｒ１は、ポリ−γ−グルタミン酸の残基を示し、−Ｏ−Ｒ２は、コレステロール類の残基を示し、Ｒ３は、アルキレンを示す。 以下の式１で表される、ポリ−γ−グルタミン酸にリンカーを介してコレステロール類が結合したポリ−γ−グルタミン酸誘導体からなる、凝集状態の変性タンパク質をリフォールディングするための分子シャペロン： 式１： Ｒ１−ＮＨ−Ｒ３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２ここで、Ｒ１は、ポリ−γ−グルタミン酸の残基を示し、−Ｏ−Ｒ２は、コレステロール類の残基を示し、Ｒ３は、アルキレンを示す。 以下の式１で表される、ポリ−γ−グルタミン酸にリンカーを介してコレステロール類が結合したポリ−γ−グルタミン酸誘導体からなる、徐放性担体： 式１： Ｒ１−ＮＨ−Ｒ３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２ここで、Ｒ１は、ポリ−γ−グルタミン酸の残基を示し、−Ｏ−Ｒ２は、コレステロール類の残基を示し、Ｒ３は、アルキレンを示す。