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タイトル：	公表特許公報(A)_下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）受容体（ＶＰＡＣ２）アゴニストおよびそれらの薬理学的使用方法
出願番号：	2008510022
年次：	2008
IPC分類：	C12N 15/09,C12N 1/15,C12N 1/19,C12N 1/21,C12N 5/10,C12P 21/02,C07K 14/435,C07K 16/18,A61P 3/10,A61K 45/00,A61K 38/00,A61P 3/06,A61P 5/50,A61P 3/04,A61P 9/10,A61P 9/12

特許情報キャッシュ

クレアモント，ケビン ラム，ケビン ウエラン，ジエイムズ JP 2008539723 公表特許公報(A) 20081120 2008510022 20060418 下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）受容体（ＶＰＡＣ２）アゴニストおよびそれらの薬理学的使用方法 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 503211596 小田島 平吉 100060782 クレアモント，ケビン ラム，ケビン ウエラン，ジエイムズ US 60/678,860 20050506 C12N 15/09 20060101AFI20081024BHJP C12N 1/15 20060101ALI20081024BHJP C12N 1/19 20060101ALI20081024BHJP C12N 1/21 20060101ALI20081024BHJP C12N 5/10 20060101ALI20081024BHJP C12P 21/02 20060101ALI20081024BHJP C07K 14/435 20060101ALI20081024BHJP C07K 16/18 20060101ALI20081024BHJP A61P 3/10 20060101ALI20081024BHJP A61K 45/00 20060101ALI20081024BHJP A61K 38/00 20060101ALI20081024BHJP A61P 3/06 20060101ALI20081024BHJP A61P 5/50 20060101ALI20081024BHJP A61P 3/04 20060101ALI20081024BHJP A61P 9/10 20060101ALI20081024BHJP A61P 9/12 20060101ALI20081024BHJP JPC12N15/00 AC12N1/15C12N1/19C12N1/21C12N5/00 AC12P21/02 CC07K14/435C07K16/18A61P3/10A61K45/00A61K37/02A61P3/06A61P5/50A61P3/04A61P9/10A61P9/12 AP(BW,GH,GM,KE,LS,MW,MZ,NA,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),EP(AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,NL,PL,PT,RO,SE,SI,SK,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KM,KN,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,LY,MA,MD,MG,MK,MN,MW,MX,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PG,PH,PL,PT,RO,RU,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,SY,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN,YU,ZA,ZM,ZW US2006014808 20060418 WO2006121588 20061116 89 20071213 4B024 4B064 4B065 4C084 4H045 4B024AA01 4B024BA80 4B024CA02 4B024DA01 4B024DA02 4B024DA05 4B024DA11 4B024DA12 4B024GA11 4B064AG01 4B064CA01 4B064CA19 4B064DA01 4B064DA13 4B065AA01X 4B065AA58X 4B065AA72X 4B065AA87X 4B065AA93Y 4B065AB01 4B065AC14 4B065BA01 4B065CA24 4B065CA43 4B065CA44 4B065CA46 4C084AA01 4C084AA02 4C084AA19 4C084BA32 4C084CA59 4C084MA02 4C084NA03 4C084NA06 4C084NA12 4C084ZA422 4C084ZA452 4C084ZA702 4C084ZC33 4C084ZC35 4H045AA10 4H045AA11 4H045AA20 4H045AA30 4H045BA19 4H045BA50 4H045BA51 4H045BA55 4H045BA57 4H045CA40 4H045EA20 4H045EA50 4H045FA41 4H045FA51 4H045FA74 本出願は、２００５年５月６日出願の米国仮出願第６０／６７８，８６０号（その内容はそっくりそのまま引用することにより本明細書に組込まれる）の利益を主張する。 本発明は、ペプチドの薬物動態特性を改良するための適する誘導体化部位を提供する新規改変に関する。第一のアミノ酸残基の主鎖アミノ基のこうしたＮ末端修飾若しくは最後のアミノ酸残基の主鎖カルボン酸基のＣ末端修飾は、脂肪族、Ｃ３ないしＣ７シクロアルキル、アリール、または１個若しくはそれ以上の窒素、酸素および／若しくはイオウヘテロ原子を含有する単若しくは二環ヘテロ芳香族を包含しうる。加えて、該Ｎ末端修飾は適する誘導体化部位（限定されるものでないがアミノおよびチオール基を挙げることができる）を提供しうる。本発明の修飾ペプチドは、グルコース依存性の様式で膵β細胞からのインスリンの放出の刺激において有用であり、それにより糖尿病若しくは耐糖能異常（前糖尿病状態）のような代謝障害に苦しめられる個体に処置の選択肢を提供する。 糖尿病は、とりわけ糖尿病患者における上昇された血糖値によりそれ自身を明示する糖代謝異常を特徴とする。根底にある欠陥は、２つの大きな群、すなわち患者が彼らの膵ランゲルハンス島中にインスリンを産生するβ細胞を欠く場合に生じる１型糖尿病すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）；ならびに、損なわれたβ細胞機能およびインスリン作用の変化を伴う患者で発生する２型糖尿病すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）への糖尿病の分類に至る。 １型糖尿病は現在、インスリンで処置される一方、２型糖尿病患者の大多数は、β細胞機能を刺激する剤若しくはインスリンに対する患者の組織感受性を高める剤で処置される。長い間に、２型糖尿病の被験体のほぼ半数はこれらの剤に対する彼らの応答を喪失し、そしてその後はインスリン治療に置かれなければならない。２型糖尿病を処置するのに現在使用されている薬物を下述する。 α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばＰｒｅｃｏｓｅ（Ｒ）、ＶｏｇｌｉｂｏｓｅＴＭおよびＭｉｇｌｉｔｏｌ（Ｒ））は、腸管からのグルコースの吸収を遅延させることにより食後グルコースの偏位（ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ）を低下させる。これらの薬物は安全でありかつ軽度ないし中程度に冒された糖尿病被験体に処置を提供する。しかしながら胃腸の副作用が文献で報告されている。 インスリン感作物質はインスリンに対する身体の応答を高める薬物である。ＡｖａｎｄｉａＴＭ（ロシグリタゾン）およびＡｃｔｏｓＴＭ（ピオグリタゾン）のようなチオゾリジンジオンは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）γサブタイプを活性化し、かつ、十分には記述されていない一組の遺伝子の活性を調節する。この分類の最初の薬物ＲｅｚｕｌｉｎＴＭ（トログリタゾン）は、上昇された肝酵素レベルおよび薬物誘発性の肝毒性のため回収された。これらの肝の影響はＡｖａｎｄｉａＴＭおよびＡｃｔｏｓＴＭを使用する患者では大きな問題であるようではない。そうであっても、治療の最初の年は２ヵ月ごと、およびその後は定期的な肝酵素検査が推奨される。ＡｖａｎｄｉａＴＭおよびＡｃｔｏｓＴＭは体液貯留および浮腫を伴うとみられる。別の潜在的副作用は体重増加である。ＡｖａｎｄｉａＴＭは、うっ血性心不全についての懸念のため、インスリンとともにの使用に指示されない。 インスリン分泌促進物質（例えば、スルホニル尿素（ＳＦＵ）、およびＡＴＰ依存性Ｋ＋チャンネルにより作用する他の剤）は、２型糖尿病を処置するのに現在使用されている別の薬物型である。ＳＦＵは、軽度ないし中程度の空腹時高血糖を有する２型糖尿病患者の標準的治療である。ＳＦＵは、低血糖、体重増加、ならびに高い一次および二次失敗率を誘発する潜在性を包含する制限を有する。当初処置される患者の１０ないし２０％が有意の処置効果を示すことに失敗する（一次失敗）。二次失敗は、ＳＦＵ服用６ヵ月後の処置効果の追加の２０〜３０％喪失により示される。５〜７年の治療後のＳＦＵ応答体の５０％でインスリン処置が必要とされる（非特許文献１）。 ＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＴＭ（メトホルミンＨＣｌ）は、肝のグルコース出力を減少させかつ末梢のグルコース取り込みおよび利用を増大させることにより血糖を低下させるビグアニドである。該薬物は軽度および中等度に冒されている被験体で血糖の低下で有効であり、そして、体重増加、若しくは低血糖を誘発する可能性という副作用を有しない。しかしながら、ＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＴＭは胃腸の不調および乳酸アシドーシスの可能性を包含する多数の副作用を有する。ＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＴＭは、７０歳超の糖尿病患者および腎若しくは肝機能の傷害を伴う被験体で禁忌である。最後に、ＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＴＭはＳＦＵに類似の一次および二次失敗率を有する。 インスリン処置は、食餌、運動および経口医薬品が血糖を十分に制御することに失敗した後に実施する。この処置は、それが注射剤である、それが低血糖を生じ得る、およびそれが体重増加を引き起こすという欠点を有する。 現在の処置での問題により、２型糖尿病を処置するための新たな治療が必要とされる。とりわけ、正常な（グルコース依存性の）インスリン分泌を保持する新たな処置が必要とされる。こうした新たな薬物は、以下の特徴、すなわち、インスリン分泌を促進するためにグルコースに依存する（すなわち、上昇された血糖の存在下でのみインスリン分泌を生じる）；低い一次および二次失敗率；ならびに膵島細胞機能の保存を有すべきである。本明細書に開示される新たな治療を開発するための戦略は、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）シグナル伝達機構およびインスリン分泌に対するその効果に基づく。 環状ＡＭＰはインスリン分泌過程の主要調節物質である。このシグナル伝達分子の上昇は、タンパク質キナーゼＡ経路の活性化後のＫ＋チャンネルの閉鎖を促進する。Ｋ＋チャンネルの閉鎖は、細胞の脱分極およびＣａ＋＋チャンネルのその後の開放を引き起こし、それは順にインスリン顆粒のエンドサイトーシスにつながる。インスリン分泌に対するあってもわずかな影響が、低グルコース濃度の非存在下で起こる（非特許文献２）。ＰＡＣＡＰ（下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）、ＶＩＰ（血管作用性小腸ペプチド）、ＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド）およびＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）のような分泌促進物質は、グルコース依存性の様式でインスリン分泌を調節するのにｃＡＭＰ系を使用する（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。ＧＬＰ−１、ＶＩＰ、ＧＩＰおよびＰＡＣＡＰのような、ｃＡＭＰの上昇により作用するインスリン分泌促進物質は、インスリン放出に加え、インスリン合成もまた高めることが可能である（非特許文献６；非特許文献７）。 ＧＬＰ−１は、食後に腸Ｌ細胞から放出され、そしてインクレチンホルモンとして機能する（すなわち、それは膵β細胞からのグルコース誘発性のインスリン放出を増強する）。それは、組織型に依存してグルカゴン遺伝子により差別的に発現される３７アミノ酸のペプチドである。β細胞中のｃＡＭＰ濃度を上昇させることの有益な効果を裏付ける臨床データがＧＬＰ−１で収集された。乏しく制御された２型糖尿病患者でのＧＬＰ−１の注入は彼らの空腹時血糖値を正常化し（非特許文献８）、また、より長い注入でβ細胞機能を正常被験体のものまで改善した（非特許文献９）。最近の報告は、ＧＬＰ−１が耐糖能異常を伴う被験体で、グルコースに応答するβ細胞の能力を改善することを示した（非特許文献１０）。これらの効果の全部は、しかしながら該ペプチドの短い半減期のため持続期間が短い。 Ａｍｙｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、元はアメリカドクトカゲ（Ｇｉｌａ Ｍｏｎｓｔｅｒ）で同定された３９アミノ酸のペプチド、エキセンジン−４（ＡＣ２９９３）を用いるフェーズＩＩＩ試験を実施中である。Ａｍｙｌｉｎは、臨床試験が、エキセンジン−４で処置した２型糖尿病患者での改善された血糖管理を示したことを報告した。しかしながら吐き気および嘔吐の発生率は有意であった。 グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド（ＧＩＰ）は、脂肪およびグルコース代謝の調節に関与する４２残基の腸ペプチドであり、インスリン分泌機能は残基１−３０に存する。ＧＩＰはＤＰＰＩＶのタンパク質分解により分解され、そして腎排泄により排泄される。限られた臨床データがＧＩＰで収集された。２型糖尿病患者でのＩＶ若しくは連続投与は、血漿インスリンレベルの急性の増大を引き起こした（非特許文献１１；非特許文献１２）。これらの効果は、しかしながら該ペプチドの短い半減期のため持続時間が短い。 ＰＡＣＡＰは膵β細胞からのグルコース依存性のインスリン分泌の強力な刺激物質である。３種の異なるＰＡＣＡＰ受容体型（ＰＡＣ１、ＶＰＡＣ１およびＶＰＡＣ２）が記述されている（非特許文献１３；非特許文献１４）。ＰＡＣＡＰは受容体選択性を表さず、全３種の受容体で匹敵する活性および効力を有する。ＰＡＣ１はＣＮＳに主として位置する一方、ＶＰＡＣ１およびＶＰＡＣ２はより広範に分布される。ＶＰＡＣ１は、ＣＮＳ、ならびに肝、肺および腸に位置する。ＶＰＡＣ２は、ＣＮＳ、膵、骨格筋、心、腎、脂肪組織、精巣および胃に位置する。最近の研究は、ＶＰＡＣ２がβ細胞からのインスリン分泌の原因であることを議論している（非特許文献１５；非特許文献１６）。ＰＡＣＡＰのこのインスリン分泌作用はＧＴＰ結合タンパク質Ｇｓにより媒介される。細胞内ｃＡＭＰの蓄積は、順に、β細胞の非選択的陽イオンチャンネルを活性化して［Ｃａ＋＋］を増大させ、そしてインスリンを含有する分泌顆粒の開口分泌を促進する。 ＰＡＣＡＰは、ｃＡＭＰ媒介性のシグナル伝達経路を通じてそれらの作用を発揮する代謝、神経内分泌および神経伝達物質ペプチドホルモンのスーパーファミリーの最新のメンバーである（非特許文献１７）。生物学的に活性のペプチドは、２種の分子形態、すなわち３８アミノ酸ペプチド（ＰＡＣＡＰ−３８）および／若しくはアミド化されたカルボキシル末端をもつ２７アミノ酸ペプチド（ＰＡＣＡＰ−２７）のいずれかとして生合成前駆体から遊離される（非特許文献１７）。 該２形態のペプチドの最高濃度は脳および精巣で見出される（非特許文献１７）。より短い形態のペプチド、ＰＡＣＡＰ−２７は、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）に対する６８％の構造の相同性を示す。しかしながら、中枢神経系でのＰＡＣＡＰおよびＶＩＰの分布は、これらの構造的に関連するペプチドが別個の神経伝達物質機能を有することを示唆する（非特許文献１８）。 最近の研究は、インスリン分泌を刺激する能力（非特許文献１９）から生殖における役割（非特許文献２０）までのＰＡＣＡＰ−３８の多彩な生物学的効果を示した。加えて、ＰＡＣＡＰは、脂質及び炭水化物の代謝のホルモン調節（非特許文献２１）；概日機能（非特許文献２２）；自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス）を包含する免疫系；成長；エネルギー恒常性；食欲の調節（非特許文献２３）；勃起不全（非特許文献２４）を包含する男性生殖機能（非特許文献２５）；神経保護（非特許文献２６）；急性および慢性炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症ショック（非特許文献２７）、ならびにＨＩＶ感染症において役割を演じているようである。 血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）は、最初はブタ上部小腸から単離された２８アミノ酸のペプチドである（非特許文献２８；特許文献１）。このペプチドは、ヘロデルミン、セクレチン、ソマトスタチン類およびグルカゴンを包含する、構造的に関係した小型ポリペプチドの１ファミリーに属する。ＶＩＰの生物学的効果は、細胞内ｃＡＭＰシグナル伝達系に共役されている膜結合型受容体タンパク質の活性化により媒介される。これらの受容体は、元はＶＩＰ−Ｒ１およびＶＩＰ−Ｒ２として知られたが、しかしながら、それらは後にＶＰＡＣ１およびＶＰＡＣ２と同一の受容体であることが見出された。ＶＩＰはＶＰＡＣ１およびＶＰＡＣ２で匹敵する活性および効力を表す。 ヒト肺液中のＶＩＰの安定性を改良するため、Ｂｏｌｉｎら（非特許文献２９）は、このペプチドのらせん形の傾向を高めかつタンパク質分解性の分解を低下させるように設計した一連のＶＩＰバリアントを作成した。置換は、受容体結合に重要でないことに関与した位置８、１２、１７および２５−２８に集中した。さらに、「ＧＧＴ」配列を、らせんをより効果的にキャッピングするという望みをもってＶＩＰムテインのＣ末端に付けた。最後に、らせんをさらに安定化するために数種の環状バリアントを合成した（特許文献２）。これらの努力は受容体選択性に向けられなかったとは言え、それらは１００倍以上のＶＰＡＣ２選択性を有する２種のアナログを生じた（非特許文献３０；非特許文献３１）。 ＰＡＣＡＰ、ＶＩＰ、ＧＩＰ、ＧＬＰ−１若しくはエキセンジン−４のグルコース依存性のインスリン分泌促進活性を有し、しかしより少ない副作用を伴い、かつ、好ましくは製剤中で安定でありかつｉｎ ｖｉｖｏで長い血漿半減期を有する改良されたペプチドに対する必要性が存在する。こうした改良されたｉｎ ｖｉｖｏ半減期は、低下された消失、およびタンパク質分解に対する低下された感受性の双方を伴うペプチドから生じる。さらに、血漿グルコースレベルのより確実な管理は長期の糖尿病合併症を予防しうる。従って、新たな糖尿病薬は患者に改善された生活の質を提供するはずである。米国特許第３，８７９，３７１号米国特許第５，６７７，４１９号Ｓｃｈｅｅｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．６：５３３−５４３、１９８９Ｗｅｉｎｈａｕｓら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４７：１４２６−１４３５、１９９８Ｋｏｍａｔｓｕら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４６：１９２８−１９３８、１９９７Ｆｉｌｉｐｓｓｏｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５０：１９５９−１９６９、２００１Ｄｒｕｃｋｅｒ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４２：５２１−５２７、２００１Ｓｋｏｇｌｕｎｄら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４９：１１５６−１１６４、２０００Ｂｏｒｂｏｎｉら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４０：５５３０−５５３７、１９９９Ｇｕｔｎｉａｋら、Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２６：１３１６−１３２２、１９９２Ｒａｃｈｍａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４５：１５２４−１５３０、１９９６Ｂｙｒｎｅら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４７：１２５９−１２６５、１９９８Ｋｉｎｄｍａｒｋら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８６：２０１５−２０１９、２００１Ｍｅｉｅｒら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５３（Ｓｕｐｐｌ ３）：Ｓ２２０−Ｓ２２４、２００４Ｈａｒｍａｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖｉｅｗｓ ５０：２６５−２７０、１９９８Ｖａｕｄｒｙら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖｉｅｗｓ ５２：２６９−３２４、２０００Ｉｎａｇａｋｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：２６７９−２６８３、１９９４Ｔｓｕｔｓｕｍｉら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５１：１４５３−１４６０、２００２Ａｒｉｍｕｒａ、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ３７：２８７−３０３、１９９２Ｋｏｖｅｓら、Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ５４：１５９−１６９、１９９１Ｙａｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１２９０−１２９３、１９９４ＭｃＡｒｄｌｅ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３５：８１５−８１７、１９９４Ｇｒａｙら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１５：１７３９−４７、２００１Ｈａｒｍａｒら、Ｃｅｌｌ １０９：４９７−５０８、２００２Ｔａｃｈｉｂａｎａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．３３９：２０３−２０６、２００３Ｈａｆｅｚら、Ａｒｃｈ．Ａｎｄｒｏｌ．５１：１５−３１、２００５Ａｓｎｉｃａｒら、Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌ．１４３：３９９４−４００６、２００２Ｚｕｓｅｖら、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．１２３：３３−４１、２００４Ｐｏｚｏ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．９：２１１−２１７、２００３ＳａｉｄとＭｕｔｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ １６９：１２１７−１２１８、１９７０Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ３７：５７−６６、１９９５Ｇｏｕｒｌｅｔら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １８：４０３−４０８、１９９７Ｘｉａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２８１：６２９−６３３、１９９７［発明の要約］ 本発明は、ペプチドの薬物動態特性を改良するための適する誘導体化部位を提供する新規改変を提供する。第一のペプチド残基のアミノ基のこうしたＮ末端修飾は、脂肪族、Ｃ３ないしＣ７シクロアルキル、アリール、または１個若しくはそれ以上の窒素、酸素および／若しくはイオウヘテロ原子を含有する単若しくは二環ヘテロ芳香族を包含しうる。加えて、Ｎ末端修飾は、適する誘導体化部位（限定されるものでないがアミノおよびチオール基を挙げることができる）を提供しうる。こうしたＮ末端修飾のいくつかの例は、限定されるものでないが、２−アミノ安息香酸、３−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−アミノ−２−クロロ−安息香酸、４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸、４−アミノ−３−メチル−安息香酸、１−アミノ−シクロペンタン−３−カルボン酸、ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボン酸、Ｄ−ピペコリン酸、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸、４−メチルチオ安息香酸、２−メチルチオ安息香酸、２−メチルチオニコチン酸、プロリン、６−アミノヘキサン酸、安息香酸、（Ｓ）−テトラヒドロイソキノリン酢酸、インドリン−２−カルボン酸、ｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボン酸、Ｌ−ピペコリン酸、９−グルオレニルメトキシカルボニル、２−チオ−ポリエチレングリコール安息香酸、２−チオ−ポリエチレングリコールニコチン酸、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸、１−アミノ−シクロペンタン−３−カルボン酸、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸、１−アミノ−シクロペンタン−３−カルボン酸、１−アミノ−シクロペンタン−３−カルボン酸、（２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）酢酸、２−（トリチルチオ）エチル］アミノ｝ニコチネート、２−｛［２−（トリチルチオ）エチル］アミノ｝ニコチネート、１−［２−（トリチルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート、４−｛［２−（トリチルチオ）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート、１−［２−（トリチルチオ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシレート、２−メルカプト−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）酢酸、（｛１−［２−（トリチルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾル−２−イル｝チオ）アセテート、３−（２−トリチルスルファニルエチルアミノ）ピラジン−２−カルボキシレート、４−メルカプトチアゾール−５−カルボン酸、２−メルカプトチアゾール−５−カルボン酸、２−（２−トリチルスルファニルエチルアミノ）チアゾール−５−カルボキシレート、２−メルカプト−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸、５−メルカプトニコチン酸、５−イソプロピル−２−メルカプトチアゾール−４−カルボン酸、１−ヘキサデシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルスルファニル）酢酸、および２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸を挙げることができる。 本発明は、式（Ｉ）Ｚ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａｒｇ−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａｌａ−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ｚ２（配列番号１）のペプチドに関し、式中、Ａ１はＨｉｓ若しくはＡｌａであり；Ａ２はＳｅｒ、Ｔｈｒ若しくはＡｌａであり；Ａ３はＡｓｐ若しくはＧｌｕであり；Ａ４はＡｌａ若しくはＧｌｙであり；Ａ５はＶａｌ若しくはＩｌｅであり；Ａ８はＡｓｐ、Ｇｌｕ若しくはＡｌａであり；Ａ９は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ若しくはＡｌａであり；Ａ１１はＴｈｒ若しくはＳｅｒであり；Ａ１２はＡｒｇ若しくはＬｙｓであり；Ａ１３はＬｅｕ若しくはＴｙｒであり；Ａ１５はＬｙｓ若しくはＡｌａであり；Ａ１６はＧｌｎ若しくはＡｌａであり；Ａ１７は、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ若しくはＡｌａであり；Ａ１９はＡｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ若しくはＴｒｐであり；Ａ２０はＬｙｓ若しくはＨｉｓであり；Ａ２１はＬｙｓ、Ｈｉｓ若しくはＡｌａであり；Ａ２４はＧｌｎ、Ａｓｎ若しくはＡｌａであり；Ａ２５はＳｅｒ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ若しくはＡｌａであり；Ａ２６はＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ若しくはＡｌａであり；Ａ２７はいずれかのアミノ酸であり；Ａ２８はＧｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ若しくはＬｙｓであり；Ａ２９は、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒであるか若しくは欠失されており；Ａ３０はいずれかのアミノ酸であるか若しくは欠失されており；Ａ３１は、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓであるか若しくは欠失されており；Ａ３２は、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ−Ｘ、Ｃｙｓ−ＰＥＧであるか若しくは欠失されており；Ａ３３は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ−Ｘ、Ｃｙｓ−ＰＥＧであるか若しくは欠失されており；Ａ３４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ−Ｘ、Ｃｙｓ−ＰＥＧであるか若しくは欠失されており；Ａ３５は、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ−Ｘ、Ｃｙｓ−ＰＥＧであるか若しくは欠失されており；Ａ３６は、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ−Ｘ、Ｃｙｓ−ＰＥＧであるか若しくは欠失されており；Ａ３７は、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ−Ｘ、Ｃｙｓ−ＰＥＧであるか若しくは欠失されており；Ａ３８は、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ−Ｘ、Ｃｙｓ−ＰＥＧであるか若しくは欠失されており；および、Ａ３９は、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ−Ｘ、Ｃｙｓ−ＰＥＧであるか若しくは欠失されている。 Ｌｙｓ−Ｘは、ＮεでＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（式中ｎは０から約２４までの範囲にわたる）により例示される脂肪酸で修飾されているＬｙｓである。 Ｚ１は、から選択される。 Ｚ２は、該ペプチドが未修飾のカルボン酸Ｃ末端を有するようなヒドロキシル基でありうるか、若しくは、Ｚ２は、Ｃ末端カルボン酸基の修飾でありうる。Ｚ２はアミド化のような修飾でありうるか、または、Ｚ２は非天然のアミノ酸若しくはアミドでもまたありうる。Ｚ２は、限定されるものでないが、を挙げることができる。 式（Ｉ）のペプチドについて、Ｎ末端の修飾は前記ペプチドの第一のアミノ酸のα−アミノ基にアミド結合を介して結合しうる。Ｃ末端修飾は、前記ペプチドの最後のアミノ酸の主鎖カルボン酸基にアミド結合を介して結合しうる。式（Ｉ）のペプチドの例は、限定されるものでないが表１に記述されるペプチド（例えば配列番号１〜１５６）に見出しうる。 本発明の誘導体は、該ペプチドの半減期を増大させかつ／若しくは該ペプチドの潜在的免疫原性を低下させるための化合物（例えばポリエチレングリコール、「ＰＥＧ」）のような別の化合物と融合されたペプチドを包含しうる。例えば、ペグ化ペプチドは、典型的に、ｉｎ ｖｉｖｏでより長い半減期を有する（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．５５：２１７−２５０、２００３）。 ペグ化の場合、ＰＥＧへのペプチドの融合は、当業者に既知のいずれの手段によっても達成しうる。例えば、ペグ化は、最初に、ＰＥＧに結合するリンカーを提供するためにペプチドにシステイン突然変異を導入すること、次いでＰＥＧ−マレイミドでの部位特異的誘導体化により達成しうる。あるいは、Ｎ末端修飾は、上で開示されるＮ末端修飾化合物のアミン基、メルカプト基若しくはカルボン酸基により例示されるところの、ＰＥＧに結合するための反応部分を組み込みうる。例えば、ペグ化は、最初に、ＰＥＧに結合するリンカーを提供するためにＮ末端修飾基を介してペプチドにメルカプト部分を導入すること、次いで、例えばＮｅｋｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（米国カリフォルニア州サンカルロス）および／若しくはＮＯＦ（日本国東京）いずれかにより供給されるメトキシ−ＰＥＧ−マレイミド試薬での部位特異的誘導体化により達成しうる。マレイミドに加え、アルキルハロゲン化物およびビニルスルホンの使用のような、多数のＣｙｓ反応基がタンパク質架橋の当業者に既知である（例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、第２版、Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ、ニューヨーク、１９９３を参照されたい）。加えて、ＰＥＧはＣ末端カルボン酸基、またはＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ若しくはＧｌｕのような内部アミノ酸、または類似の反応性側鎖部分を含有する非天然のアミノ酸への直接結合により導入し得る。 限定されるものでないが、約５ｋＤａから約４３ｋＤａまでのＰＥＧポリマーを挙げることができる多様な大きさのＰＥＧ基を使用し得る。ＰＥＧ修飾は単一の直鎖状ＰＥＧを包含しうる。例えば、マレイミド若しくは他の架橋基に結合される直鎖状の５、２０若しくは３０ｋＤａのＰＥＧがＮｅｋｔａｒおよび／若しくはＮＯＦから入手可能である（例えば表２を参照されたい）。また、修飾は、マレイミド若しくは他の架橋基に結合されるがＮｅｋｔａｒおよびＮＯＦから入手可能である２種若しくはそれ以上のＰＥＧポリマー鎖を含有する分枝状ＰＥＧを必要としうる（例えば表２を参照されたい）。 より小さいＰＥＧ（例えば直鎖状の５ｋＤａのＰＥＧ）でのペグ化はペプチドの活性を低下させることがより少なくありそうであることができる一方、より大きいＰＥＧ（例えば分枝状の４０ｋＤａのＰＥＧ）は活性を低下させることがよりありそうであることができることが可能である。しかしながら、より大きいＰＥＧは、週１回の注入が可能でありうるように血漿半減期をさらに延長することができる（Ｈａｒｒｉｓら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．４０：５３９−５５１、２００１）。 ＰＥＧとペプチド架橋基の間のリンカーは変動し得る。例えば、Ｎｅｋｔａｒ（アラバマ州ハンツビル）からの商業的に入手可能なチオール反応性の４０ｋＤａのＰＥＧ（ｍＰＥＧ２−ＭＡＬ）は、Ｃｙｓへの複合にマレイミド基を使用し、そして、該マレイミド基はＬｙｓを含有するリンカーを介して該ＰＥＧに結合される（例えば表２を参照されたい）。第二の例として、ＮＯＦからの商業的に入手可能なチオール反応性の４３ｋＤａのＰＥＧ（ＧＬ２−４００ＭＡ）は、Ｃｙｓへの複合にマレイミド基を使用し、そして該マレイミド基は二置換アルカンリンカーを介して該ＰＥＧに結合される（例えば表２を参照されたい）。加えて、ＰＥＧポリマーは、Ｎｅｋｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（アラバマ州ハンツビル）から入手可能な分子量５および２０ｋＤａのＰＥＧ試薬により例示されるとおり、マレイミドに直接結合し得る（例えば表２を参照されたい）。 本発明は、限定されるものでないが架橋部位としてのメルカプト基の使用を挙げることができる。Ｎ末端修飾化合物のアミノ基、未修飾のＣ末端若しくはＺ２で修飾されたペプチドいずれかのＣ末端カルボン酸、ならびにＬｙｓ、Ａｒｇ、ＡｓｐおよびＧｌｕのようなアミノ酸の側鎖のような、アミノ酸に存在する他の部分が、共有修飾およびＰＥＧへの結合に適する部分を提供する反応性基を提供することが公知である。適する架橋剤の多数の例が当業者に既知である（例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、第２版、Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ、ニューヨーク、１９９３を参照されたい）。こうした架橋剤は、限定されるものでないが、例えばＮｅｋｔａｒおよびＮＯＦにより市販されている、アミン、アルデヒド、アセタール、マレイミド、スクシンイミドおよびチオールを含有する商業的に入手可能なＰＥＧ誘導体により例示されるとおり、ＰＥＧに結合し得る（例えば、Ｈａｒｒｉｓら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍｏｋｉｎｅｔ．４０：５３９−５５１、２００１）。 ペグ化に加え、本発明のペプチドは薬力学特性を改良する脂肪酸で修飾しうる。例えば、アミンを含有するＮ末端修飾化合物を、当業者に既知の方法を使用して、パルミチン酸若しくはミリストレイン酸または他の脂肪酸で誘導体化し得るか、あるいは、アルキル（例えばＣ６−Ｃ１８）部分をＮ末端修飾化合物の一部として直接包含し得る。 本発明のペプチドは、ＰＡＣＡＰ若しくはＶＩＰに比較して、ＤＰＰＩＶによるタンパク質分解に対するおよび血漿中での改良された安定性を有する。ＶＩＰおよびＰＡＣＡＰ２７の双方はＤＰＰＩＶによる切断に対し抵抗性であることが報告された（Ｚｈｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２７８：２２４１８−２２４２３、２００３）一方、発明者は、これらのペプチドがより長い時間点で切断されることを示した。本発明の誘導体は、ｉｎ ｖｉｖｏで延長された作用持続時間を示し、誘導体化された場合に１日あたり１回または週若しくはそれ以上あたり１回未満の投与間隔を支援する。 本発明のペプチド（例えば表１）は、例えば低下された内因性インスリン分泌から生じるもののような代謝障害、とりわけ２型糖尿病を伴う患者、若しくは耐糖能異常（インスリン分泌の軽度の変化を有する前糖尿病状態）を伴う患者に新たな治療を提供する。加えて、本発明のペプチドは、１型糖尿病、妊娠糖尿病、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人性潜在型糖尿病（ｌａｔｅｎｔ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｄｕｌｔ（ＬＡＤＡ））および関連する糖尿病性脂質代謝異常、ならびに他の糖尿病合併症、ならびに、高血糖症、高インスリン血症、耐糖能異常、空腹時高血糖、脂質代謝異常、高トリグリセリド血症、シンドロームＸおよびインスリン抵抗性の予防および／若しくは処置で有用でありうる。 本発明のペプチド（例えば表１）は、肥満（例えば食欲および食物摂取の調節）；エネルギー恒常性の障害；脂質および炭水化物の代謝の障害；アテローム硬化症、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルおよび高血圧症を包含する心血管系疾患；脳血管系疾患および末梢血管疾患；多嚢胞性卵巣症候群；発癌および過形成；喘息および慢性閉塞性肺疾患；男性の生殖の問題（勃起不全を包含する）；潰瘍；神経変性疾患（パーキンソン病およびアルツハイマー病を包含する）；睡眠障害および概日機能不全；成長障害；自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス）を包含する免疫疾患；慢性炎症性疾患；敗血症ショック；ＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳ、ならびに本明細書に同定される他の状態、若しくは本明細書で後に記述されるところのそれ以外の機能の予防および／若しくは処置にもまた利用しうる。 本発明の一局面は、式（Ｉ）のペプチド、ならびに、その機能的同等物を包含する、式（Ｉ）のペプチドと実質的に同一である最低１種の生物学的機能を示すそのフラグメント、誘導体およびバリアント（集合的に「本発明のペプチド」）である（例えば表１）。 本発明のペプチド（例えば表１）を選択的に結合する抗体および抗体フラグメントもまた提供される。こうした抗体は、本発明のペプチドの検出において有用であり、そして当該技術分野で公知の手順により同定および作成し得る。本発明のペプチドを認識するポリクローナルＮ末端ＩｇＧ抗体およびモノクローナルＣ末端Ｆａｂ抗体が生成されている。 本発明はまた、治療上有効な量の本発明のペプチドのいずれか若しくは式（Ｉ）のペプチドのようなＶＰＡＣ２で活性のいずれかのペプチド（例えば表１）を哺乳動物に投与することを含んでなる、前記哺乳動物における、例えば本発明のペプチドのＶＰＡＣ２アゴニスト機能により遂げられる、糖尿病、糖尿病関連障害および／または本発明のペプチドにより影響を及ぼされる他の疾患若しくは状態の処置方法にも向けられる。 本発明のペプチドの作成方法もまた開示される。［発明の詳細な記述］ 本発明は、式（Ｉ）のペプチドと実質的に同一である最低１種の生物学的機能を示す、新規の改変されたペプチドならびにそれらのフラグメント、誘導体およびバリアント（本発明のペプチド）を提供する。本発明のペプチドは（例えば表１）、ｉｎ ｖｉｖｏでＶＰＡＣ２のアゴニストとして、または、そうでなければ、１型および２型双方の糖尿病、妊娠糖尿病、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）（Ｈｅｒｍａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４３：４０、１９９４）；成人性潜在型糖尿病（ＬＡＤＡ）（Ｚｉｍｍｅｔら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｄ．１１：２９９、１９９４）を包含する糖尿病；ならびに関連する糖尿病性脂質代謝異常および他の糖尿病合併症、ならびに、高血糖症、高インスリン血症、耐糖能異常、空腹時高血糖、脂質代謝異常、高トリグリセリド血症、シンドロームＸおよびインスリン抵抗性のような疾患若しくは状態の予防および／若しくは処置で機能する。 本発明のペプチド（例えば表１）は、肥満（例えば食欲および食物摂取の調節）；エネルギー恒常性の障害；脂質および炭水化物の代謝の障害；アテローム硬化症、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルおよび高血圧症を包含する心血管系疾患；脳血管系疾患および末梢血管疾患；多嚢胞性卵巣症候群；発癌および過形成；喘息および慢性閉塞性肺疾患；男性の生殖の問題（勃起不全を包含する）；潰瘍；神経変性疾患（パーキンソン病およびアルツハイマー病を包含する）；睡眠障害および概日機能不全；成長障害；自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス）を包含する免疫疾患；慢性炎症性疾患；敗血症ショック；ＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳ、ならびに本明細書に同定される他の状態、若しくは本明細書で後に記述されるところのそれ以外の機能の予防および／若しくは処置にもまた利用しうる。 本発明のペプチド（例えば表１）は、グルコース依存性の様式で膵β細胞からのインスリン放出を刺激することができる。さらに、本発明のペプチドは、水性および非水性双方の製剤中で安定であり、そして、１時間より長い血漿半減期を表す（例えば６時間以上の血漿半減期を示す）。 本発明のペプチドはＶＰＡＣ２アゴニストである（例えば表１）。さらに、本発明のペプチドは、例えば２型糖尿病の処置に逆効果である血漿グルコースのレベルの静止若しくは増大を誘導することなく、グルコース依存性の様式で血漿中へのインスリンの放出を刺激する。加えて、本発明のペプチドはＶＰＡＣ２受容体の選択的アゴニストであることができ、それにより、例えば、胃腸の水貯留のような不愉快な若しくは危険な副作用および／または増大された心拍数若しくは血圧のような望ましくない心血管系の影響の原因である他の受容体に対し選択的でありつつ、血漿中へのインスリン放出の増大を引き起こす。 本発明のペプチドはまた水性および非水性製剤中でも安定である。本発明のペプチドは、（７〜８の間のｐＨの）水若しくは非水性有機溶媒に溶解される場合に１週間にわたり３７〜４０℃で１０％未満の分解を表すことができるか、または、本発明のペプチドは、（７〜８の間のｐＨの）水若しくは非水性有機溶媒に溶解される場合に１週間にわたり３７〜４０℃で５％未満の分解を表すことができる。さらに、本発明の組成物および製剤は、本発明のペプチドおよび約２％ないし約３０％のＤＭＳＯを含みうる。本発明の別の態様において、組成物および製剤は、場合によっては、約０．２％ないし約３％（ｗ／Ｖ）のプロピレングリコール、ジメチルホルムアミド、プロピレンカーボネート、ポリエチレングリコールおよびトリグリセリドのような付加的な溶媒を包含しうる。 最後に、本発明の誘導体化されたペプチドは、例えばＩＶ注入後ラットで１時間、３時間若しくは６時間の血漿半減期を表しうる。さらに、誘導体化されたペプチドは、例えば注入後２４時間、４１時間若しくは６５時間、ラットで皮下注入後の血漿グルコースＡＵＣの有意の低下を示しうる。 本発明のペプチドは、低下された内因性インスリン分泌若しくは耐糖能異常、とりわけ２型糖尿病を伴う患者に新たな治療を提供する。すなわち、本発明のペプチドは、グルコースで刺激されるインスリン分泌を維持、改善および復帰するのに使用しうる長時間作用型ＶＰＡＣ２受容体アゴニストである。さらに、ＶＰＡＣ２受容体の選択的ペプチドアゴニストは、他のＰＡＣＡＰ受容体の非選択的活性化と関連する副作用を引き起こすことなく、膵でのグルコース依存性インスリン分泌を高めることができる。 本明細を通じて使用されるある種の用語を下に定義し、また、他者は紹介されるように定義することができる。特定のアミノ酸の一文字略語、その対応するアミノ酸、および三文字略語は後に続くとおりである。すなわち、Ａ、アラニン（Ａｌａ）；Ｃ、システイン（Ｃｙｓ）；Ｄ、アスパラギン酸（Ａｓｐ）；Ｅ、グルタミン酸（Ｇｌｕ）；Ｆ、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）；Ｇ、グリシン（Ｇｌｙ）；Ｈ、ヒスチジン（Ｈｉｓ）；Ｉ、イソロイシン（Ｉｌｅ）；Ｋ、リシン（Ｌｙｓ）；Ｌ、ロイシン（Ｌｅｕ）；Ｍ、メチオニン（Ｍｅｔ）；Ｎ、アスパラギン（Ａｓｎ）；Ｐ、プロリン（Ｐｒｏ）；Ｑ、グルタミン（Ｇｌｎ）；Ｒ、アルギニン（Ａｒｇ）；Ｓ、セリン（Ｓｅｒ）；Ｔ、トレオニン（Ｔｈｒ）；Ｖ、バリン（Ｖａｌ）；Ｗ、トリプトファン（Ｔｒｐ）；Ｙ、チロシン（Ｔｙｒ）；およびノルロイシン（Ｎｌｅ）。 「機能的同等物」および「実質的に同一の生物学的機能若しくは活性」は、それぞれ、各ペプチドの生物学的活性を同一手順により測定する場合に、それが比較されているペプチドにより示される生物学的活性の約３０％ないし約１００％若しくはそれ以上以内である生物学的活性の程度を意味している。 本明細書で互換性に使用される「生物学的活性」、「活性」若しくは「生物学的機能」は、ペプチド（その天然のコンホメーションにあろうと変性されたコンホメーションにあろうと）、若しくはそのいずれかのフラグメント、誘導体およびバリアントにより直接若しくは間接的に実行されるエフェクター機能を意味している。生物学的活性は、例えば、ペプチドへの結合、他のタンパク質若しくは分子への結合、ＤＮＡ結合タンパク質、転写調節物質としての活性、損傷を受けたＤＮＡを結合する能力などを包含する。 本発明のペプチドを指す場合の「フラグメント」、「誘導体」および「バリアント」という用語は、下でさらに記述されるところの、こうしたペプチドと実質的に同一の生物学的機能若しくは活性を保持するペプチドのフラグメント、誘導体およびバリアントを意味している。 フラグメントは、例えば本明細書に開示されるｉｎ ｖｉｖｏモデルで記述されるところの実質的に類似の機能的活性を保持するペプチドの一部分である。 誘導体は、さらに下述されるところの、本明細書に開示される機能を実質的に保存しかつ付加的な構造および付随する機能を包含するペプチド（例えば修飾Ｎ末端ペプチド、修飾Ｃ末端ペプチド若しくはペグ化ペプチド）、ターゲッティング特異性若しくは意図している標的に対する毒性のような付加的な活性を賦与する融合ペプチドに対する全部の改変を包含する。 本発明のペプチドは合成ペプチドでありうる。 本発明のペプチドのフラグメント、誘導体若しくはバリアントは、（ｉ）アミノ酸残基の１個若しくはそれ以上が保存された若しくは保存されないアミノ酸残基で置換されかつこうした置換されたアミノ酸残基が遺伝暗号によりコードされるものであってももしくはなくてもよいもの、あるいは（ｉｉ）アミノ酸残基の１個若しくはそれ以上が置換基を包含するもの、あるいは（ｉｉｉ）成熟ペプチドが、ペプチドの半減期を増大させるための化合物（例えばポリエチレングリコール）のような別の化合物に融合されているもの、あるいは（ｉｖ）リーダー若しくは分泌配列、または成熟ペプチドの精製に使用される配列のような付加的なアミノ酸が成熟ペプチドに融合されているもの、あるいは（ｖ）ペプチド配列がより大きなペプチド（例えば、効果の増大された持続時間のためのヒトアルブミン、抗体若しくはＦｃ）と融合されているものでありうる。こうしたフラグメント、誘導体およびバリアント、ならびにアナログは、本明細書の教示から当業者の範囲内にあると思われる。 本発明の誘導体は、１個若しくはそれ以上の不可欠でないアミノ酸残基でなされる保存的アミノ酸置換（下でさらに定義される）を含有しうる。「不可欠でない」アミノ酸残基は、生物学的活性を変えることなくタンパク質の野生型配列から変えることができる残基である一方、「不可欠な」アミノ酸残基は生物学的活性に必要とされる。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するあるアミノ酸残基で置換されているものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基の一族が当該技術分野で定義されている。これらの族は、塩基性側鎖（例えばリシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えばアスパラギン酸、グルタミン酸）、荷電していない極性側鎖（例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β−分枝状側鎖（例えばトレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）をもつアミノ酸を包含する。フラグメント、すなわち生物学的に活性の部分は、医薬品として、抗体を生成するために、研究試薬として、などの使用に適するペプチドフラグメントを包含する。フラグメントは、本発明のペプチドのアミノ酸配列に十分に類似の若しくはそれ由来のアミノ酸配列を含んでなり、かつ、そのペプチドの最低１種の活性を表すが、しかし本明細書に開示される完全長のペプチドより少ないアミノ酸を包含するペプチドを包含する。典型的には、生物学的に活性の部分は該ペプチドの最低１種の活性をもつドメイン若しくはモチーフを含んでなる。ペプチドの生物学的に活性の部分は、例えば長さが５アミノ酸若しくはそれ以上であるペプチドであり得る。こうした生物学的に活性の部分は、合成で若しくは組換え技術により製造し得、そして、本発明のペプチドの機能的活性の１種若しくはそれ以上について、本明細書に開示されかつ／若しくは当該技術分野で公知の手段により評価し得る。 本発明のペプチドのバリアントは、本発明のペプチド若しくはそのドメインのアミノ酸配列に十分に類似のアミノ酸配列を有するペプチドを包含する。「十分に類似の」という用語は、第一および第二のアミノ酸配列が共通の構造ドメインおよび／若しくは共通の機能的活性を有するような、第二のアミノ酸配列に関して十分な若しくは最少の数の同一の若しくは同等なアミノ酸残基を含有する第一のアミノ酸配列を意味している。例えば、最低約４５％、約７５％から９８％同一である共通の構造ドメインを含有するアミノ酸配列を、本明細書で十分に類似と定義する。バリアントは、本発明のペプチドのアミノ酸配列に十分に類似であることができる。こうしたバリアントは、一般に、本発明のペプチドの機能的活性を保持する。 バリアントは突然変異誘発によりアミノ酸配列が異なるペプチドを包含する。ＶＰＡＣ受容体アゴニストとして機能するバリアントは、本発明のペプチドの変異体、例えば切断型変異体のコンビナトリアルライブラリーをＶＰＡＣ受容体アゴニスト活性についてスクリーニングすることにより同定しうる。 本発明はまたキメラ若しくは融合ペプチドも提供する。ターゲッティング配列は潜在的副作用を最小限にするようにペプチドの送達を局在化するよう設計する。本発明のペプチドは、ペプチド結合若しくは改変ペプチド結合（すなわちペプチドアイソスター）により相互に結合されたアミノ酸から構成されることができ、かつ、２０種の遺伝子にコードされるアミノ酸以外のアミノ酸を含有しうる。ペプチドは、翻訳後プロセシングのような天然の過程、若しくは当該技術分野で公知である化学修飾技術のいずれによっても修飾されうる。こうした修飾は、基本的教科書、およびより詳述されたモノグラフ、ならびに膨大な研究文献に十分に記述されている。修飾は、ペプチドバックボーン、アミノ酸側鎖およびアミノ若しくはカルボキシル末端を包含する、ペプチド中のどこに存在してもよい。同一の型の修飾が所定のペプチドのいくつかの部位で同一若しくは異なる程度で存在しうることが認識されるであろう。また、所定のペプチドは多くの型の修飾を含有しうる。ペプチドは、例えばユビキチン化の結果として分枝状であることができ、また、それらは分枝を伴う若しくは伴わない環状でありうる。環状、分枝状および分枝環状ペプチドは、翻訳後の天然の過程から生じうるか、若しくは合成方法により作成しうる。修飾は、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチド若しくはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質若しくは脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有架橋の形成、システインの形成、ピログルタミン酸の形成、ホルミル化、γ−カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、水酸化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、ペグ化、タンパク質分解性プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化のようなタンパク質へのアミノ酸の転移ＲＮＡ媒介性の付加、ならびにユビキチン化を包含する（例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、第２版、Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ、ニューヨーク（１９９３）；Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、Ｂ．Ｃ．Ｊｏｈｎｓｏｎ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、１−１２ページ（１９８３）；Ｓｅｉｆｔｅｒら、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８２、６２６−６４６、１９９０；Ｒａｔｔａｎら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、６６３、４８−６２、１９９２を参照されたい）。 本発明のペプチドは、式（Ｉ）のペプチド（例えば表１）、ならびにそれらとの配列のごくわずかな変動を有する配列を包含する。「ごくわずかな変動」は、本発明のペプチドの最低１種の生物学的機能、例えばＶＰＡＣ受容体アゴニスト活性、および／または本明細書に示されるインスリン分泌の増強若しくは血糖の低下を実質的に維持する、いかなる配列の付加、置換若しくは欠失バリアントも包含するとみられる。これらの機能的同等物は、本発明のペプチドに対する最低約９０％の同一性、本発明のペプチドに対する最低９５％の同一性、および本発明のペプチドに対する最低９９％の同一性を有するペプチドを包含することができ、かつ、実質的に同一の生物学的活性を有するこうしたペプチドの部分もまた包含しうる。しかしながら、本明細書でさらに記述されるところの機能的同等性を示す、本発明のペプチドとのアミノ酸配列のごくわずかな変動を有するいかなるペプチドも、本発明の記述に包含される。 本発明のペプチドは化学合成手順の生成物でありうる。 本発明のペプチドは、当該技術分野で公知である方法により便宜的に単離しうる。調製物の純度は、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動および質量分析ならびに液体クロマトグラフィーのような、当該技術分野で既知のいずれの手段によってもまた評価しうる。 化学的模倣物、有機模倣物若しくはペプチド模倣物のような当業者の理解内の関連ペプチドもまた提供される。本明細書で使用されるところの「模倣物」、「ペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｉｍｅｔｉｃ）」、「ペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）」、「有機模倣物」および「化学的模倣物」という用語は、本発明のペプチドのものに同等である三次元の幾何学的配置の原子の配置を有するペプチド誘導体、ペプチドアナログおよび化合物を包含することを意図している。本明細書で使用されるところの「に同等な」という句は、本発明のペプチドの生物学的機能を有するように前記ペプチド中のある原子および化学的部分の同一の若しくは十分に類似の配置若しくは幾何学的配置を生じる模倣ペプチド中の結合長さ、結合角および配置を有する前記原子若しくは化学的部分の置換（１個若しくは複数）を有するペプチドを包含することを意図していることが理解されるであろう。ペプチド模倣物中では、化学的構成要素の三次元配置は、ペプチド中のペプチドバックボーンおよび成分のアミノ酸側鎖の三次元配置に構造的にかつ／若しくは機能的に同等であることができ、実質的な生物学的活性を有する本発明のペプチドのこうしたペプチド、有機および化学的模倣物をもたらす。これらの用語は、例えば、引用することにより本明細書に組込まれる、Ｆａｕｃｈｅｒｅ（Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１５：２９、１９８６）；ＶｅｂｅｒとＦｒｅｉｄｉｎｇｅｒ（ＴＩＮＳ ｐ．３９２、１９８５）；およびＥｖａｎｓら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０：１２２９、１９８７）により具体的に説明されるとおり、当該技術分野における理解に従って使用される。 本発明の各ペプチドの生物学的活性についてファルマコフォアが存在することが理解される。ファルマコフォアは、生物学的活性の構造的要件の理想化された三次元の定義を含んでなることと当該技術分野で理解されている。ペプチド、有機および化学的模倣物は、現在のコンピュータモデル化ソフトウェア（コンピュータ支援薬物設計）を用いて各ファルマコフォアを適合させるように設計しうる。前記模倣物は、本発明のペプチド中の置換基原子からの位置情報に基づき、構造−機能分析により生じさせうる。 本発明により提供されるところのペプチドは、有利には、当該技術分野で既知の化学合成技術のいずれか、とりわけ、例えば商業的に入手可能な自動ペプチド合成機を使用する固相合成技術により合成しうる。本発明の模倣物は、ペプチドの合成に慣習的に使用される固相若しくは溶液相法により合成しうる（例えば、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５：２１４９−５４、１９６３；Ｃａｒｐｉｎｏ、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．６：１９１−９８、１９７３；Ｂｉｒｒ、Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ：ハイデルベルク、１９７８；Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ、第１、２、３および５巻（ＧｒｏｓｓとＭｅｉｎｈｏｆｅｒ編）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：ニューヨーク、１９７９；Ｓｔｅｗａｒｔら、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．：イリノイ州ロックフォード、１９８４；Ｋｅｎｔ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：９５７−８９、１９８８；ならびにＧｒｅｇｇら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．５５：１６１−２１４、１９９０（そっくりそのまま引用することにより本明細書に組込まれる）を参照されたい）。 本発明のペプチドは固相の方法論により製造しうる。簡潔には、Ｎ保護されたＣ末端アミノ酸残基を、ジビニルベンゼン架橋ポリスチレン、ポリアクリルアミド樹脂、キーゼルグール／ポリアミド（ペプシンＫ）、微細孔性ガラス、セルロース、ポリプロピレンメンブレン、アクリル酸被覆したポリエチレン棒状物などのような不溶性支持体に連結する。連続した保護されたアミノ酸誘導体の脱保護、中和およびカップリングの周期を使用して、アミノ酸配列に従いアミノ酸をＣ末端から連結する。数種の合成ペプチドについては、酸感受性樹脂を使用するＦＭＯＣ戦略を使用しうる。固体支持体は、この点に関して、クロロメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、パラアセトアミドメチル樹脂、ベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）樹脂、４−メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂、オキシム樹脂、４−アルコキシベンジルアルコール樹脂（Ｗａｎｇ樹脂）、４−（２’，４’−ジメトキシフェニルアミノメチル）−フェノキシメチル樹脂、２，４−ジメトキシベンズヒドリル−アミン樹脂、および４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−ＦＭＯＣ−アミノ−メチル）−フェノキシアセトアミドノルロイシル−ＭＢＨＡ樹脂（ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂）を包含する多様な官能性化された形態で商業的に入手可能である、ジビニルベンゼン架橋ポリスチレン樹脂でありうる。加えて、酸感受性樹脂もまた所望の場合はＣ末端酸を提供する。αアミノ酸の保護基は、塩基不安定性の９−フルオレニルメトキシ−カルボニル（ＦＭＯＣ）である。 ＢＯＣ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）およびＦＭＯＣ基と化学的に適合性のアミノ酸の側鎖官能性の適する保護基は当該技術分野で公知である。ＦＭＯＣ化学を使用する場合、以下の保護されたアミノ酸誘導体、すなわちＦＭＯＣ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）、ＦＭＯＣ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）、ＦＭＯＣ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）、ＦＭＯＣ−Ｌｅｕ、ＦＭＯＣ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）、ＦＭＯＣ−Ｖａｌ、ＦＭＯＣ−Ｇｌｙ、ＦＭＯＣ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、ＦＭＯＣ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）、ＦＭＯＣ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）、ＦＭＯＣ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、ＦＭＯＣ−Ｔｙｒ（Ｂｕｔ）、ＦＭＯＣ−Ａｒｇ（ＰＭＣ（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル））、ＦＭＯＣ−Ａｒｇ（ＢＯＣ）２、ＦＭＯＣ−ＰｒｏおよびＦＭＯＣ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）を利用しうる。アミノ酸残基は、ＤＩＣ（ジイソプロピル−カルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリスジメチルアミノホスホニウム）、ＰｙＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウム）、ＰｙＢｒＯＰ（ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム）との直接カップリングのような当該技術分野で既知の多様なカップリング剤および化学を使用することにより；実施された対称無水物を介して；ペンタフルオロフェニルエステルのような活性エステルを介して；あるいは、実施されたＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）活性エステルを介して、若しくはＦＭＯＣ−アミノ酸フッ化物および塩化物を使用することにより、またはＦＭＯＣ−アミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物を使用することにより、カップリングしうる。例えば、活性化は、ＨＯＢｔ若しくはＨＯＡｔ（７−アザヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下にＨＢＴＵ（ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル），１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）若しくはＨＡＴＵ（ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル），１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）を用いて実施しうる。 固相法は、人的に、若しくは商業的に入手可能なペプチド合成機（例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ４３１Ａなど；Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州フォスターシティ）での自動合成により実施しうる。典型的な合成において、第一の（Ｃ末端）アミノ酸をクロロトリチル樹脂に負荷する。ＡＢＩのＦａｓｔＭｏｃプロトコル（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に従った連続的脱保護（２０％ピペリジン／ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）を用いる）およびカップリング周期を使用して、ペプチド配列を生成しうる。無水酢酸によるカップリングを用いる二重および三重カップリングもまた使用しうる。 合成模倣ペプチドを樹脂から切断し、そして適切なスカベンジャーを含有するＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）での処理により脱保護しうる。試薬Ｋ（Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋ）（０．７５ｇ結晶フェノール、０．２５ｍＬエタンジチオール、０．５ｍＬチオアニソール、０．５ｍＬ脱イオン水、１０ｍＬ ＴＦＡ）および他者のような多くのこうした切断試薬を使用しうる。ペプチドを濾過により樹脂から分離し、そしてエーテル沈殿により単離する。さらなる精製は、ゲル濾過および逆相ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）のような慣習的方法により達成しうる。本発明の合成模倣物は、製薬学的に許容できる塩、とりわけ、有機塩基および無機塩基の塩を包含する塩基付加塩の形態にありうる。酸性アミノ酸残基の塩基付加塩は、当業者に公知の手順に従った適切な塩基若しくは無機塩基でのペプチドの処理により製造するか、または、所望の塩は適切な塩基の凍結乾燥により直接得ることができる。 一般に、当業者は、本明細書に記述されるところのペプチドを、未修飾ペプチドと本質的に同一の活性を有しかつ場合によっては他の所望の特性を有するペプチドを製造するための多様な化学技術により修飾しうることを認識するであろう。例えば、ペプチドのカルボン酸基は製薬学的に許容できる陽イオンの塩の形態で提供しうる。ペプチド内のアミノ基は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、酢酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸および他の有機酸のような製薬学的に許容できる酸付加塩の形態にありうるか、若しくはアミドに転化しうる。チオールはアセトアミド基のような多数の十分に認識された保護基のいずれか１種で保護しうる。当業者はまた、天然の結合配置をより近くに近づけることができるように本発明のペプチドに環状構造を導入する方法も認識するであろう。例えば、酸化される場合にペプチドがジスルフィド結合を含有してそれにより環状ペプチドを生成することができるように、カルボキシル末端若しくはアミノ末端システイン残基をペプチドに付加しうる。他のペプチド環化方法は、チオエーテルならびにカルボキシルおよびアミノ末端のアミドおよびエステルの形成を包含する。 とりわけ、対応するペプチドと同一若しくは類似の所望の生物学的活性をもつがしかし溶解性、安定性、ならびに加水分解およびタンパク質分解に対する感受性に関して該ペプチドより好都合な活性をもつペプチド誘導体およびアナログを構築するための多様な技術が利用可能である。こうした誘導体およびアナログは、限定されるものでないが式（Ｉ）のペプチド（例えば表１）により例示されるところのＮ末端アミノ基、Ｃ末端アミド基で修飾されたペプチド、および／またはペプチド中のアミド結合の１種若しくはそれ以上を非アミド結合に変更することを包含する。２個若しくはそれ以上のこうした修飾を１種のペプチド模倣物構造中で組合せうる（例えば、Ｃ末端アミド基での修飾およびペプチド中の２アミノ酸間の−ＣＨ２−カルバメート結合の包含）ことが理解されるであろう。 当該技術分野で理解されかつ本発明により提供されるところのペプチド模倣物は、本発明のペプチドに構造上類似であるが、しかし、当該技術分野で既知かつ以下の参考文献、すなわちＳｐａｔｏｌａ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、（Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ編）、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ：ニューヨーク、ｐ．２６７、１９８３；Ｓｐａｔｏｌａ、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｂａｃｋｂｏｎｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ １：３、１９８３；Ｍｏｒｌｅｙ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．ｐｐ．４６３−４６８、１９８０；Ｈｕｄｓｏｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．１４：１７７−１８５、１９７９；Ｓｐａｔｏｌａら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．３８：１２４３−１２４９、１９８６；Ｈａｎｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ ３０７−３１４、１９８２；Ａｌｍｑｕｉｓｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３：１３９２−１３９８、１９８０；Ｊｅｎｎｉｎｇｓ−Ｗｈｉｔｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２３：２５３３、１９８２；Ｓｚｅｌｋｅら、第ＥＰ０４５６６５Ａ号明細書；Ｈｏｌｌａｄａｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２４：４４０１−４４０４、１９８３；およびＨｒｕｂｙ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．３１：１８９−１９９、１９８２（それらのそれぞれは引用することにより本明細書に組込まれる）にさらに記述される方法により、結合、例えば−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ双方の配座異性体で）、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−ならびに−ＣＨ２ＳＯ−により場合によっては置換されている１個若しくはそれ以上のペプチド結合を有する。こうしたペプチド模倣物は、例えば、製造するのがより経済的、より大きな化学的安定性若しくは高められた（半減期、吸収、効力、有効性のような）薬理学的特性、低下された抗原性および他の特性を包含する、ペプチドの態様を上回る有意の利点を有しうる。 本発明のペプチドの模倣物アナログは、慣習的若しくは合理的薬物設計の原理を使用してもまた得ることができる（例えば、Ａｎｄｒｅｗｓら、Ｐｒｏｃ．Ａｌｆｒｅｄ Ｂｅｎｚｏｎ Ｓｙｍｐ．２８：１４５−１６５、１９９０；ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８９：１−２４、１９９０；Ｈｏｌら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ、（Ｒｏｂｅｒｔｓ編）；Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ中；ｐｐ．８４−９３、１９８９ａ；Ｈｏｌ、Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ．３９：１０１６−１０１８、１９８９ｂ；Ｈｏｌ、Ａｇｎｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２５：７６７−７７８、１９８６（それらの開示は引用することにより本明細書に組込まれる）を参照されたい）。 慣習的薬物設計方法に従い、その構造が「天然の」ペプチドの構造と共通の属性を有する分子を無作為に試験することにより、所望の模倣物分子を得ることができる。結合分子の特定の１個の基の変化から生じる量的寄与は、ペプチドの活性と比較した推定の模倣物の生物学的活性を測定することにより決定しうる。合理的薬物設計の一態様においては、ペプチドの最も安定な三次元コンホメーションの属性を共有するように模倣物を設計する。従って、例えば、模倣物は、本明細書に開示されるところの本発明のペプチドにより表されるものに類似であるイオン性、疎水性若しくはファンデルワールス相互作用を引き起こすのに十分な方法で配置されている化学基を有するように設計しうる。 合理的な模倣物設計の一実施方法は、Ｈｏｌ、１９８９ａ；Ｈｏｌ、１９８９ｂ；およびＨｏｌ、１９８６により例示されるもののようなペプチドの三次元構造の表示を形成することが可能なコンピュータシステムを使用する。本発明のペプチドのペプチド、有機および化学的模倣物の分子構造は、当該技術分野で商業的に入手可能なコンピュータ支援設計プログラムを使用して生じさせうる。こうしたプログラムの例は、ＳＹＢＹＬ ６．５（Ｒ）、ＨＱＳＡＲＴＭおよびＡＬＣＨＥＭＹ ２０００ＴＭ（Ｔｒｉｐｏｓ）；ＧＡＬＡＸＹＴＭおよびＡＭ２０００ＴＭ（ＡＭ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．、テキサス州サンアントニオ）；ＣＡＴＡＬＹＳＴＴＭおよびＣＥＲＩＵＳＴＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ、Ｉｎｃ．、カリフォルニア州サンディエゴ）；ＣＡＣＨＥ ＰＲＯＤＵＣＴＳＴＭ、ＴＳＡＲＴＭ、ＡＭＢＥＲＴＭおよびＣＨＥＭ−ＸＴＭ（Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、カリフォルニア州オックスフォード）ならびにＣＨＥＭＢＵＩＬＤＥＲ３ＤＴＭ（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ、Ｉｎｃ．、カリフォルニア州サンディエゴ）を包含する。 例えば技術に認識される分子モデル化プログラムを使用して、本明細書に開示されるペプチドを使用して製造されるペプチド、有機および化学的模倣物は、例えばコンビナトリアルケミストリー法を包含するハイスループットスクリーニングを適応するよう設計された、慣習的化学合成技術を使用して製造しうる。本発明のペプチド、有機および化学的模倣物の製造で有用なコンビナトリアル法は、例えば、ＳＩＤＤＣＯ（アリゾナ州トゥーソン）；Ｔｒｉｐｏｓ、Ｉｎｃ．；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ／Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（カリフォルニア州サンディエゴ）；Ｓｙｍｙｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．（カリフォルニア州サンタクララ）；Ｍｅｄｉｃｈｅｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｎｃ．（イリノイ州レモント）；Ｐｈａｒｍ−Ｅｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．（ペンシルバニア州ベスレヘム）；若しくはＮ．Ｖ．Ｏｒｇａｎｏｎ（オランダ・オッス）により提供されるところのファージディスプレイアレイ、固相合成およびコンビナトリアルケミストリーアレイを包含する。本発明のペプチド、有機および化学的模倣物のコンビナトリアルケミストリー製造法は、限定されるものでないが、Ｔｅｒｒｅｔｔ、（Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、ロンドン、１９９８）；Ｇａｌｌｏｐら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１２３３−５１、１９９４；Ｇｏｒｄｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１３８５−１４０１、１９９４；Ｌｏｏｋら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６：７０７−１２、１９９６；Ｒｕｈｌａｎｄら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：２５３−４、１９９６；Ｇｏｒｄｏｎら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２９：１４４−５４、１９９６；ＴｈｏｍｐｓｏｎとＥｌｌｍａｎ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６：５５５−６００、１９９６；ＦｒｕｃｈｔｅｌとＪｕｎｇ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３５：１７−４２、１９９６；Ｐａｖｉａ、“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ”、Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ、ｗｗｗ．ｎｅｔｓｃｉ．ｏｒｇ、１９９５；Ａｄｎａｎら、“Ｓｏｌｉｄ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ Ｌｅａｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ＳＡＲ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ、”Ｉｄ．、１９９５；ＤａｖｉｅｓとＢｒｉａｎｔ、“Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｄｅｓｉｇｎ ｕｓｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ、”Ｉｄ．、１９９５；Ｐａｖｉａ、“Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ Ｇｅｎｅｒａｔｅｄ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ：Ｐｒｅｓｅｎｔ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ、”Ｉｄ．、１９９６；ならびに米国特許第５，８８０，９７２号；同第５，４６３，５６４号；同第５，３３１５７３号；および同第５，５７３，９０５号明細書に開示される技術を挙げることができる、当該技術分野で既知の方法に従って製造しうる。 新たに合成されるペプチドは、調製的高速液体クロマトグラフィーにより実質的に精製しうる（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ、ＷＨ Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８３を参照されたい）。本発明の合成ペプチドの組成物は、アミノ酸分析、若しくは、例えばエドマン分解手順（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ、上記）による配列決定により確認しうる。加えて、ペプチドのアミノ酸配列のいずれかの部分を、直接合成の間に変えかつ／または化学的方法を使用して他のタンパク質からの配列と結合してバリアントペプチド若しくは融合ペプチドを製造しうる。 本発明のペプチドを選択的に結合する抗体および抗体フラグメントもまた本発明に包含される。当該技術分野で既知のいずれの型の抗体も当該技術分野で公知の方法を使用して生成しうる。例えば、抗体は本発明のペプチドの１エピトープに特異的に結合するように生成しうる。本明細書で使用されるところの「抗体」は、無傷の免疫グロブリン分子、ならびに本発明のペプチドの１エピトープを結合することが可能であるＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖのようなそれらのフラグメントを包含する。典型的には、６、８、１０若しくは１２の連続するアミノ酸が１エピトープを形成するのに必要とされる。しかしながら、連続しないアミノ酸を伴うエピトープは、より多くのアミノ酸、例えば１５、２５若しくは５０アミノ酸を必要としうる。 本発明のペプチドの１エピトープに特異的に結合する抗体は、治療的に、ならびに、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ラジオイムノアッセイ、免疫組織化学アッセイ、免疫沈降法、若しくは当該技術分野で既知の他の免疫化学アッセイのような免疫化学アッセイで使用しうる。多様なイムノアッセイを使用して、所望の特異性を有する抗体を同定しうる。競合的結合若しくは免疫放射測定アッセイの多数のプロトコルが当該技術分野で公知である。こうしたイムノアッセイは、典型的に、免疫原と該免疫原に特異的に結合する抗体の間の複合体形成の測定を必要とする。 典型的には、本発明のペプチドに特異的に結合する抗体は、免疫化学アッセイで使用される場合に、他のタンパク質で提供される検出シグナルより高い検出シグナルを提供する。本発明のペプチドに特異的に結合する抗体は、免疫化学アッセイで他のタンパク質を検出せず、そして、溶液から本発明のペプチドを免疫沈降し得る。 本発明のペプチドを使用して、ポリクローナル抗体を製造するためにマウス、ラット、ウサギ、モルモット、ヤギ、ヒツジ、サル若しくはヒトのような哺乳動物を免疫しうる。所望の場合は、本発明のペプチドを、ウシ血清アルブミン、チログロブリンおよびキーホールリンペットヘモシアニンのような担体タンパク質に複合しうる。宿主の種に依存して、免疫学的応答を増大させるために多様なアジュバントを使用しうる。こうしたアジュバントは、限定されるものでないが、フロイントのアジュバント、鉱物ゲル（例えば水酸化アルミニウム）、ならびに表面活性物質（例えばリソレシチン、プルロニック多価アルコール、ポリアニオン、ペプチド、油乳剤、キーホールリンペットヘモシアニンおよびジニトロフェノール）を挙げることができる。ヒトで使用されるアジュバントのうち、ＢＣＧ（カルメット−ゲラン桿菌）およびコリネバクテリウム パルバム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ）がとりわけ有用である。 本発明のペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体は、培養物中の連続細胞株による抗体分子の産生を提供するいずれの技術を使用しても製造しうる。これらの技術は、限定されるものでないが、ハイブリドーマ技術、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術およびＥＢＶハイブリドーマ技術を挙げることができる（Ｋｏｈｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５−９７、１９８５；Ｋｏｚｂｏｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ８１：３１４２、１９８５；Ｃｏｔｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８０：２０２６−３０、１９８３；Ｃｏｌｅら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．６２：１０９−２０、１９８４）。 加えて、「キメラ抗体」の製造のため開発された技術、すなわち適切な抗原特異性および生物学的活性をもつ分子を得るためのヒト抗体遺伝子へのマウス抗体遺伝子のスプライシングを使用しうる（Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８１：６８５１−５５、１９８４；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ３１２：６０４−０８、１９８４；Ｔａｋｅｄａら、Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４５２−５４、１９８５）。モノクローナルおよび他の抗体は、それを治療的に使用する場合に患者が該抗体に対する免疫応答を装備することを予防するようにまた「ヒト化」もし得る。こうした抗体は、治療で直接使用されるためにヒト抗体に対し配列が十分に類似でありうるか、若しくは、いくつかの重要な残基の変更を必要としうる。げっ歯類抗体とヒト配列の間の配列の差違は、個々の残基の部位特異的突然変異誘発若しくは相補性決定領域全体のグラフトによりヒト配列中の残基と異なる残基を置換することにより、最低限にしうる。あるいは、組換え法を使用してヒト化抗体を製造しうる（例えば第ＧＢ２１８８６３８Ｂ号明細書を参照されたい）。本発明のペプチドに特異的に結合する抗体は、米国特許第５，５６５，３３２号明細書に開示されるとおり、部分的に若しくは完全にのいずれかでヒト化されている抗原結合部位を含有しうる。 あるいは、一本鎖抗体の製造について記述された技術を、当該技術分野で既知の方法を使用して適合させて、本発明のペプチドに特異的に結合する一本鎖抗体を製造しうる。関連した特異性をもつがしかし別個のイディオタイプ組成の抗体は、ランダムコンビナトリアル免疫グロブリンライブラリーからの鎖シャッフリング（Ｂｕｒｔｏｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８８：１１１２０−２３、１９９１）により生成し得る。 一本鎖抗体は、鋳型としてハイブリドーマｃＤＮＡを使用するＰＣＲのようなＤＮＡ増幅法を使用してもまた構築しうる（Ｔｈｉｒｉｏｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ．５：５０７−１１、１９９６）。一本鎖抗体は一若しくは二特異性であり得、そして二価若しくは四価であり得る。四価の二特異性一本鎖抗体の構築は、例えばＣｏｌｏｍａとＭｏｒｒｉｓｏｎ（Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１５：１５９−６３、１９９７）に教示されている。二価の二特異性一本鎖抗体の構築はＭａｌｌｅｎｄｅｒとＶｏｓｓ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１９９−２０６、１９９４）に教示されている。 一本鎖抗体をコードするヌクレオチド配列は、下述されるとおり、人的若しくは自動ヌクレオチド合成を使用して構築し、標準的組換えＤＮＡ法を使用して発現構築物にクローン化し、そして細胞に導入してコーディング配列を発現させうる。あるいは、一本鎖抗体は、例えば繊維状ファージ技術（Ｖｅｒｈａａｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６１：４９７−５０１、１９９５；Ｎｉｃｈｏｌｌｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１６５：８１−９１、１９９３）を使用して直接製造し得る。 本発明のペプチドに特異的に結合する抗体は、リンパ球集団でｉｎ ｖｉｖｏ産生を誘導することにより、または免疫グロブリンライブラリー若しくは文献（Ｏｒｌａｎｄｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８６：３８３３３−３７、１９８９；Ｗｉｎｔｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ３４９：２９３−９９、１９９１）に開示されるところの高度に特異的な結合試薬の一団をスクリーニングすることによってもまた製造しうる。 他の型の抗体を構築しかつ本発明の方法で治療的に使用しうる。例えば、キメラ抗体は第ＷＯ ９３／０３１５１号明細書に開示されるとおり構築しうる。「二重特異性抗体」のような、免疫グロブリン由来でありかつ多価かつ多特異性である結合タンパク質もまた製造し得る（例えば第ＷＯ ９４／１３８０４号明細書を参照されたい）。 本発明のペプチドに結合する能力をもつヒト抗体は、後に続くところのＭｏｒｐｈｏＳｙｓのＨｕＣＡＬ（Ｒ）ライブラリーからもまた同定しうる。本発明のペプチドをマイクロタイタープレートに被覆し、そしてＭｏｒｐｈｏＳｙｓ ＨｕＣＡＬ（Ｒ）Ｆａｂファージライブラリーとインキュベートしうる。本発明のペプチドに結合しないファージに結合したＦａｂをプレートから洗い流して、本発明のペプチドに強固に結合するファージのみを残し得る。結合したファージは、例えばｐＨの変化により、若しくは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）との溶離により溶離し得、そして大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）宿主の感染により増幅し得る。このパニング法を１若しくは２回反復して、本発明のペプチドに強固に結合する抗体の集団について濃縮し得る。濃縮されたプールからのＦａｂをその後発現させ、精製しかつＥＬＩＳＡアッセイでスクリーニングする。 本発明の抗体は当該技術分野で公知の方法により精製しうる。例えば、抗体は本発明のペプチドが結合されているカラムの通過により親和性精製しうる。結合した抗体をその後、高塩濃度をもつ緩衝液を使用してカラムから溶離し得る。使用方法 本明細書で使用されるところの多様な用語を下で定義する。 本発明若しくはその好ましい態様（１個若しくは複数）の要素を紹介する場合に、冠詞「ある（ａ、ａｎ）」、「該」および「前記」は、該要素の１個若しくはそれ以上が存在することを意味することを意図している。「含んでなること」、「包含すること」および「有すること」という用語は、包括的でありかつ列挙される要素以外の付加的な要素が存在しうることを意味することを意図している。 本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は哺乳動物（例えばヒトおよび動物）を包含する。 「処置」という用語は、ヒトを包含する被験体が該被験体の状態を直接若しくは間接的に改善する、または該被験体における状態若しくは障害の進行を遅らせる目的で医学的補助を提供される、いかなる過程、行動、応用、治療なども包含する。 「併用療法」若しくは「共療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、例えば糖尿病を処置するための２種若しくはそれ以上の治療薬の投与を意味している。こうした投与は、固定された比率の有効成分を有する単一カプセル剤、若しくは各阻害剤の複数の別個のカプセル剤でのような実質的に同時の様式の２種若しくはそれ以上の治療薬の共投与を包含する。加えて、こうした投与は各型の治療薬の連続した様式での使用を包含する。 「治療上有効な」という句は、所定の治療的処置に伴う有害な副作用を回避若しくは最低限にしつつ、糖尿病の状態若しくは障害の重症度の改善という目標を達成するであろう、投与される各剤の量を意味している。 「製薬学的に許容できる」という用語は、主題の品目が医薬品での使用に適切であることを意味している。 式（Ｉ）のペプチドは治療薬として価値があることが期待される（例えば表１）。従って、本発明の一態様は、標的状態の処置において有効である式（Ｉ）のペプチドのある量を含有する組成物を患者（哺乳動物を包含する）に投与することを含んでなる、前記患者における多様な状態の処置方法を包含する。 本発明のペプチドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで膵島細胞からのインスリン分泌を刺激する能力の結果として、およびｉｎ ｖｉｖｏでの血糖の低下を引き起こすことにより、１型および２型（インスリン非依存性糖尿病）双方の糖尿病を包含する糖尿病の処置で使用しうる。こうした処置は糖尿病および糖尿病合併症の発症もまた遅延させうる。該ペプチドは、耐糖能異常を伴う被験体が進行して２型糖尿病を発症することを予防するのに使用しうる。本発明の方法で本発明の化合物を使用して処置若しくは予防しうる他の疾患および状態は、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）（Ｈｅｒｍａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４３：４０、１９９４）；成人性潜在型糖尿病（ＬＡＤＡ）（Ｚｉｍｍｅｔら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｄ．１１：２９９、１９９４）；耐糖能異常（ＩＧＴ）（Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２２（Ｓｕｐｐ．１）：Ｓ５、１９９９）；空腹時高血糖（ＩＦＧ）（Ｃｈａｒｌｅｓら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４０：７９６、１９９１）；妊娠糖尿病（Ｍｅｔｚｇｅｒ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４０：１９７、１９９１）；および代謝性シンドロームＸを包含する。 本発明のペプチドは、肥満（例えば食欲および食物摂取の調節）；エネルギー恒常性の障害；脂質および炭水化物の代謝の障害；アテローム硬化症、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルおよび高血圧症を包含する心血管系疾患；脳血管系疾患および末梢血管疾患；多嚢胞性卵巣症候群；発癌および過形成；喘息および慢性閉塞性肺疾患；男性の生殖の問題（勃起不全を包含する）；潰瘍；神経変性疾患（パーキンソン病およびアルツハイマー病を包含する）；睡眠障害および概日機能不全；成長障害；自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス）を包含する免疫疾患；慢性炎症性疾患；敗血症ショック；ＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳ、ならびに本明細書に同定される他の状態、若しくは本明細書で後に記述されるところのそれ以外の機能の予防および／若しくは処置にもまた利用しうる。 本発明の化合物は、例えば、脂質蓄積細胞を生じるための細胞分化、例えば異常な膵β細胞機能に関与するインスリン感受性および血糖値の調節、動脈硬化巣の形成に至るマクロファージ分化、炎症応答、発癌、過形成、膵β細胞量、インスリン分泌、インスリンに対する組織感受性の減少、脂肪肉腫細胞増殖、多嚢胞性卵巣疾患、慢性無排卵症、アンドロゲン過剰症、プロゲステロン産生、ステロイド産生、細胞中の酸化還元電位および酸化的ストレス、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）産生、増大されたγ−グルタミルトランスペプチダーゼ、カタラーゼ、血漿トリグリセリド、ＨＤＬおよびＨＤＬコレステロールレベルなどに関する生理学的障害を処置するためにもまた有用でありうる。 本発明の化合物は、本発明の糖尿病の二次的原因の処置方法でもまた使用しうる（Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２２（Ｓｕｐｐ．１）：Ｓ５、１９９９）。こうした二次的原因は、グルココルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、褐色細胞腫および薬物誘発性糖尿病を包含する。糖尿病を誘発しうる薬物は、限定されるものでないが、ピリミニル、ニコチン酸、グルココルチコイド、フェニトイン、甲状腺ホルモン、β−アドレナリン作動薬、α−インターフェロン、およびＨＩＶ感染症を処置するのに使用される薬物を挙げることができる。 加えて、本発明のペプチドは、喘息（Ｂｏｋｉｎら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ ３７：５７−６６、１９９５；米国特許第５，６７７，４１９号明細書；ペプチドＲ３Ｐ０がモルモット気管平滑筋の弛緩において活性であることを示す）；低血圧の誘導（ＶＩＰは喘息患者で低血圧、頻脈および顔面潮紅を誘発する（Ｍｏｒｉｃｅら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ７：２７９−２８０、１９８６；Ｍｏｒｉｃｅら、Ｌａｎｃｅｔ ２：１２２５−１２２７、１９８３）；男性の生殖の問題（Ｓｌｏｗら、Ａｒｃｈ．Ａｎｄｒｏｌ．４３（１）：６７−７１、１９９９）の処置のため；抗アポトーシス／神経保護剤（Ｂｒｅｎｎｅｍａｎら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８６５：２０７−１２、１９９８）；虚血事象の間の心保護（Ｋａｌｆｉｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１２６８（２）：９５２−８、１９９４；Ｄａｓら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８６５：２９７−３０８、１９９８）、概日時計の操作およびその関連障害（Ｈａｍａｒら、Ｃｅｌｌ １０９：４９７−５０８、２００２；Ｓｈｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９７：１１５７５−８０、２０００）として、ならびに、最後に抗潰瘍薬として（Ｔｕｎｃｅｌら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８６５：３０９−２２、１９９８）使用しうる。 本発明のペプチドは、単独で、または糖尿病および関連障害の処置で当業者に既知の付加的な治療および／若しくは化合物とともに使用しうる。あるいは、本明細書に記述される方法および化合物は部分的に若しくは完全に併用療法で使用しうる。 本発明のペプチドは、ＰＰＡＲリガンド（例えばアゴニスト、アンタゴニスト）、インスリン分泌促進物質、例えばスルホニル尿素薬物および非スルホニル尿素分泌促進物質、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進物質、肝グルコース出力低下化合物、インスリンおよびインスリン誘導体、ならびに抗肥満薬を包含する、糖尿病の処置のための他の既知の治療とともにもまた投与しうる。こうした治療は、本発明の化合物の投与の前、同時に若しくは後に投与しうる。インスリンおよびインスリン誘導体は長および短時間作用型双方の形態のインスリンならびにインスリンの製剤を包含する。ＰＰＡＲリガンドは、ＰＰＡＲ受容体のいずれかのアゴニストおよび／若しくはアンタゴニストまたはそれらの組合せを包含しうる。例えば、ＰＰＡＲリガンドは、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−g、ＰＰＡＲ−δ、またはＰＰＡＲの受容体の２若しくは３種のいずれかの組合せのリガンドを包含しうる。ＰＰＡＲリガンドは、例えばロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾンを包含する。スルホニル尿素薬物は、例えば、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミドおよびグリピジドを包含する。本発明の化合物とともに投与される場合に糖尿病の処置において有用でありうるα−グルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースを包含する。糖尿病の処置において有用でありうるインスリン感作物質は、グリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）、ならびに、他のチアゾリジンジオンおよびチアゾリジンジオン以外の化合物のようなＰＰＡＲ−γアゴニスト；メトホルミンおよびフェンホルミンのようなビグアニド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤；ならびに１１β−ＨＳＤ阻害剤を包含する。本発明のペプチドとともに投与される場合に糖尿病の処置において有用でありうる肝グルコース出力低下化合物は、例えば、グルカゴンアンタゴニスト、ならびにＧｌｕｃｏｐｈａｇｅおよびＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ ＸＲのようなメトホルミンを包含する。本発明のペプチドとともに投与される場合に糖尿病の処置において有用でありうるインスリン分泌促進物質は、スルホニル尿素および非スルホニル尿素薬物、すなわちＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＶＩＰ、ＰＡＣＡＰ、セクレチンおよびそれらの誘導体；ナテグリニド、メグリチニド、レパグリニド、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミドおよびグリピジドを包含する。例えば、ＧＬＰ−１は、例えば脂肪酸誘導体化ＧＬＰ−１およびエキセンジンのような、天然のＧＬＰ−１より長い半減期をもつＧＬＰ−１の誘導体を包含する。本発明の一態様において、本発明のペプチドを、インスリン分泌促進物質に対する膵β細胞の感受性を増大させるためにインスリン分泌促進物質とともに使用する。 本発明のペプチドは、本発明の方法で抗肥満薬と組合せでもまた使用しうる。例えば、抗肥満薬は、ＣＬ ３１６，２４３のようなβ−３アドレナリン受容体アゴニスト；Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔのようなカンナビノイド（例えばＣＢ−１）アンタゴニスト；ニューロペプチドＹ受容体アンタゴニスト；ニューロペプチドＹ５阻害剤；アポ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤；１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１阻害剤；ペプチドＹＹ３−３６若しくはそのアナログ；ＭＣＲ４アゴニスト；ＣＣＫ−Ａアゴニスト；モノアミン再取り込み阻害剤；交感神経興奮薬；ドーパミンアゴニスト；メラノサイト刺激ホルモン受容体アナログ；メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト；レプチン；レプチンアナログ；レプチン受容体アゴニスト；ガラニンアンタゴニスト；リパーゼ阻害剤；ボンベシンアゴニスト；甲状腺ホルモン様剤；デヒドロエピアンドロステロン若しくはそのアナログ；グルココルチコイド受容体アンタゴニスト；オレキシン受容体アンタゴニスト；繊毛様神経栄養因子；グレリン受容体アンタゴニスト；ヒスタミン−３受容体アンタゴニスト；ニューロメディンＵ受容体アゴニスト；例えばシブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ）のような食欲抑制剤；および例えばオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ）のようなリパーゼ阻害剤を包含する。本発明の化合物は、熱産生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収および満腹を調節する薬物のような、消化および／若しくは代謝を調節する薬物化合物とともにもまた投与しうる。 本発明のペプチドは、脂質障害を処置するのに一般に使用される薬物とともにもまた本発明の方法で使用しうる。こうした薬物は、限定されるものでないが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ニコチン酸、脂肪酸を低下させる化合物（例えばアシピモックス）；脂質を低下させる薬物（例えばスタノールエステル、チクェシドのようなステロール配糖体、およびエゼチミブのようなアゼチジノン）、ＡＣＡＴ阻害剤（アバシミブのような）、胆汁酸捕捉剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、ならびにフィブリン酸誘導体を挙げることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、セリバスタチンおよびＺＤ−４５２２を包含する。フィブリン酸誘導体は、例えば、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ベクロフィブラート、エトフィブラートおよびゲムフィブロジルを包含する。捕捉剤は、例えばコレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体を包含する。 さらに、本発明のペプチドは、例えばβ−遮断薬およびＡＣＥ阻害薬のような降圧薬と組合せでもまた投与しうる。本発明のペプチドとともにの使用のための付加的な降圧薬の例は、カルシウム拮抗薬（Ｌ型およびＴ型；例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿薬（例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害薬（例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えばシタクスセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、アトルセンタン、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えばオマパトリラートおよびゲモパトリラート）、ならびに硝酸塩を包含する。 こうした共療法は、２種若しくはそれ以上の薬物のいかなる組合せでも投与しうる（例えば、インスリン感作物質および抗肥満薬と組合せの本発明の化合物）。こうした共療法は、上述されたところの製薬学的組成物の形態で投与しうる。製薬学的組成物 哺乳動物における上で同定された状態の処置についての有効性を決定するのに使用される公知のアッセイに基づき、および、これらの状態を処置するのに使用される既知の医薬品の結果とのこれらの結果の比較により、本発明のペプチドの有効投薬量を各所望の適応症の処置について容易に決定し得る。これらの状態の１種の処置で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定のペプチドおよび投薬単位、投与様式、処置の期間、処置される患者の齢および性、ならびに処置される状態の性質および程度のような考慮に従って広範に変動し得る。 投与されるべき有効成分の総量は、一般に、１日あたり例えば約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇまで、若しくは約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲にわたりうる。単位投薬量は、例えば約０．０５ｍｇから約１５００ｍｇまでの有効成分を含有することができ、そして１日あたり１回若しくはそれ以上投与しうる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注入を包含する注入（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、ならびに注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）技術の使用による投与のための１日投薬量は、例えば約０．００１から約２００ｍｇ／ｋｇまででありうる。１日の直腸投薬レジメンは、例えば約０．００１から約２００ｍｇ／ｋｇ総体重まででありうる。経皮濃度は、例えば約０．００１から約２００ｍｇ／ｋｇまでの１日用量を維持するのに必要とされるものでありうる。 もちろん、各患者の特定の初期および継続投薬レジメンは、担当医である診断医により決定されるところの状態の性質および重症度、使用される特定のペプチドの活性、患者の齢、患者の食餌、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物の組合せなどに従って変動することができる。所望の処置様式および本発明のペプチドの用量の数は、慣習的処置試験を使用して、当業者により確かめられうる。 本発明のペプチドは、適切に処方された製薬学的組成物でのそれの必要な被験体への投与により所望の薬理学的効果を達成するために利用しうる。被験体は、例えば特定の状態若しくは疾患に対する処置の必要なヒトを包含する哺乳動物でありうる。従って、本発明は、製薬学的に許容できる担体、および製薬学的有効量の本発明のペプチドから構成される製薬学的組成物を包含する。製薬学的に許容できる担体は、該担体に帰されるいかなる副作用も有効成分の有益な効果を損なわないように、有効成分の有効な活性と矛盾しない濃度で患者に対し比較的非毒性かつ無害であるいずれかの担体である。ペプチドの製薬学的有効量は、処置されている特定の状態に対する結果を生じる若しくは影響を発揮する量である。本発明のペプチドは、経口、非経口、局所などで、例えば即時放出および徐放製剤を包含するいずれかの効果的な慣習的投薬単位形態物を使用して、製薬学的に許容できる担体とともに投与しうる。 経口投与のためには、ペプチドは、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅ）、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、溶融物、散剤、溶液、懸濁剤若しくは乳剤のような固体若しくは液体製剤に処方することができ、また、製薬学的組成物の製造の技術分野に既知の方法に従って製造しうる。固体の単位投薬形態物は、例えば界面活性剤、滑沢剤、ならびに乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびトウモロコシデンプンのような不活性増量剤を含有する通常の硬若しくは軟殻ゼラチン型のものであり得るカプセル剤でありうる。 別の態様において、本発明のペプチドは、アラビアゴム、トウモロコシデンプン若しくはゼラチンのような結合剤；バレイショデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプンおよびグアールガムのような、投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図している崩壊剤；錠剤造粒の流動を改良しかつ打錠ダイおよびパンチの表面への錠剤物質の付着を予防することを意図している滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウム若しくは亜鉛；色素；着色剤；ならびに錠剤の審美的質を高めかつそれらを患者により受け入れられるようにすることを意図している着香料と組合せの、乳糖、ショ糖およびトウモロコシデンプンのような慣習的錠剤基剤とともに打錠しうる。経口の液体投薬形態物での使用のための適する賦形剤は、製薬学的に許容できる界面活性剤、懸濁化剤若しくは乳化剤の添加を伴う若しくは伴わないのいずれかの、水およびアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールのような希釈剤を包含する。多様な他の物質が、コーティングとして、若しくは投薬単位の物理的形態を別の方法で改変するために存在しうる。例えば、錠剤、丸剤若しくはカプセル剤はセラック、糖若しくは双方で被覆しうる。 分散可能な粉末および顆粒は水性懸濁液の製造に適する。それらは、分散助剤若しくは湿潤剤、懸濁化剤および１種若しくはそれ以上の保存剤と混合状態の有効成分を提供する。適する分散助剤若しくは湿潤剤、および懸濁化剤は上で既に挙げられたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば上述された甘味料、着香料および着色剤もまた存在しうる。 本発明の製薬学的組成物は水中油型乳剤の形態でもまた存在しうる。油相は流動パラフィンのような植物油若しくは植物油の混合物でありうる。適する乳化剤は、（１）アラビアゴムおよびトラガカントガムのような天然に存在するガム、（２）ダイズおよびレシチンのような天然に存在するホスファチド、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステル若しくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに（４）前記部分エステルのエチレンオキサイドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる。乳剤は甘味料および着香料もまた含有しうる。 シロップ剤およびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール若しくはショ糖のような甘味料とともに処方しうる。こうした製剤は、粘滑薬、ならびに保存剤、着香料および着色剤もまた含有しうる。 本発明のペプチドは、石鹸若しくは洗剤のような製薬学的に許容できる界面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロースのような懸濁化剤、または乳化剤および他の製薬学的補助物質の添加を伴う若しくは伴わない、水、生理的食塩水、水性Ｄ−ブドウ糖および関連糖溶液のような無菌液体若しくは液体の混合物；エタノール、イソプロパノール若しくはヘキサデシルアルコールのようなアルコール；プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールのようなグリコール；２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル；油；脂肪酸；脂肪酸エステル若しくはグリセリド；またはアセチル化脂肪酸グリセリドでありうる製薬学的担体を含む生理学的に許容できる希釈剤中のペプチドの注入可能な投薬量として、非経口で、すなわち皮下、静脈内、筋肉内若しくは腹腔内でもまた投与しうる。 石油、動物、植物若しくは合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油が、本発明の非経口製剤で使用し得る油を具体的に説明する。適する脂肪酸はオレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸を包含する。適する脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適する石鹸は、脂肪アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩を包含し、また、適する洗剤は、陽イオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物およびアルキルアミン酢酸塩；陰イオン性洗剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド硫酸塩、ならびにスルホコハク酸塩；非イオン性洗剤、例えば脂肪アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー；ならびに両性洗剤、例えばアルキル−β−アミノプロピオン酸塩および２−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩、ならびに混合物を包含する。 本発明の非経口組成物は、典型的に、約０．５％から約２５重量％までの有効成分を溶液中に含有しうる。保存剤および緩衝剤もまた有利に使用しうる。注入の部位での刺激を最低限にする若しくは排除するために、こうした組成物は、約１２から約１７までの親水親油バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有しうる。こうした製剤中の界面活性剤の量は約５％から約１５重量％までの範囲にわたる。界面活性剤は上のＨＬＢを有する単一成分であり得るか、または所望のＨＬＢを有する２種若しくはそれ以上の成分の混合物であり得る。 ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの分類、例えばソルビタンモノオレエート、およびプロピレンオキシドのプロピレングリコールとの縮合により形成される疎水性基剤とのエチレンオキシドの高分子量付加物が、非経口製剤で使用される界面活性剤を具体的に説明する。 製薬学的組成物は無菌の注入可能な水性懸濁剤の形態にありうる。こうした懸濁剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムのような適する分散助剤若しくは湿潤剤および懸濁化剤；レシチンのような天然に存在するホスファチド、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドの長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、若しくは脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる分散助剤若しくは湿潤剤を使用して、既知の方法に従って処方しうる。 無菌の注入可能な製剤は、非毒性の非経口で許容できる希釈剤若しくは溶媒中の無菌の注入可能な溶液若しくは懸濁剤でもまたありうる。使用しうる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル液および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油を溶媒若しくは懸濁媒として慣習的に使用する。この目的上、合成モノ若しくはジグリセリドを包含するいかなる無刺激性の固定油も使用しうる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注射剤の製造で使用しうる。 本発明の組成物は、薬物の直腸投与のため坐剤の形態でもまた投与しうる。これらの組成物は、常温で固体であるがしかし直腸温度で液体でありかつ従って直腸で融解して薬物を放出することができる、適する非刺激性の賦形剤と薬物を混合することにより製造しうる。こうした物質は、例えばカカオバターおよびポリエチレングリコールである。 本発明の方法で使用される別の製剤は経皮送達装置（「貼付剤」）を使用する。こうした経皮貼付剤を使用して、制御された量の本発明のペプチドの連続的若しくは非連続的注入を提供しうる。製薬学的作用物質の送達のための経皮貼付剤の構築および使用は当該技術分野で公知である（例えば米国特許第５，０２３，２５２号明細書（引用することにより本明細書に組込まれる）を参照されたい）。こうした貼付剤は、製薬学的作用物質の連続的、拍動的若しくは要求に応じた送達のため構築しうる。 別の製剤は、本発明のペプチドおよびペグ化ペプチドの制御された持続放出を可能にする生物分解性ミクロスフェアの使用を使用する。こうした製剤は合成ポリマー若しくはコポリマーから構成し得る。こうした製剤は、注入、吸入、鼻若しくは経口投与を見込む。製薬学的作用物質の送達のための生物分解性ミクロスフェアの構築および使用は当該技術分野で公知である（例えば、米国特許第６，７０６，２８９号明細書（引用することにより本明細書に組込まれる））。 製薬学的組成物を、機械的送達装置を介して患者に導入することが望ましいか若しくは必要なことがある。製薬学的作用物質の送達のための機械的送達装置の構築および使用は当該技術分野で公知である。例えば、脳に直接薬物を投与するための直接技術は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を必要とする。身体の特定の解剖学的領域への剤の輸送に使用される１種のこうした埋込可能な送達系が、米国特許第５，０１１，４７２号明細書（引用することにより本明細書に組込まれる）に記述されている。 本発明の組成物は、必要若しくは所望のところの、一般に担体若しくは希釈剤と称される他の慣習的な製薬学的に許容できる調合成分もまた含有しうる。本発明の組成物のいずれも、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加若しくは他の適する保存剤により保存しうる。こうした組成物の適切な投薬形態物での慣習的製造手順を利用し得る。 その意図される投与経路のため組成物を処方するのに適切なように使用しうる一般に使用される製薬学的成分は、限定されるものでないが酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を挙げることができる酸性化剤；限定されるものでないがアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを挙げることができるアルカリ化剤を包含する。 本明細書に記述される方法により同定されるペプチドは、単独の製薬学的作用物質として、または組合せが許容できない悪影響を引き起こさない場合は１種若しくはそれ以上の他の製薬学的作用物質と組合せで投与しうる。例えば、本発明のペプチドは、既知の抗糖尿病薬、または既知の抗肥満薬、心血管系薬若しくは他の適応症の剤など、ならびにそれらの混合状態および組合せと組み合わせ得る。 本明細書に記述される方法により同定されるペプチドは、遊離塩基の形態若しくは組成物で、研究および診断で、または分析の参照標準品などとしてもまた利用しうる。従って、本発明は、不活性担体および有効量の本発明のペプチドから構成される組成物を包含する。不活性担体は、運搬されるべきペプチドと相互作用せずかつ支持、運搬の手段、嵩、追跡可能な物質などを運搬されるべきペプチドに与えるいずれかの物質である。ペプチドの有効量は、実施されている特定の手順に対する結果を生じるか若しくは影響を発揮する量である。 皮下、静脈内、筋肉内などに適する製剤；適する製薬学的担体；ならびに処方および投与技術は、当該技術分野で公知の方法のいずれかにより製造しうる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ペンシルバニア州イーストン、第２０版、２０００を参照されたい）。 ペプチドは、水性および非水性環境で加水分解、アミド分解、酸化、ラセミ化および異性化を受けることが知られている。加水分解、アミド分解若しくは酸化のような分解は、キャピラリー電気泳動により容易に検出し得る。酵素分解にもかかわらず、延長された血漿半減期若しくは生物学的滞在時間（ｒｅｓｉｄｅｎｔ ｔｉｍｅ）を有するペプチドは、少なくとも水性溶液中で安定であるはずである。例えば、ペプチドは体温で１日にわたり１０％未満の分解、若しくは体温で１日にわたり５％未満の分解を表す。体温での１週間にわたる安定性（すなわち数％未満の分解）は、より少なく頻繁な投与を可能にすることができる。冷蔵温度での年の桁の安定性は、製造者が液体製剤を与え従って再構成の不便を回避することを可能にするであろう。加えて、有機溶媒中での安定性は、ペプチドが埋込物のような新規投薬形態物に処方されることを提供するとみられる。 本明細書に記述される構造、物質、組成物および方法は本発明の代表例であることを意図しており、そして、本発明の範囲が実施例の範囲により制限されないことが理解されるであろう。当業者は、本発明が、開示される構造、物質、組成物および方法に対する変形を伴い実施しうることを認識することができ、そしてこうした変形物は本発明の範囲内とみなされる。 以下の実施例は、本明細書に記述される本発明を具体的に説明するために提示されるが、しかし本発明の範囲をいずれかの方法で制限すると解釈されるべきでない。実施例 本発明がより良好に理解されうるために以下の実施例を示す。これらの実施例は具体的説明の目的上のみであり、そして本発明の範囲をいずれかの様式で制限すると解釈されるべきでない。本明細書で挙げられる全部の刊行物は、そっくりそのまま引用することにより組込まれる。Ｎ末端修飾化合物の製造 空気および水分感受性の液体および溶液はシリンジ若しくはカニューレを介して移動し、そしてゴム隔壁を通して反応容器に導入した。商業等級の試薬および溶媒をさらなる精製なしに使用した。「減圧下での濃縮」という用語は、およそ１５ｍｍのＨｇでのＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターの使用を指す。全部の温度は摂氏度（℃）で未補正で報告する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅのプレコートガラス支持シリカゲル６０ Ａ Ｆ−２５４ ２５０μｍプレートで実施した。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は、３２〜６３ミクロン、６０Ａシリカゲルを予め充填したカートリッジを使用してＢｉｏｔａｇｅ装置で実施した。調製的逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用する精製は、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５装置およびＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８ ＡＳ−３４２（１５０×２０ｍｍＩ．Ｄ．）カラムを使用して達成した。典型的には、使用した移動相はＨ２Ｏ（Ａ）およびＭｅＣＮ（Ｂ）の混合物であった。水は０．１％ＴＦＡと混合し得たか若しくはし得なかった。典型的勾配は：であった。 電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ若しくはＧＣ−ＭＳ）は、Ｊ＆Ｗ ＤＢ−５カラム（０．２５μＭコーティング；３０ｍ×０．２５ｍｍ）を伴うＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５８９０ガスクロマトグラフ装置を装備したＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９８９Ａ質量分析計で得た。イオン源は２５０℃に維持し、そしてスペクトルを走査あたり２秒で５０〜８００ａｍｕから走査した。高速液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は、四連ポンプ、２５４ｎｍに設定した可変波長検出器、ＹＭＣ ｐｒｏ Ｃ−１８カラム（２×２３ｍｍ、１２０Ａ）、およびエレクトロスプレーイオン化を伴うＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱイオントラップ質量分析を装備した、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＨＰＬＣを使用して得た。スペクトルは、イオン化源中のイオンの数に従って、可変のイオン時間を使用して、１２０〜１２００ａｍｕから走査した。溶離液は、Ａ：０．０２％ＴＦＡを含む水中２％アセトニトリル、およびＢ：０．０１８％ＴＦＡを含むアセトニトリル中２％水であった。１．０ｍＬ／分の流速で３．５分にわたる１０％から９５％Ｂまでの勾配溶離を、０．５分の初期保持および０．５分の９５％Ｂでの最終保持を伴い使用した。総分析時間は６．５分であった。特徴付けデータの一貫性のため、保持時間（ＲＴ）を、２５４ｎｍに設定したＵＶ可視検出器により検出されるところのピーク頂上で分で報告する。 慣例の一次元ＮＭＲ分光法は、３００若しくは４００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ分光計で実施した。サンプルはＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｓから得た重水素溶媒に溶解し、そして５ｍｍＩＤのＷｉｌｍａｄ ＮＭＲチューブに移した。スペクトルは２９３Ｋで取得した。化学シフトはｐｐｍ尺度で記録し、そして、１Ｈスペクトルについて、ＤＭＳＯ−ｄ６の２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の５．３２ｐｐｍ、およびＣＤＣｌ３の７．２６ｐｐｍ、ならびに１３Ｃスペクトルについて、ＤＭＳＯ−ｄ６の３９．５ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの１．３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの４９．０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の５３．８ｐｐｍ、およびＣＤＣｌ３の７７．０ｐｐｍのような、適切な残留溶媒シグナルを参照した。一般的製造方法は、後に続く反応スキームに、および特定の製造実施例により具体的に説明する。略語および頭文字語 本開示を通じて以下の略語を使用する場合、それらは以下の意味を有する。Ａｃ アセチルＡｃＯＨ 酢酸Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニルＢｕ ブチルＣＤＣｌ３ 重水素クロロホルムＣｅｌｉｔｅ（Ｒ） ケイ藻土のＣｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐ．銘柄の登 録商標ＣＩ 化学イオン化ｄ 二重項ｄｄ 二重項の二重項ｄｄｄ 二重項の二重項の二重項ＤＭＥ ジメトキシエタンＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ ジメチルスルホキシドＤＭＳＯ−ｄ６ ジメチルスルホキシド−ｄ６ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェ ロセンＥＩ 電子衝撃イオン化ＥＩ−ＭＳ 電子衝撃−質量分析Ｅｔ エチルＥｔＯＨ エタノールＥｔＯＡｃ 酢酸エチルｇ グラムＧＣ−ＭＳ ガスクロマトグラフィー−質量分析ｈ 時間（１若しくは複数）１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴Ｈｅｘ ヘキサンＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィーＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミドｍ 多重項Ｍ モルｍ／ｚ 質量電荷比Ｍｅ メチルＭｅＣＮ アセトニトリルｍｇ ミリグラムＭＨｚ メガヘルツｍｉｎ 分（１若しくは複数）ｍｏｌ モルｍｍｏｌ ミリモルＭＳ 質量分析Ｎ 規定度ＮＭＲ 核磁気共鳴ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウムＰｄ／Ｃ 炭上パラジウムＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェ ニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジ ウム（ＩＩ）錯体（１：１）Ｐｈ フェニルＰＰｈ３ トリフェニルホスフィンｐｐｍ 百万分率Ｐｒ プロピルｑ 四重項ｑｔ 五重項ｑｕａｎｔ． 定量的Ｒｆ ＴＬＣ保持係数ｒｔ 室温ＲＴ 保持時間（ＨＰＬＣ）ｓ 一重項ＴＦＡ トリフルオロ酢酸ＴＨＦ テトラヒドロフランＴＬＣ 薄層クロマトグラフィーＴＭＳ テトラメチルシランｖ／ｖ 単位容量あたり容量ｖｏｌ 容量ｗ／ｗ 単位重量あたり重量実施例１Ａ（２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）酢酸の製造段階１．（２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）酢酸メチルの製造 ＮａＨ（鉱物油中６０％分散剤の１５７．３ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）およびヘキサン（０．５ｍＬ）に懸濁した。２−クロロベンズイミダゾール（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる溶液をｒｔで１時間攪拌させた。ブロモ酢酸メチル（０．３７ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液をｒｔで一夜攪拌させた。反応混合物をその後水で希釈し、そして生じる黄褐色沈殿物を濾過により収集し、エーテルとともに摩砕しかつ乾燥して、３８５ｍｇ（５２％）の粗物質を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）。段階２．（２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）酢酸メチルの製造 （２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）酢酸メチル（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１０１．７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中で一夜還流に加熱した。反応混合物を濃縮し、そして残渣を水とともに摩砕しかつ乾燥して、１４２．５ｍｇ（９６％）の粗生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ、４Ｈ）、１０．４３（ｂｓ、１Ｈ）。段階３．（２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）酢酸の製造 （２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）酢酸メチル（１４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。溶液をＬｉＯＨ（１７．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理しかつ８０℃に４時間加熱した。ｐＨをその後１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に調節した。溶液を水で希釈し、そして５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮して、７５．０ｍｇ（５６％）の所望の生成物を生じた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＴ １．０８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ５．０３（ｓ、２Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ、４Ｈ）、１０．４３（ｂｓ、１Ｈ）。実施例１Ｂ２−｛［２−（トリチルチオ）エチル］アミノ｝ニコチン酸リチウムの製造段階１．２−｛［２−（トリチルチオ）エチル］アミノ｝ニコチン酸エチルの製造 ２−クロロニコチン酸エチル（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、２−（トリチルチオ）エタンアミン（３４４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と合わせた。固形物をジオキサン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）に溶解し、そして４８時間にわたり還流に加熱した。反応混合物をその後ＥｔＯＡｃで希釈しかつ水および塩水で洗浄した。有機物をＮａ２-ＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮した。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２１５ｍｇ（８５％）の所望の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ１．４０（ｔ、３Ｈ）、２．４５（ｔ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．４５（ｍ、１６Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）。段階２．２−｛［２−（トリチルチオ）エチル］アミノ｝ニコチン酸リチウムの製造 ２−｛［２−（トリチルチオ）エチル］アミノ｝ニコチン酸エチル（２１５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。溶液をＬｉＯＨ（１２．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理しかつ８０℃に４時間加熱した。粗水性混合物をエーテルで抽出して不純物を除去した。溶液をその後水で希釈し、そして５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮して、５５．０ｍｇ（２７％）の所望の生成物を生じた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４０．７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＴ ２．１７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ２．３８（ｔ、２Ｈ）、３．３２（ｔ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．４５（ｍ、１６Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）。実施例１Ｃ１−［２−（トリチルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸リチウムの製造段階１．１，１’，１”−｛［（２−ブロモエチル）チオ］メタントリイル｝トリベンゼンの製造 トリフェニルメチルメルカプタン（３．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解しかつ０℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液の１０．８５ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を３０分間攪拌させた。冷却浴を除去し、そしてジブロモエタン（１．１２ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を追加の３０分間ｒｔで攪拌させ、そして真空中で濃縮した。粗残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水および塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥しかつ濃縮して、３．４４ｇの粗物質（１Ｈ ＮＭＲ積分により８０％純粋）を生じた。この物質をさらなる精製なしに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２．７５（ｔ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ）、７．２０−７．４５（ｍ、１８．６Ｈ）。段階２．１−［２−（トリチルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾールの製造 ＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液の７０．５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）およびヘキサン（０．５ｍＬ）に懸濁した。イミダゾール（１００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる溶液をｒｔで１時間攪拌させた。１，１’，１”−｛［（２−ブロモエチル）チオ］メタントリイル｝トリベンゼン（８４５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液をｒｔで一夜攪拌させた。反応混合物を水で希釈しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水および塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％Ｅｔ３Ｎ）により精製して、２８０ｍｇ（５１％）の所望の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２．６３（ｔ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．４５（ｍ、１５Ｈ）。段階３．１−［２−（トリチルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸リチウムの製造 １−［２−（トリチルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、そして塩化トリクロロアセチル（０．０６ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をｒｔで一夜攪拌させた。反応混合物をその後真空中で濃縮した。粗残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１８．１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理し、そして８０℃で４時間攪拌させた。粗反応混合物をその後真空中で濃縮した。ＨＰＬＣによる精製が７０ｍｇ（４４％）の所望の生成物を生じた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１４．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＴ ２．７６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．６８（ｔ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、２Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．４０（ｍ、１５Ｈ）。実施例１Ｄ４−｛［２−（トリチルチオ）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸リチウムの製造段階１．４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸エチルの製造 マロン酸ジエチル（３．１４ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’，Ｎ”−メチリジントリスホルムアミド（３．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３５６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と合わせ、そして反応混合物を１８０℃に４時間加熱した。生じる赤色油状物を一夜ｒｔに冷却させた。粗反応混合物を最少量の水に溶解し、そして一夜結晶させた。固形物を濾過により収集し、水で洗浄しかつ乾燥して、８２２ｍｇ（２４％）の所望の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３８（ｔ、３Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）。段階２．４−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチルの製造 ４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸エチル（３８０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解しかつ塩化チオニル（１．６５ｍｌ、２２．６ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を還流に４時間加熱し、そしてその後真空中で濃縮して、４１７ｍｇ（９９％）の粗生成物を生じた。この物質を精製若しくは特徴付けなしに使用した。段階３．４−｛［２−（トリチルチオ）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチルの製造 ４−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、そして２−（トリチルチオ）エタンアミン（５１４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍｌ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流に一夜加熱し、そしてその後真空中で濃縮した。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３０ｍｇ（４６％）の生成物を生じた。生成物はＨＮＭＲにより確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ１．４２（ｔ、３Ｈ）、２．４８（ｂｓ、２Ｈ）、３．４０（ｂｓ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、２Ｈ）、７．１８−７．５０（ｍ、１６Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）。段階４．４−｛［２−（トリチルチオ）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸リチウムの製造 ４−｛［２−（トリチルチオ）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。該溶液をＬｉＯＨ（２３．５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理し、そしてｒｔで２日間攪拌させた。粗反応混合物をその後水で希釈しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮して、１８０ｍｇ（８２％）の所望の生成物を生じた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４１．６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＴ ２．５４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．４３（ｔ、２Ｈ）、３．３２（ｍ 溶媒ピークの下）、７．１０−７．４２（ｍ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、２Ｈ）。実施例１Ｅ１−［２−（トリチルチオ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸リチウムの製造段階１．１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造 １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（１．１２ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして還流に一夜加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、６４４ｍｇ（９９％）の粗生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ１．３２（ｔ、３Ｈ）、４．３８（ｑ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）。段階２．１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造 ＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液の５０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に懸濁した。１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸エチル（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液をｒｔで１時間攪拌させた。１，２−ジブロモエタン（０．２３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を５０℃に一夜加熱した。反応混合物を水で希釈しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、そしてＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１００ｍｇ（３８％）の所望の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ１．４８（ｔ、３Ｈ）、３．８０（ｔ、２Ｈ）、４．５０（ｑ、２Ｈ）、５．０２（ｔ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）。段階３．１−［２−（トリチルチオ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造 ＴＨＦ（１ｍｌ）中の１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリフェニルメチルメルカプタン（１１２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで２時間攪拌させた。別個のフラスコ中で、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のトリフェニルメチルメルカプタン（１１２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液をリチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液の０．４０ｍＬ）で処理し、そしてｒｔで１０分間攪拌させた。この溶液を元の反応混合物に添加し、直ちに赤色溶液をもたらし、これをｒｔで一夜攪拌させた。反応混合物を真空中で濃縮し、そして粗残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより精製して、８０ｍｇ（４８％）の所望の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ１．４４（ｔ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、２Ｈ）、４．４０−４．５２（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．４０（ｍ、１５Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）。段階４．１−［２−（トリチルチオ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸リチウムの製造 １−［２−（トリチルチオ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸エチル（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。溶液をＬｉＯＨ（７．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理しかつｒｔで２日間攪拌させた。粗反応混合物をその後水で希釈しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮して、７４ｍｇ（９９％）の所望の生成物を生じた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６４．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＴ ３．１６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．７２（ｔ、２Ｈ）、４．５８（ｔ、２Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ、１６Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）。実施例１Ｆ（２−メルカプト−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）酢酸の製造段階１．Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）グリシン酸エチル塩酸塩の製造 ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．８５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のグリシンエチルエステル塩酸塩（５００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を７０℃に加熱しかつ一夜攪拌させた。溶液を水で希釈しかつジクロロメタンで抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮した。粗残渣をエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理し、そして生じる沈殿物を濾過により収集しかつ乾燥して、３７１ｍｇ（２３％）の所望の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１．３０（ｔ、３Ｈ）、３．１８（ｂｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、６Ｈ）、３．８５（ｂｓ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、２Ｈ）、４．９２（ｔ、１Ｈ）、９．４０（ｂｓ、２Ｈ）。段階２．（２−メルカプト−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）酢酸エチルの製造 Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）グリシン酸エチル塩酸塩（３７０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、そしてＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のチオシアン酸カリウム（２３７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。桃色懸濁液を還流に一夜加熱した。濃ＨＣｌ（０．１３６ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を３時間還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、そして生じる固形物をＥｔＯＡｃから再結晶して、１３０ｍｇ（４３％）の所望の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１．３３（ｔ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｂｓ、１Ｈ）。段階３．（２−メルカプト−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）酢酸の製造 （２−メルカプト−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）酢酸エチル（１３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。溶液をＬｉＯＨ（３３．４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）で処理しかつｒｔで２日間攪拌させた。粗反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、水で希釈し、そして５：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨで抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮して、７０ｍｇ（６３％）の所望の生成物を生じた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＴ １．０５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．８２（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）。実施例１Ｇ（｛１−［２−（トリチルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾル−２−イル｝チオ）酢酸リチウムの製造段階１．（１Ｈ−イミダゾル−２−イルチオ）酢酸メチルの製造 ２−チオイミダゾール（３００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（０．３１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、そしてｒｔで１時間攪拌させた。固体の沈殿物を濾過分離し、そして濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮して、３８５ｍｇ（７５％）の所望の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）。段階２．（｛１−［２−（トリチルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾル−２−イル｝チオ）酢酸メチルの製造 ＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液の５５．７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に懸濁した。（１Ｈ−イミダゾル−２−イルチオ）酢酸メチル（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる溶液をｒｔで１時間攪拌させた。１，１’，１”−｛［（２−ブロモエチル）チオ］メタントリイル｝トリベンゼン（６６８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を５０℃に一夜加熱した。反応混合物を水で希釈しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮した。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１８０ｍｇ（３３％）の所望の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２．６０（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、５Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．４０（ｍ、１５Ｈ）。段階３．（｛１−［２−（トリチルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾル−２−イル｝チオ）酢酸リチウムの製造 （｛１−［２−（トリチルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾル−２−イル｝チオ）酢酸メチル（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。溶液をＬｉＯＨ（１８．２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理しかつｒｔで一夜攪拌させた。反応混合物を水で希釈しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮した。ＨＰＬＣによる粗物質の精製は６１ｍｇ（３４％）の所望の生成物を生じた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６０．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＴ ２．８１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．５９（ｔ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．３５（ｍ、１５Ｈ）。実施例１Ｈ３−（２−トリチルスルファニルエチルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸リチウムの製造段階１．２−トリチルスルファニルエチルアミンの製造 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩酸システアミン（１．１４ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液をｒｔで１０分間攪拌した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．９９ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）をその後添加し、そして反応を窒素下で３０分間攪拌させた。反応混合物を０℃に冷却し、そして塩化トリチル（２．４６ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。懸濁液をｒｔに加温させかつ１６時間攪拌させた。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）、１５％アンモニア溶液（４ｍＬ）および水（５×２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮して、１．９ｇ（６１％）の淡褐色油状物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０−７．１８（ｍ、１５Ｈ）、２．７１（ｔ、２Ｈ）、２．４（ｂ、２Ｈ）。段階２．３−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造 臭素（３．９１ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ）を、３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．２７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）および臭化水素酸（４．７０ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に０℃で一滴ずつ添加した。水（６ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．４４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液をその後一滴ずつ添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和、水性）でｐＨ８にもたらし、そして酢酸エチル（８０ｍＬ）およびクロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮して、静置で固化した１．１３ｇ（６３％）の橙色油状物を生じた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋Ｈ＋）；ＲＴ １．１５分。段階３．３−（２−トリチルスルファニルエチルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造 アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−トリチルスルファニルエチルアミン（０．２９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下に還流に１８時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮しかつカラムクロマトグラフィー（３：１ Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．０５８ｇ（２８％）の所望の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５７．１８（ｍ、１５Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｔ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ）。段階４．３−（２−トリチルスルファニルエチルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸リチウムの製造 ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の３−（２−トリチルスルファニルエチルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．０３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮しかつＨＰＬＣにより精製して、０．０７５ｇ（６３％）の所望の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７（ｍ、１５Ｈ）、３．３０（ｔ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、２Ｈ）。実施例１Ｉ４−メルカプトチアゾール−５−カルボン酸の製造段階１．４−（２−メトキシカルボニルエチルスルファニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの製造 ＴＨＦ（８ｍＬ）中のイソシアノ酢酸エチル（０．９２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃でＴＨＦ（６ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に一滴ずつ添加した。混合物を−６０℃に冷却し、そしてＴＨＦ（８ｍＬ）中の二硫化炭素（０．５９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を−５０℃より下に保ちつつ一滴ずつ添加した。混合物を１０℃に加温しかつ３−ブロモプロピオン酸メチル（１．３３ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間攪拌させ、そして真空中で濃縮した。生成物をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶して、１．２８ｇ（６０％）の所望の生成物を白色固形物として生じた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋Ｈ＋）；ＲＴ １．６５分。段階２．４−メルカプトチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの製造 水酸化ナトリウム（０．１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１３．６ｍＬ）中の４−（２−メトキシカルボニルエチルスルファニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．９６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１時間還流し、そしてその後真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル／水に溶解し、そして２Ｎ ＨＣｌでｐＨを２に調節した。有機層を単離しかつ真空中で濃縮して、０．６６ｇ（１００％）の所望の生成物を生じ、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １８９（Ｍ＋Ｈ＋）；ＲＴ １．４７分。段階３．４−メルカプトチアゾール−５−カルボン酸の製造 水酸化ナトリウム（０．２５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４−メルカプトチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．６０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして混合物を８０℃に３時間加熱した。ｒｔへの冷却に際して、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を２Ｎ ＨＣｌで酸性化しかつジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製して、０．０５９ｇ（１２％）の所望の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．９５（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １６２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＲＴ １．０１分。実施例１Ｊ２−メルカプトチアゾール−５−カルボン酸の製造段階１．２−メルカプトチアゾール−５−カルボン酸メチルエステルの製造 エタノール（６ｍＬ）中の２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．１６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を還流に２時間加熱した。混合物をｒｔに冷まさせ、そして生じる懸濁液を濾過して、０．１９ｇ（６１％）の所望の生成物を黄色固形物として生じた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＲＴ １．１７分。段階２．２−メルカプトチアゾール−５−カルボン酸の製造 水酸化ナトリウム（０．０８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の２−メルカプトチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．１７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒｔで３時間攪拌しかつ真空中で濃縮した。残渣を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして生じる懸濁液を濾過して、０．０６１ｇ（３９％）の所望の生成物を灰白色固形物として生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８０（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １６１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＲＴ １．０２分。実施例１Ｋ２−（２−トリチルスルファニルエチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸リチウムの製造段階１．２−（２−トリチルスルファニル−エチルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステルの製造 アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２−トリチルスルファニルエチルアミン（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下に還流に１８時間加熱した。混合物を真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィー（３：１ Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．１２ｇ（２９％）の所望の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．１５（ｍ、１５Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、２．５０（ｂｒ、２Ｈ）。段階２．２−（２−トリチルスルファニルエチルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸リチウムの製造 ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の２−（２−トリチルスルファニルエチルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．０３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮しかつＨＰＬＣにより精製して、０．０８７ｇ（７５％）の所望の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．１０（ｍ、１５Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、２．４０（ｂｒ、２Ｈ）。実施例１Ｌ２−メルカプト−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸の製造段階１．２−カルバムイミドイルスルファニル−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル臭化水素酸塩の製造 エタノール（８ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．４１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物を還流に１６時間加熱し、そしてその後真空中で濃縮した。再結晶（メタノール／エーテル）による生成物を精製するための試みは０．２２９ｇ（３８％）の油状物を生じ、これは所望の生成物として確認された。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２６．９（Ｍ＋Ｈ＋）；ＲＴ １．０７分。段階２．２−メルカプト−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸の製造 １Ｎ水酸化ナトリウム（６．９８ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）および２−カルバムイミドイルスルファニル−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル臭化水素酸塩（０．３７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を還流に２時間加熱した。ｒｔへの冷却に際して、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水に溶解しかつＭＰ−ＴｓＯＨ（Ａｒｇｏｎａｕｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加した。混合物を４のｐＨが達成されるまで１８時間攪拌した。混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、０．１３９ｇ（５９％）の所望の生成物を帯褐色固形物として生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１０（ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １７１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＲＴ １．１５分。実施例１Ｍ５−メルカプトニコチン酸の製造段階１．５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルニコチノニトリルの製造 ｔｅｒｔ−ブチルチオール（０．４３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（０．１９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、そして反応混合物を５０℃で１時間加熱した。５−ブロモニコチノニトリル（０．６０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、生じる懸濁液に添加し、そして反応混合物を１２０℃で５時間加熱した。ｒｔへの冷却に際して、混合物を真空中で濃縮しかつＨＰＬＣにより精製して、０．３２９ｇ（５４％）の所望の生成物を灰白色固形物として生じた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １９３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＲＴ ２．９０分。段階２．５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルニコチン酸の製造 エタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルニコチノニトリル（０．４３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．８９ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物を還流に１時間加熱した。ｒｔへの冷却に際して、反応混合物を水で希釈しかつエーテルで抽出した。水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化しかつジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥しかつ濃縮して、０．４３３ｇ（７９％）の所望の生成物を白色固形物として生じた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＲＴ ２．３６分。段階３．５−メルカプトニコチン酸の製造 ２Ｎ ＨＣｌ（９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルニコチン酸（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を還流に３２時間加熱した。ｒｔへの冷却に際して、反応混合物を真空中で濃縮して、０．０５４ｇ（２８％）の所望の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．００−８．８０（ｍ、２Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １５６（Ｍ＋Ｈ＋）；ＲＴ ２．３７分。実施例１Ｎ５−イソプロピル−２−メルカプトチアゾール−４−カルボン酸の製造段階１．２−クロロ−４−メチル−３−オキソペンタン酸エチルエステルの製造 トルエン（５ｍＬ）中の塩化スルフリル（１．６３ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（２５ｍＬ）中の４−メチル−３−オキソペンタン酸エチルエステル（３．２８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に１０分にわたり一滴ずつ添加した。生じる混合物をｒｔで１８時間攪拌し、そしてその後水およびＮａＨＣＯ３（飽和、水性）でゆっくりとクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮して、３．４ｇ（７０％）の所望の生成物を生じ、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １９４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＲＴ ２．６９分。段階２．２−アミノ−５−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造 エタノール（８ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチル−３−オキソペンタン酸エチルエステル（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．４３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流し、そしてその後真空中で濃縮した。残渣を水性アンモニアで処理し、そして生じる黄色固形物を水に溶解しかつジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮した。固形物を少量のジクロロメタンに溶解しかつ濾過して、１．０２ｇ（８５％）の所望の生成物をクリーム色固形物として生じた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＲＴ １．９６分。段階３．２−ブロモ−５−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造 冷却器を装備した二頸フラスコ中のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（２．４７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の暗褐色溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（０．６３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をｒｔでゆっくりと添加した。混合物を６０℃に加熱し、そしてアセトニトリル（１４ｍＬ）中の２−アミノ−５−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．７９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を一滴ずつ添加した。混合物をその後６０℃で３時間加熱した。ｒｔへの冷却に際して、反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．８８ｇ（８６％）の所望の生成物を黄色油状物として生じた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＲＴ ３．６５分。段階４．５−イソプロピル−２−メルカプトチアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造 エタノール（６ｍＬ）中の２−ブロモ−５−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．０７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を還流に２時間加熱した。ｒｔへの冷却に際して、生じる懸濁液を濾過して、０．１１ｇ（６６％）の所望の生成物を黄色固形物として生じた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＲＴ ２．７２分。段階５．５−イソプロピル−２−メルカプトチアゾール−４−カルボン酸の製造 ＮａＯＨ（１Ｎ、０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５−イソプロピル−２−メルカプトチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして混合物をｒｔで３時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。生じる懸濁液を濾過して、０．０４５ｇ（５７％）の所望の生成物を灰白色固形物として生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．８５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＲＴ １．６５分。実施例１Ｏ（１−ヘキサデシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルスルファニル）酢酸の製造段階１．（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルスルファニル）酢酸エチルエステルの製造 エタノール（３．１ｍＬ）中の２−メルカプトベンズイミダゾール（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．５０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を還流に８時間加熱し、そしてその後真空中で濃縮した。ＨＰＬＣによる精製は０．２２ｇ（４６％）の所望の生成物を生じた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＲＴ １．４１分。段階２．（１−ヘキサデシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルスルファニル）酢酸メチルエステルの製造 水素化ナトリウム（０．０３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルスルファニル）酢酸エチルエステル（０．２１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、そして混合物をｒｔで１時間攪拌した。臭化ヘキサデシル（０．２２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をｒｔで１８時間攪拌した。反応混合物を水およびメタノールで希釈しかつ真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）による精製は０．２４ｇ（６７％）の所望の生成物を生じた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４７．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＲＴ ５．０３分。段階３．（１−ヘキサデシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルスルファニル）酢酸の製造 水酸化リチウム（０．０６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および（１−ヘキサデシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルスルファニル）酢酸メチルエステル（０．２１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を還流に２時間加熱し、ｒｔに冷却しかつ真空中で濃縮した。残渣を水に溶解し、そして懸濁液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化しかつ濾過した。固形物を収集しかつ乾燥して、０．１６ｇ（７９％）の所望の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０−７．２０（ｍ、４Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．２１−１．５０（ｍ、２８Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＲＴ ４．７２分。実施例１Ｐ６−（２−トリチルスルファニルエチルアミノ）ニコチン酸リチウムの製造段階１．６−（２−トリチルスルファニルエチルアミノ）ニコチン酸メチルエステルの製造。 ６−クロロニコチン酸メチル（０．２０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、２−トリチルスルファニルエチルアミン（０．５６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．２４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）および水中で１２０℃に一夜加熱した。ｒｔへの冷却に際して、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通して濾過し、真空中で濃縮し、そしてＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。これは０．３４４２ｇの白色固形物を生じた。物質を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、０．２７２ｇ（５１％）の所望の生成物を白色固形物として生じた。Ｒｆ＝０．４２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２．０（ｂｓ、１Ｈ）、２．４５（ｔ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ、１０Ｈ）、７．４２−７．５０（ｍ、６Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）。段階２．６−（２−トリチルスルファニルエチルアミノ）ニコチン酸リチウムの製造 ６−（２−トリチルスルファニルエチルアミノ）ニコチン酸メチルエステル（２７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）に懸濁した。反応混合物をＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理しかつ５０℃に２時間加熱した。ｒｔへの冷却に際して、反応混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：１）からの再結晶は、２３６ｍｇ（８９％）の所望の生成物を白色固形物として生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５（ｔ、２Ｈ）、３．００（ｂｔ、１Ｈ）、３．２８（ｔ、２Ｈ）、７．００−７．４０（ｍ、１６Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）。ペプチド合成 ペプチドは、Ｒｉｎｋアミド樹脂上でのＨＢＴＵ活性化を伴うＦＭＯＣ化学を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ４３０Ａペプチド合成機で合成する。標準的なＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓのプロトコルを使用する。ペプチドは、８４．６％ＴＦＡ、４．４％フェノール、４．４％水、４．４％チオアニソールおよび２．２％エタンジチオールで切断する。ペプチドは、冷ｔｅｒｔブチルメチルエーテルを使用して切断カクテルから沈殿させる。沈殿物を冷エーテルで洗浄しかつアルゴン下に乾燥する。ペプチドは、０．１％ＴＦＡを含有する直線的水／アセトニトリル勾配を用いる逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣによりで精製する。ペプチドの同一性は、ＭＡＬＤＩおよびエレクトロスプレー質量分析ならびにアミノ酸分析で確認する。Ｎ末端修飾化合物の付加方法 ペプチドは、Ｒｉｎｋアミド樹脂上でのＨＢＴＵ活性化を伴うＦＭＯＣ化学を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ４３０Ａペプチド合成機で合成する。標準的なＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓのプロトコルを使用する。Ｎ末端修飾化合物を、ＦＭＯＣ化学の間に天然のアミノ酸カップリングに従ってペプチドに結合する。Ｎ末端修飾化合物は商業的に入手可能であるか、若しくは実施例１に記述されたとおり合成するかのいずれかである。アミンおよびメルカプトを含有するＮ末端修飾化合物の場合、アミンおよびメルカプト基はペプチドへのカップリングの間、それぞれＦｍｏｃ若しくはトリチルで保護する。ペプチドは、８４．６％ＴＦＡ、４．４％フェノール、４．４％水、４．４％チオアニソールおよび２．２％エタンジチオールで切断する。ペプチドは、冷ｔｅｒｔブチルメチルエーテルを使用して切断カクテルから沈殿させる。沈殿物を冷エーテルで洗浄しかつアルゴン下に乾燥する。ペプチドは、０．１％ＴＦＡを含有する直線的水／アセトニトリル勾配を用いる逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣによりで精製する。ペプチドの同一性は、ＭＡＬＤＩおよびエレクトロスプレー質量分析ならびにアミノ酸分析で確認する。Ｃ末端修飾化合物の付加方法 ペプチドは、Ｒｉｎｋアミド樹脂上でのＨＢＴＵ活性化を伴うＦＭＯＣ化学を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ４３３Ａペプチド合成機で合成する。標準的なＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓのプロトコルを使用する。ＨＢＴＵで活性化したＣ末端修飾化合物を、ＦＭＯＣ化学の間に天然のアミノ酸のカップリングに従って、樹脂（例えば、遊離カルボン酸を含有するＣ末端修飾化合物をもつペプチドを製造するためのＷａｎｇ樹脂、若しくはアミドバリアントを製造するためのＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ）に結合する。ペプチドをその後、標準的なＦＯＭＣプロトコルを使用するアミノ酸の段階的付加により合成する。ペプチドは、８４．６％ＴＦＡ、４．４％フェノール、４．４％水、４．４％チオアニソールおよび２．２％エタンジチオールで切断する。ペプチドは、冷ｔｅｒｔブチルメチルエーテルを使用して切断カクテルから沈殿させる。沈殿物を冷エーテルで洗浄しかつアルゴン下に乾燥する。ペプチドは、０．１％ＴＦＡを含有する直線的水／アセトニトリル勾配を用いる逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣによりで精製する。ペプチドの同一性は、ＭＡＬＤＩおよびエレクトロスプレー質量分析ならびにアミノ酸分析で確認する。ペグ化ペプチドの製造 ペグ化誘導体は、Ｎ末端修飾基のメルカプト部分に結合するためにマレイミドで誘導体化したメトキシポリエトレングリコールをインキュベートすることにより製造する。Ｎｅｋｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（米国アラバマ州ハンツビル）により供給されるｍＰＥＧ−ＭＡＬ若しくはｍＰＥＧ２−ＭＡＬ製品、またはＮＯＦ（日本国東京）により供給されるＧＬＥ−２００ＭＡ若しくはＧＬＥ−４００ＭＡ製品を使用する。カップリング反応は、ペプチドおよび２倍モル過剰のマレイミド−ＰＥＧを５０ｍＭトリス、ｐＨ７中ｒｔで２〜１２時間インキュベートすることにより実施する。ペプチド濃度は１ｍｇ／ｍｌ若しくはそれ未満でありうる。誘導体化されないペプチドおよびＰＥＧは、陽イオン交換クロマトグラフィーおよび透析で、若しくは逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより、ペグ化したペプチドから精製する。精製したＰＥＧ−ペプチド複合物をその後凍結乾燥する。脂肪酸誘導体化ペプチドの製造 アミンを含有するＮ末端修飾化合物の脂肪酸（パルミチン酸）誘導体は、脱保護および切断前にＮ末端修飾基のアミン部分のＦｍｏｃ保護基を０．１％ＴＦＡで選択的に除去しかつ通常のアミノ酸カップリングについてと同一条件を使用してパルミチン酸で誘導体化したことを除き、実施例３に記述されたところのＮ末端修飾ペプチドとして製造する。 脂肪酸誘導体は、実施例１に記述されるとおりに合成した、１−ヘキサデシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルスルファニル）酢酸をＮ末端修飾基として使用して、実施例３に記述されるとおりにもまた製造し得る。製薬学的組成物−ＩＶおよびＳＣ製剤 無菌のＩＶ注入可能な製剤は、当該技術分野で公知のいずれかの製造方法を使用して、４ｍｇの式（Ｉ）のペプチド若しくは４ｍｇのペプチド含量の同等物を有する誘導体化ペプチド、および１Ｌ滅菌生理的食塩水を用いて製造する。より高濃度のペプチドはＳＣ製剤に使用しうる。式（Ｉ）のペプチド若しくは誘導体化ペプチドの場合、４ｍｇを１００ｍＬの生理的食塩水若しくはＤＭＳＯに溶解し、そして無菌濾過後の無菌バイアルを該組成物で充填する。ペプチドの質量分析 ４０ｐｍｏｌ／２μｌアリコートのペプチドを水で１０μｌまで希釈する。ＨＥＰＥＳ緩衝液を、製造元の説明書に従っての馴化したＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃ１８ ＺｉｐＴｉｐへのサンプルの５０％（２０ｐｍｏｌ／５μｌ）の適用により除去する。サンプルはマトリックス（５０％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ中１０ｍｇ／ｍｌ α−シアノヒドロキシケイヒ酸）でＺｉｐＴｉｐからＭＡＬＤＩプレートに直接溶離する。サンプルを、リフレクターイオンモードで作動させるＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｖｏｙａｇｅｒ ＤＥ−ＰＲＯ ＭＡＬＤＩで分析する。データを５００〜４０００Ｄａ範囲で収集し、そして生じる質量を人的計算により期待されるものと比較した。ペプチドのエドマン分析 ペプチドサンプルを、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５％ＴＦＡ中１ｎｍｏｌ／１０μｌでエドマン分解のため供給する。エドマン分析前に、ＨＥＰＥＳ緩衝液塩を、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＰｒｏＳｏｒｂサンプルカートリッジを製造元の説明書に従って使用することにより除去する。簡潔には、サンプルをＰＶＤＦメンブレンに適用しかつ０．１％ＴＦＡで洗浄し、その後メンブレンを取り出しかつエドマン分解のためタンパク質シークェンサーに挿入する。エドマン分解は、製造元の説明書に従ってパルス液体法を使用してＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｒｏｃｉｓｅ ４９４ＨＴタンパク質配列決定装置で実施する。配列を人的に読み取る。ペプチドの安定性 実施例４に記述される製剤を定常安定性室に入れる。ペプチドは、ＤＰＰＩＶの溶液および血漿中での分解に対する安定性についてもまた分析する。ペプチドの分解の感受性の検出方法である、キャピラリー電気泳動、質量分析、エドマン分解、ＥＬＩＳＡおよびタンパク質活性のアッセイによる分析のため、サンプルを定期的に取り出す。多様なピークの面積を合計し、そして親ペプチドのピークの面積を該総ピーク面積により除算する。該商が純度％である。新鮮なペプチド中に存在する不純物が存在するため、多様な時点での純度を初期の純度により除算することにより純度の変化を正規化する。ＤＰＰＩＶおよび血漿に対する安定性について、２０ｐｍｏｌ／μｌのペプチドを１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４中３００ｐＭのＤＰＰＩＶの存在下３７℃でインキュベートした。多様な時間点で、反応（２μｌアリコート）を、１μＭ ＤＰＰＩＶ阻害剤の添加および凍結することにより終了させる。ＭＡＬＤＩ質量分析のため、Ｔ＝０時間、１時間、５時間および２４時間の時間点を評価する。結果を、分解生成物と比較した無傷のペプチド若しくはペプチド誘導体のパーセントとしてプロットする。ＰＡＣＡＰ１ならびにＶＰＡＣ１および２受容体へのペプチドの結合 ＰＡＣ１、ＶＰＡＣ１およびＶＰＡＣ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を集密まで増殖させ、それらのフラスコから掻き取り、そして５０ｍｌチューブ中で緩やかな回転でペレットにする。ペレットをトリスに基づく均質化緩衝液に再懸濁し、そして氷上での３０〜４０回の人的ストロークを用いてＤｏｕｎｃｅ組織粉砕機で均質化する。懸濁液を超遠心機で回転して膜をペレットにする。このペレットを少量の均質化緩衝液に再懸濁し、そしてＰｉｅｒｃｅからのＢＣＡキットの使用によりタンパク質濃度を測定する。 １０μｇの膜タンパク質０．１ｎＭの１２５Ｉ−ＰＡＣＡＰ−２７および試験されるべきペプチドの用量曲線を含有する結合反応を、９６ウェルプレート中３７℃で２０分間インキュベートする。プレートの氷上での２０分間の設置により反応を停止する。反応を、非特異的結合を回避するため０．１％ＰＥＩで前インキュベートしたフィルタープレートに添加し、真空マニホールド上で処理し、そしてＢＳＡに基づく洗浄溶液で数回洗浄する。フィルタープレートを乾燥し、シンチラントを添加し、そしてＭｉｃｒｏＢｅｔａカウンターで読取る。データを解析しかつＰｒｉｓｍグラフで提示する。ペプチドに応答してのｃＡＭＰの上昇 ＶＰＡＣ２ペプチドを発現するＣＨＯ細胞を、８×１０４細胞／ウェルで９６ウェルプレートでプレーティングし、そしてαＭＥＭ、ヌクレオシド、グルタミン（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、メリーランド州ロックビル）、５％ＦＢＳ、１００μｇ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン、０．４ｍｇ／ｍＬハイグロマイシンおよび１．５ｍｇ／ｍＬジェネチシン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）中３７℃で２４時間増殖させる。培地を除去し、そしてプレートをＰＢＳで洗浄する。細胞を、（１％ＢＳＡおよび１００μＭ ＩＢＭＸを含む１０ｍＭＨｅｐｅｓ、１５０ｍＬ ＮａＣＬ、５ｍＭ ＫＣＬ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３（ｐＨ７．４）中）ペプチドと３７℃で１５分間インキュベートする。細胞抽出液中の環状ＡＭＰを、ｃＡＭＰ ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイ系（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ、ニュージャージー州ピスカタウェイ）を使用して定量する。ライセート中に存在するｃＡＭＰの量を、このキットとともに提供される説明書に従って測定する。ペプチドの各濃度で産生されるｃＡＭＰの量（ｐｍｏｌ）をプロットしかつＰｒｉｚｍソフトウェアを使用する非線形回帰により解析して、各ペプチドのＥＣ５０を決定する。 あるいは、受容体活性化に応答してのｃＡＭＰの上昇を、所望の受容体を発現するのみならずしかしまたｃＡＭＰ応答配列（ＣＲＥ）に連結されたルシフェラーゼのようなレポーターも発現するＣＨＯのようなレポーター細胞株中で測定し得る。こうした細胞を、９６ウェルプレート中でウェルあたり１０４細胞でプレーティングし、そして、αＭＥＭ、ヌクレオシド、グルタミン（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、メリーランド州ロックビル）、５％ＦＢＳ、１００μｇ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン、０．４ｍｇ／ｍＬハイグロマイシンおよび１．５ｍｇ／ｍＬジェネチシン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）中３７℃で４８時間増殖させる。細胞をその後ペプチドと６時間インキュベートし、培地を除去し、そしてＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加する。シンチレーションカウンターを使用してシグナルを検出する。分散させたラット膵島細胞からのインスリン分泌 多数の本発明のペプチドにより媒介される分散させたラット膵島のインスリン分泌を、後に続くとおり測定する。ＳＤラット（２００〜２５０ｇ）から単離したランゲルハンス島を、コラゲナーゼを使用して消化する。分散させた膵島細胞をトリプシンで処理し、９６Ｖ字形底プレートに播種し、そしてペレットにする。細胞をその後、本発明のペプチドを含む若しくは含まない培地中で一夜培養する。培地を吸引し、そして、３ｍＭグルコースを含有するクレブス−リンゲル−ＨＥＰＥＳ緩衝液とともに細胞を３７℃で３０分間前インキュベートする。前インキュベーション緩衝液を除去し、そして、ペプチドを伴い若しくは伴わずに適切なグルコース濃度（例えば８ｍＭ）を含有するクレブス−リンゲル−ＨＥＰＥＳ緩衝液とともに、細胞を３７℃で適切な時間インキュベートする。上清の一部分を取り出し、そしてそのインスリン含量をＳＰＡにより測定する。結果は「対照の倍数（ｆｏｌｄ ｏｖｅｒ ｃｏｎｔｒｏｌ）」（ＦＯＣ）として表す。ペプチド特異的抗体の生成およびＥＬＩＳＡによるペプチドの測定 本発明のペプチドに特異的なポリクローナル抗体を、ＡＢＩ ４３３Ａペプチド合成機を使用して本発明のペプチドの特定のフラグメントを合成することにより生成する。ペプチドをその後樹脂から切断し、そしてＢｅｃｋｍａｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｇｏｌｄ分析および調製的ＨＰＬＣ装置で精製する。Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ＭＡＬＤＩ質量分析装置を使用して正しい生成物を同定する。ペプチドは凍結乾燥機を使用して乾燥する。ペプチド（２ｍｇ）をその後、Ｃｙｓの遊離スルフヒドリル基を介してキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）に複合させる。 雌性ニュージーランドホワイトラビットを第０、１４、３５、５６および７７日に免疫する。第０日に、各ウサギに２５０μｇのペプチドおよびフロイントの完全アジュバントを皮下注入する。その後の免疫化はウサギあたり１２５μｇのペプチドを利用する。採血を第２１日に開始し、そしてその後２１日間隔で継続する。抗ペプチド抗体の精製は、粗血清に特異的ペプチド親和性精製カラムを通過させることにより実施する。抗体力価をＥＬＩＳＡにより測定する。 ９６ウェルＩｍｍｕｌｏｎ ４ＨＢＸプレートを本発明のペプチドに特異的なＣ末端Ｆ（ａｂ）抗体で被覆し、そして４℃で一夜インキュベートさせる。プレートをその後、非特異的結合を予防するためにブロッキングする。その後、ペプチド標準（２５００ｎｇ／ｍＬ〜１６０ｐｇ／ｍＬ）を３３％血漿で希釈し、そしてサンプルを緩衝液で３倍希釈し、次いでｒｔで１．５時間インキュベートする。洗浄後、本発明のペプチドに特異的なポリクローナルＮ末端抗体をプレート上で１時間インキュベートする。これに次いで、ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−ロバ抗ウサギ抗体を添加し、そしてサンプルおよび標準を別の１時間インキュベートする。３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）溶液とのインキュベーション後に検出を評価し、そしてプレートをＯＤ４５０で読取る。 あるいは、９６ウェルＩｍｍｕｌｏｎ ４ＨＢＸプレートを本発明のペプチドに特異的なポリクローナルＮ末端抗体で被覆し、そして４℃で一夜インキュベートさせる。プレートをその後、非特異的結合を予防するためにブロッキングする。その後、ペプチド標準（２５００ｎｇ／ｍＬ〜１６０ｐｇ／ｍＬ）を５０％血漿で希釈し、そしてサンプルを緩衝液で２倍希釈し、次いでｒｔで１．５時間インキュベートする。洗浄後、本発明のペプチドに特異的なモノクローナル抗ＰＥＧ抗体をプレート上で１時間インキュベートする。これに次いで、ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−抗マウス抗体を添加し、そしてサンプルおよび標準を別の１時間インキュベートする。３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）溶液とのインキュベーション後に検出を評価し、そしてプレートをＯＤ４５０で読取る。ＩＶおよび皮下投与後のペプチドの薬物動態 血漿サンプルを微小遠心管に移し、そして等容量のアセトニトリルをサンプルに添加する（５０％最終濃度）。サンプルを約５分間活発にボルテックス攪拌し、そして氷上に１０分間静置させる。サンプルを再度約１分間ボルテックス攪拌し、そしてその後微小遠心機（４℃）で最大（約１５，０００×ｇ）で３０分間遠心分離する。 遠心分離後、水層を清浄な遠心管に慎重に移し、そしてサンプルを微小遠心機（４℃）で最大速度（約１５，０００×ｇ）で５分間遠心分離する。抽出したサンプルを、中程度の加熱設定を伴うＳｐｅｅｄ Ｖａｃ ＳＣ１１０（Ｓａｖａｎｔ）を使用して乾燥するまで真空下で乾燥する。サンプルを適切な容量の滅菌水に再懸濁しかつ４℃で維持する。サンプルをその後、分析前に超音波浴中ｒｔで１０分間超音波処理する。ラットにおける腹腔内耐糖能に対するペプチドの効果 皮下に投与される場合の本発明のペプチドのｉｎ ｖｉｖｏ活性をラットで検査する。一夜絶食させたラットに、対照若しくはペプチド（１〜１００μｇ／ｋｇ）の皮下注入を与える。３時間後に基礎血糖を測定し、そしてラットに２ｇ／ｋｇのグルコースを腹腔内で与える。血糖を１５、３０および６０分後に再度測定する。 本発明のペプチドの活性の立証は、当該技術分野で公知であるｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイにより達成しうる。例えば、糖尿病、ならびにシンドロームＸ、耐糖能異常、空腹時高血糖および抗インスリン血症のような関連障害；アテローム硬化性疾患、ならびに高トリグリセリド血症および高コレステロール血症のような関連障害；ならびに肥満の処置のための製薬学的作用物質の有効性を示すため、以下のアッセイを使用しうる。血糖値の測定方法 ｄｂ／ｄｂマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、メーン州バーハーバーから得た）を（眼若しくは尾いずれかの静脈で）採血し、そして同等な平均血糖値に従ってグループ分けする。それらに試験ペプチドを１４日間投与する。この時点で、動物を眼若しくは尾静脈により再度採血し、そして血糖値を測定した。各場合に、グルコース濃度はＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ Ｅｌｉｔｅ ＸＬ（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、インジアナ州エルクハート）で測定する。心血管系パラメータに対する影響の測定方法 心血管系パラメータ（例えば心拍数および血圧）もまた評価する。ＳＨＲラットにベヒクル若しくは試験ペプチドを２週間投与する。血圧および心拍数を、Ｇｒｉｎｓｅｌｌら（Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１３：３７０−３７５、２０００）により記述されるところのテイルカフ法を使用して測定する。サルにおいて、血圧および心拍数をＳｈｅｎら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７８：１４３５−１４４３、１９９６）により記述されるとおりモニターする。トリグリセリドレベルの測定方法 ｈＡｐｏＡ１マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、メーン州バーハーバーから得た）を（眼若しくは尾いずれかの静脈で）採血し、そして同等な平均血清トリグリセリドレベルに従ってグループ分けする。それらに試験ペプチドを８日間投与する。動物をその後、眼若しくは尾静脈で再度採血し、そして血清トリグリセリドレベルを測定する。各場合で、トリグリセリドレベルはＴｅｃｈｎｉｃｏｎ Ａｘｏｎ自動分析機（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ニューヨーク州タリータウン）を使用して測定する。ＨＤＬコレステロールレベルの測定方法 血漿ＨＤＬコレステロールレベルを測定するため、ｈＡｐｏＰ１マウスを採血し、そして同等な平均血漿ＨＤＬコレステロールレベルでグループ分けする。マウスにベヒクル若しくは試験ペプチドを７日間投与し、そしてその後第８日に採血する。血漿を、Ｓｙｎｃｈｒｏｎ臨床装置（ＣＸ４）（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、カリフォルニア州フラートン）を使用してＨＤＬコレステロールについて分析する。総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、トリグリセリドおよびグルコースのレベルの測定方法 別のｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいて、肥満サルを採血し、その後ベヒクル若しくは試験ペプチドを４週間投与し、そしてその後再度採血する。血清を、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、トリグリセリドおよびグルコースについて、Ｓｙｎｃｈｒｏｎ臨床装置（ＣＸ４）（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、カリフォルニア州フラートン）を使用して分析する。リポタンパク質のサブクラス分析は、Ｏｌｉｖｅｒら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９８：５３０６−５３１１、２００１）により記述されるところのＮＭＲ分光法により実施する。 上の明細で挙げられる全部の刊行物および特許は引用することにより本明細書に組込まれる。本発明の記述される組成物および方法の多様な改変および変形物が、本発明の範囲および技術思想から離れることなく当業者に明らかであろう。本発明は特定の好ましい態様に関して記述したとは言え、特許請求されるところの本発明はこうした特定の態様に不当に制限されるべきでないことが理解されるべきである。事実、生化学の分野若しくは関連分野の当業者に明らかである本発明を実施するための上述された様式の多様な改変は、以下の請求の範囲の範囲内にあることを意図している。当業者は、わずかに慣例の実験を使用して、本明細書に記述される本発明の特定の態様に対する多くの同等物を認識するであろうか、若しくは確かめることが可能であろう。こうした同等物は以下の請求の範囲により包含されることを意図している。 式（Ｉ）Ｚ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａｒｇ−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａｌａ−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ｚ２（配列番号１）式中、Ａ１はＨｉｓ、Ａｌａであり；Ａ２はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａであり；Ａ３はＡｓｐ、Ｇｌｕであり；Ａ４はＡｌａ、Ｇｌｙであり；Ａ５はＶａｌ、Ｉｌｅであり；Ａ８はＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａであり；Ａ９は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａであり；Ａ１１はＴｈｒ、Ｓｅｒであり；Ａ１２はＡｒｇ、Ｌｙｓであり；Ａ１３はＬｅｕ、Ｔｙｒであり；Ａ１５はＬｙｓ、Ａｌａであり；Ａ１６はＧｌｎ、Ａｌａであり；Ａ１７は、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ａｌａであり；Ａ１９は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐであり；Ａ２０はＬｙｓ、Ｈｉｓであり；Ａ２１はＬｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｌａであり；Ａ２４はＧｌｎ、Ａｓｎ、Ａｌａであり；Ａ２５はＳｅｒ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｌａであり；Ａ２６はＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａであり；Ａ２７はいずれかのアミノ酸であり；Ａ２８は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｙｓであり；Ａ２９は、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒであるか若しくは欠失されており；Ａ３０はいずれかのアミノ酸であるか若しくは欠失されており；Ａ３１は、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓであるか若しくは欠失されており；Ａ３２は、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ−Ｘ、Ｃｙｓ−ＰＥＧであるか若しくは欠失されており；Ａ３３は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ−Ｘ、Ｃｙｓ−ＰＥＧであるか若しくは欠失されており；Ａ３４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ−Ｘ、Ｃｙｓ−ＰＥＧであるか若しくは欠失されており；Ａ３５は、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ−Ｘ、Ｃｙｓ−ＰＥＧであるか若しくは欠失されており；Ａ３６は、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ−Ｘ、Ｃｙｓ−ＰＥＧであるか若しくは欠失されており；Ａ３７は、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ−Ｘ、Ｃｙｓ−ＰＥＧであるか若しくは欠失されており；Ａ３８は、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ−Ｘ、Ｃｙｓ−ＰＥＧであるか若しくは欠失されており；およびＡ３９は、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ−Ｘ、Ｃｙｓ−ＰＥＧであるか若しくは欠失されており、Ｌｙｓ−Ｘは、Ｎεで脂肪酸で修飾されているＬｙｓであり、Ｚ１は、から選択され、ならびに、Ｚ２は、から選択される、のペプチド。 配列番号１−１５６から選択される、請求項１に記載のペプチド。 配列番号１−１１１から選択される、請求項２に記載のペプチド。 配列番号１１２−１５６から選択される、請求項２に記載のペプチド。 配列番号２、８、２３、３４、５２、６７、８９、１０３、１０４、１１３、１１８、１３３、１３７、１４４および１４８から選択される、請求項２に記載のペプチド。 配列番号３、１０、１１、２６、４２、４８、５６、６４、９２、１０７、１０９、１１４、１２５、１３２および１４１から選択される、請求項２に記載のペプチド。 配列番号４、１４、１５、２４、２８、２９、３０、３１、３２、４１、７１、７３、８８、１０１、１１５、１２２、１２７および１３５から選択される、請求項２に記載のペプチド。 配列番号５、６、１２、１８、５１、５５、５８、６３、６８、７５、８１、８５、９３、９７、１１６、１１７、１３１、１３８および１４５から選択される、請求項２に記載のペプチド。 ペプチドがペグ化されている、請求項１〜８のいずれか１つに記載のペプチド。 ペプチドがＣ末端でペグ化されている、請求項１〜８のいずれか１つに記載のペプチド。 ＰＥＧが、から選択される、請求項９若しくは１０に記載のペプチド。 ペプチドがアセチル化されている、請求項１〜１１のいずれか１つに記載のペプチド。 Ｚ１が、から選択される、請求項１〜８のいずれか１つに記載のペプチド。 Ｚ１が、から選択される、請求項１〜８のいずれか１つに記載のペプチド。 ＰＥＧが、から選択される、請求項１３若しくは１４に記載のペプチド。 配列番号１−１５６のペプチド若しくはそれらの縮重バリアントをコードするポリヌクレオチド。 請求項１６に記載のポリヌクレオチドを含んでなるベクター。 請求項１７に記載のベクターを含んでなる宿主細胞。 ａ）ポリペプチドの発現に適する条件下で請求項１８に記載の宿主細胞を培養すること；およびｂ）ペプチドを宿主細胞培養物から回収することを含んでなる、ペプチドの製造方法。 請求項１〜１５のいずれか１つに記載のペプチドに特異的に結合する精製された抗体。 製薬学的に許容できる担体と組合せの、請求項１〜１５のいずれか１つに記載のペプチドの有効量を含んでなる製薬学的組成物。 製薬学的に許容できる担体および１種若しくはそれ以上の製薬学的作用物質と組合せの、請求項１〜１５のいずれか１つに記載のペプチドの治療上有効な量を含んでなる製薬学的組成物。 製薬学的作用物質が、ＰＰＡＲリガンド、インスリン分泌促進物質、スルホニル尿素薬物、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、肝グルコース出力低下化合物、インスリンおよびインスリン誘導体、ビグアニド、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、１１β−ＨＳＤ阻害剤、抗肥満薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、胆汁酸取り込み阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、フィブリン酸誘導体、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、レニン阻害薬、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ＥＴ受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤および硝酸塩よりなる群から選択される、請求項２２に記載の製薬学的組成物。 治療上有効な量の、請求項１〜１５のいずれか１つに記載のペプチドまたは請求項２１、２２若しくは２３に記載の製薬学的組成物を、それの必要な被験体に投与する段階を含んでなる、糖尿病の処置方法。 糖尿病が、１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症成人型糖尿病、成人性潜在型糖尿病および妊娠糖尿病よりなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。 治療上有効な量の、請求項１〜１５のいずれか１つに記載のペプチドまたは請求項２１、２２若しくは２３に記載の製薬学的組成物を、それの必要な被験体に投与する段階を含んでなる、シンドロームＸの処置方法。 治療上有効な量の、請求項１〜１５のいずれか１つに記載のペプチドまたは請求項２１、２２若しくは２３に記載の製薬学的組成物を、それの必要な被験体に投与する段階を含んでなる、糖尿病関連障害の処置方法。 糖尿病関連障害が、高血糖症、高インスリン血症、耐糖能異常、空腹時高血糖、脂質代謝異常、高トリグリセリド血症およびインスリン抵抗性よりなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。 治療上有効な量の、請求項１〜１５のいずれか１つに記載のペプチドまたは請求項２１、２２若しくは２３に記載の製薬学的組成物を、それの必要な被験体に投与する段階を含んでなる、糖尿病の二次的原因の処置若しくは予防方法。 二次的原因が、グルココルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、褐色細胞腫および薬物誘発性糖尿病よりなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。 １種若しくはそれ以上の製薬学的作用物質と組合せの、治療上有効な量の請求項１〜１５のいずれか１つに記載のペプチドを、それの必要な被験体に投与する段階を含んでなる、糖尿病の処置方法。 製薬学的作用物質が、ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素薬物、非スルホニル尿素分泌促進物質、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進物質、肝グルコース出力低下化合物、インスリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。 糖尿病が、１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症成人型糖尿病、成人性潜在型糖尿病および妊娠糖尿病よりなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。 １種若しくはそれ以上の製薬学的作用物質と組合せの、治療上有効な量の請求項１〜１５のいずれか１つに記載のペプチドを、それの必要な被験体に投与する段階を含んでなる、シンドロームＸの処置方法。 製薬学的作用物質が、ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素薬物、非スルホニル尿素分泌促進物質、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進物質、肝グルコース出力低下化合物、インスリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。 １種若しくはそれ以上の製薬学的作用物質と組合せの、治療上有効な量の請求項１〜１５のいずれか１つに記載のペプチドを、それの必要な被験体に投与する段階を含んでなる、糖尿病関連障害の処置方法。 糖尿病関連障害が、高血糖症、高インスリン血症、耐糖能異常、空腹時高血糖、脂質代謝異常、高トリグリセリド血症およびインスリン抵抗性よりなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。 製薬学的作用物質が、ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素薬物、非スルホニル尿素分泌促進物質、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進物質、肝グルコース出力低下化合物、インスリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。 １種若しくはそれ以上の製薬学的作用物質と組合せの、治療上有効な量の請求項１〜１５のいずれか１つに記載のペプチドを、それの必要な被験体に投与する段階を含んでなる、糖尿病の二次的原因の処置若しくは予防方法。 製薬学的作用物質が、ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素薬物、非スルホニル尿素分泌促進物質、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進物質、肝グルコース出力低下化合物、インスリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、胆汁酸取り込み阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、フィブリン酸誘導体、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ＥＴ受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤および硝酸塩よりなる群から選択される１種若しくはそれ以上の剤と組合せの、治療上有効な量の請求項１〜１５のいずれか１つに記載のペプチドを、それの必要な被験体に投与する段階を含んでなる、糖尿病、シンドロームＸ、糖尿病関連障害、若しくは糖尿病の二次的原因の処置方法。 糖尿病関連障害が、高血糖症、高インスリン血症、耐糖能異常、空腹時高血糖、脂質代謝異常、高トリグリセリド血症およびインスリン抵抗性よりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。 請求項１〜１５のいずれか１つに記載のペプチド、および１種若しくはそれ以上の製薬学的作用物質が単一製薬学的投薬製剤として投与される、請求項３１ないし４２のいずれか１つに記載の方法。 治療上有効な量の、請求項１〜１５のいずれか１つに記載のペプチドまたは請求項２１、２２若しくは２３に記載の製薬学的組成物を、それの必要な被験体に投与する段階を含んでなる、心血管系疾患の処置方法。 心血管系疾患が、アテロ―ム硬化症、冠動脈心疾患、冠動脈疾患および高血圧症から選択される、請求項４４に記載の方法。 治療上有効な量の、請求項１〜１５のいずれか１つに記載のペプチドまたは請求項２１、２２若しくは２３に記載の製薬学的組成物を、それの必要な被験体に投与する段階を含んでなる、肥満の処置方法。 請求項１〜１５のいずれか１つに記載のペプチドまたは請求項２１、２２若しくは２３に記載の製薬学的組成物をそれの必要な被験体に投与することによる、前記被験体におけるインスリン分泌の刺激方法。 糖尿病および糖尿病関連障害の処置および／若しくは予防のための請求項１〜１５のいずれか１つに記載のペプチド。 最低１種の製薬学的に許容できる製薬学的に安全な担体若しくは賦形剤と組合せの、請求項１〜１５のいずれか１つに記載の最低１種のペプチドを含有する医薬品。 糖尿病および糖尿病関連障害の処置および／若しくは予防のための医薬品の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１つに記載のペプチドの使用。 糖尿病の処置および／若しくは予防のための請求項４９に記載の医薬品。 本発明は、ペプチドの薬物動態特性を改良するための適する誘導体化部位を提供する新規改変をペプチドに提供する。これらの修飾ペプチドはｉｎ ｖｉｖｏでＶＰＡＣ２受容体のアゴニストとして機能する。本発明のペプチドは、低下された内因性インスリン分泌、例えば２型糖尿病を伴う患者に新たな治療を提供する。配列表

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