生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_亜硫酸塩の臭いの抑制方法 |
| 出願番号： | 2008272838 |
| 年次： | 2010 |
| IPC分類： | A61K 8/37,A61K 8/19,A61K 47/14,A61Q 19/00,A61K 31/575,A61P 17/16,A61K 9/107,A61K 8/63,A61P 25/02,A61P 15/00,A61P 9/00,A61P 17/00,A61Q 19/02,A61Q 17/04,A61P 17/18,A61P 39/06 |
特許情報キャッシュ
沢井 勇 狩野 祐一郎 川島 弘行 JP 2010100557 公開特許公報(A) 20100506 2008272838 20081023 亜硫酸塩の臭いの抑制方法 興和株式会社 000163006 特許業務法人アルガ特許事務所 110000084 有賀 三幸 100068700 高野 登志雄 100077562 中嶋 俊夫 100096736 村田 正樹 100117156 山本 博人 100111028 沢井 勇 狩野 祐一郎 川島 弘行 A61K 8/37 20060101AFI20100409BHJP A61K 8/19 20060101ALI20100409BHJP A61K 47/14 20060101ALI20100409BHJP A61Q 19/00 20060101ALI20100409BHJP A61K 31/575 20060101ALI20100409BHJP A61P 17/16 20060101ALI20100409BHJP A61K 9/107 20060101ALI20100409BHJP A61K 8/63 20060101ALI20100409BHJP A61P 25/02 20060101ALI20100409BHJP A61P 15/00 20060101ALI20100409BHJP A61P 9/00 20060101ALI20100409BHJP A61P 17/00 20060101ALI20100409BHJP A61Q 19/02 20060101ALI20100409BHJP A61Q 17/04 20060101ALI20100409BHJP A61P 17/18 20060101ALI20100409BHJP A61P 39/06 20060101ALI20100409BHJP JPA61K8/37A61K8/19A61K47/14A61Q19/00A61K31/575A61P17/16A61K9/107A61K8/63A61P25/02 103A61P15/00A61P9/00A61P17/00A61Q19/02A61Q17/04A61P17/18A61P39/06 7 ＯＬ 10 4C076 4C083 4C086 4C076AA17 4C076BB31 4C076CC01 4C076CC11 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亜硫酸塩は非常に有用性の高い成分であるが、これを外用剤組成物に配合すると、皮膚等への適用時に亜硫酸塩に基づく不快な臭いが問題となること、特に亜硫酸塩を０．１質量％以上含有する外用剤組成物においては、亜硫酸塩に基づく不快な臭いが過大となることが判明した。外用剤組成物の使用時における不快な臭いは、その商品価値を大きく低下させる原因となる。 従って、本発明は、亜硫酸塩を含有する外用剤組成物の使用時における不快な臭いを抑制する方法を提供することを目的とする。 そこで本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討したところ、それ自体臭いの無いミリスチン酸オクチルドデシルが、意外にも外用剤組成物の使用時における亜硫酸塩に基づく不快な臭いを抑制することを見出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は、亜硫酸塩を含有する外用剤組成物において、ミリスチン酸オクチルドデシルを含有せしめることを特徴とする、外用剤組成物使用時の臭いの抑制方法を提供するものである。 また、本発明は、亜硫酸塩及びミリスチン酸オクチルドデシルを含有する、使用時の臭いの抑制された外用剤組成物を提供するものである。 さらに、本発明は、亜硫酸塩を含有する外用剤組成物の製造方法であって、ミリスチン酸オクチルドデシルを含有せしめる工程を含む、使用時の臭いの抑制された外用剤組成物の製造方法を提供するものである。 本発明の方法によれば、安定化剤、抗酸化剤として有用性の高い亜硫酸塩を含有する皮膚若しくは粘膜外用剤又は坐剤等の外用剤組成物の使用時における、亜硫酸塩に基づく不快な臭いを抑制でき、その商品価値を大きく向上させることができる。 本発明によれば、安定化剤、抗酸化剤などとして汎用される亜硫酸塩を含有し、かつ使用時における亜硫酸塩に基づく不快な臭いが抑制されており、商品価値が高い皮膚若しくは粘膜外用剤又は坐剤等の外用剤組成物を提供できる。また、外用剤組成物が乳化組成物、特に水中油型乳化組成物の形態である場合には、油分を含有するにも関わらずべたつかず使用感が良好で、かつ、経時的な分離が抑制されており、特に商品価値が高い。 本発明に用いられる「亜硫酸塩」としては、例えば、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸塩などが挙げられ、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びピロ亜硫酸カリウムよりなる群から選択される１種以上が好ましく、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びピロ亜硫酸カリウムよりなる群から選択される１種以上が特に好ましい。 本発明において、外用剤組成物中の亜硫酸塩の含有量は特に制限されないが、使用時において、外用剤組成物全質量に対し０．１質量％以上、より好ましくは０．１〜０．５質量％、特に好ましくは０．１〜０．３質量％含有する場合に、亜硫酸塩に基づく不快な臭いが過大となることから、本発明は、上記含有量の場合に特にその利用価値が大きい。 本発明に用いられる「ミリスチン酸オクチルドデシル」は、２−オクチルドデカノールのミリスチン酸エステルであり、それ自体臭いはない。本発明においては、ミリスチン酸オクチルドデシルの市販品を使用することができ、市販品としては、例えば、エキセパールＯＤ−Ｍ（花王社製）、ミリスチン酸オクチルドデシル（日本油脂社製）などが挙げられる。 本発明において、ミリスチン酸オクチルドデシルの含有量は特に制限されないが、亜硫酸塩に基づく不快な臭いの抑制効果、外用剤組成物の使用感及び外観安定性の観点から、使用時において、外用剤全質量に対し、０．５〜２０質量％、より好ましくは１〜１５質量％、特に好ましくは２〜１０質量％含有するのが好ましい。 本発明において、亜硫酸塩とミリスチン酸オクチルドデシルの含有比は特に制限されないが、亜硫酸塩に基づく不快な臭いの抑制効果、外用剤組成物の使用感及び外観安定性の観点から、亜硫酸塩１質量部に対し、２〜２００質量部が好ましく、５〜１００質量部が好ましく、１０〜５０質量部が特に好ましい。 本発明において、「使用時の臭いの抑制」とは、外用剤組成物を皮膚等に適用した場合において、亜硫酸塩に基づく不快な臭いが感じられないことをいい、亜硫酸塩に基づく不快な臭いの発生の抑制及び発生した亜硫酸塩に基づく不快な臭いの消臭を包含する概念である。 本発明の外用剤組成物においては、さらに油相にγ−オリザノールを含有せしめるのが好ましい。 γ−オリザノールは、米ヌカ油、米胚芽油、トウモロコシ油、その他穀類のヌカ油中に存在する物質で、主としてトリテルペンアルコールのフェルラ酸（３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸）エステルからなるものであり、成長促進作用、自律神経失調症の緩和作用、性腺刺激作用、皮脂分泌促進作用、血流促進作用、皮膚温度上昇作用、抗酸化作用、紫外線吸収作用、チロシナーゼ活性抑制作用などの種々の薬理作用を有し、さらに安全性も高い物質である。本発明者らは、γ−オリザノールを油相中に配合した場合、得られた油相が経時的に黄色に変色してしまうという問題が生じること、亜硫酸水素ナトリウムが係る経時的な変色を抑制できることを見出した。 すなわち、亜硫酸塩、ミリスチン酸オクチルドデシルに加えて、さらにγ−オリザノールを含有する外用剤組成物は、種々の薬理作用、生理作用を有するγ−オリザノールを油相に含有し、長期間変色せず、かつ、使用時に亜硫酸塩に基づく不快なにおいが抑制され、商品価値が高い。 「γ−オリザノール」は、イネ(Oryza sativa L.)の種皮等から得られ、主としてトリテルペンアルコールのフェルラ酸（３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸）エステルからなるものであり、本発明に用いられる「γ−オリザノール」としては、原料、精製方法、製造方法等は特に限定されないが、医薬部外品原料規格２００６に記載のγ−オリザノールが好ましい。γ−オリザノールの市販品としては、例えばγ−オリザノール「理研」（理研ビタミン社製）、γ−オリザノール（オリザ油化社製）、オリザノール−Ｃ（岡安商店社製）などが挙げられる。 本発明の外用剤組成物中のγ−オリザノールの含有量は、薬理効果、生理効果及び経時的な変色の抑制の点から、外用剤組成物全質量に対し、０．０１〜５質量％が好ましく、さらに０．１〜３質量％がより好ましく、特に０．５〜２質量％が特に好ましい。なお、γ−オリザノールの含有量は、例えばＨＰＬＣ法（ＵＶ検出）によって定量することが出来る。 γ−オリザノールと亜硫酸塩との含有比は、外用剤組成物の経時的な変色の抑制の点から、γ−オリザノール１質量部に対し、０．０１〜１質量部が好ましく、０．０５〜０．５質量部がより好ましく、０．１〜０．３質量部が特に好ましい。 本発明の外用剤には、前記成分以外に、外用剤の使用目的、形態等種々の条件に応じて、必要により油性成分、乳化剤、水性成分、防腐剤、酸化防止剤、他の薬効成分、水等を含有せしめることができる。 油性成分としては、乳化組成物や油性軟膏組成物等において油相を構成する成分として一般的に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、炭化水素類（白色ワセリン、流動パラフィン、スクワラン等）、ロウ類（サラシミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、ラノリン等）、油脂類（大豆油、ハードファット、ヒマシ油、オリーブ油、トリアシルグリセロール等）、アルコール類（セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、コレステロール等）、脂肪酸類（パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等）、シリコーン油（メチルポリシロキサン等）、ビタミン誘導体類（パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール等）等を挙げることができ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。 乳化剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル等）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル等）、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル（モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビット等）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ショ糖脂肪酸エステル、モノアシルグリセロール（モノステアリン酸グリセリル等）、ジアシルグリセロール（ジステアリン酸グリセリル等）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸ジグリセリル等）、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド（ポリオキシエチレンステアリン酸アミド等）、レシチン、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（モノラウリン酸ポリエチレングリコール等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、ソルビタン脂肪酸エステル（モノステアリン酸ソルビタン等）、アルキル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム等）、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩（ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム等）等を挙げることができ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。 水性成分としては、例えば、低級アルコール類（エタノール、イソプロピルアルコール等）、多価アルコール類（１，３−ブチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、水溶性高分子類（メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン、水溶性コラーゲン、ヒアルロン酸等）、アミノ酸類（グリシン、アラニン等）、その他（クエン酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム等）等を挙げることができ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。 防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等を挙げることができ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。 酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、エデト酸塩等を挙げることができ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。 他の薬効成分としては、例えば、鎮痒を目的として、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等）、局所麻酔剤（アミノ安息香酸エチル、リドカイン等）、局所消炎鎮痒剤（カンフル、メントール等）、その他（クロタミトン、グリチルレチン酸等）等を配合でき、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。また、保湿を目的として、多価アルコール類（１，３−ブチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、アミノ酸（グリシン、アラニン等）、酸性ムコ多糖類（ヒアルロン酸、ヘパリン類似物質等）、糖アルコール（ソルビトール、トレハロース等）、その他（尿素、乳酸、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸塩等）等を配合でき、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。 本発明において、外用剤のｐＨは、刺激性の点から、４〜９が好ましく、５〜８がより好ましい。 本発明の外用剤組成物の稠度は、使用感の点から、２〜５０ｇが好ましく、５〜４０ｇがより好ましい。ここで稠度は、２５℃にて直径１ｃｍの金属球を６ｃｍ／分の速度で１ｃｍ進入させた際の応力の最大値を表し、レオメーター（ＦＵＤＯＨレオメーター：（株）レオテック）にて測定できる。 本発明において、外用剤組成物の剤形は特に制限されず、医薬品分野・化粧品分野において採用される剤形であればよく、具体的には例えば、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、ローション剤、パップ剤、貼付剤、リニメント剤、経皮吸収型製剤、エアゾール剤等の第十五改正日本薬局方の製剤総則に記載されているもの等が挙げられる。本発明においては、亜硫酸塩が水に溶けやすい成分である一方、ミリスチン酸オクチルドデシルは水にほとんど溶けない油状の成分であることから、外用剤の製造の観点から、乳化組成物、特に水中油型乳化組成物であるのが好ましく、特にクリーム、乳剤性ローション等の剤形が好ましい。また、本発明の外用剤組成物が、乳化組成物、特に水中油型乳化組成物である場合には、油分を含有するにも関わらずべたつかず使用感が良好で、かつ、経時的な分離が抑制されており、特に商品価値が高い。 本発明の外用剤組成物が乳化組成物である場合における、油相／水相の質量比は、乳化安定性の観点から、０．０１〜１／１が好ましく、０．０５〜０．５／１がより好ましい。 本発明の外用剤組成物は、常法に従って製造することができる。 本発明の外用剤組成物の使用形態としては、例えば、皮膚局所若しくは粘膜への塗布又は坐剤としての肛門への注入等が挙げられるが、皮膚局所への塗布が好ましい。 次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。〔実施例１〕 亜硫酸水素ナトリウム（片山化学工業社製）０．２ｇ、カルボキシビニルポリマー０．２５ｇ、およびローション剤のｐＨが７となる量に相当する水酸化ナトリウムを、ローション剤の全量が１００ｇとなる量に相当する精製水に加え、７０℃に加熱・混合したものを水相とした。一方、γ−オリザノール（オリザノール−Ｃ：岡安商店社製）１ｇ、白色ワセリン２ｇ、ステアリルアルコール０．５ｇ、スクワラン５ｇ、ミリスチン酸オクチルドデシル３ｇ（エキセパールＯＤ−Ｍ、花王社製）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０ １ｇ、およびモノステアリン酸ソルビタン１ｇを加えて７０℃に加熱・混合したものを油相とした。水相に油相を加え、７０℃で撹拌・混合して乳化した後に４０℃以下に冷却して全量１００ｇのローション剤を製造した。〔比較例１〕 実施例１においてミリスチン酸オクチルドデシルを配合しないものを比較例１のローション剤として製造した。試験例１ 実施例１及び比較例１で製造したローション剤について、下記評価項目につき評価を行なった。（亜硫酸塩に基づく不快な臭いの抑制の評価） 実施例１及び比較例１で調製したローション剤の香り（塗布直後の香り）を官能試験にて評価した。ここでの香りは亜硫酸塩に基づく不快な臭いの抑制効果を示す。 亜硫酸水素ナトリウムの不快な臭いを感じないものを○、亜硫酸水素ナトリウムの不快な臭いを感じるものを×とした。（使用感の評価） 実施例１及び比較例１で調製したローション剤の使用感を官能試験にて評価した。官能試験は７名のパネラーにより実施した。使用感の評価は、良い：ベタツキを感じない。普通：若干のベタツキを感じる。悪い：ベタツキを感じる。とする３段階評価で行った。（経時的な分離の抑制の評価） 実施例１及び比較例１で調製したローション剤の外観安定性を検討するためにそれぞれガラス瓶（２Ｋ瓶）に充填し、６０℃、１週保存後の分離の有無を確認した。分離の有無は、目視により評価した。分離が認められないものを○、分離が生じたものを×とした。（経時的な変色の抑制の評価） 変色は、調製直後の色調に対する４０℃、２箇月暗所保存後における色調の変化を目視で評価した。色調に変化がないものを○、黄色に変色したものを×とした。結果を表１に示す。 表１から明らかなように、亜硫酸水素ナトリウムに加えて、それ自体臭いのないミリスチン酸オクチルドデシルを配合した実施例１のローション剤だけ、ローション剤塗布時における亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いが抑制された。さらに、実施例１のローション剤は、ベタツキがなく使用感に優れ、経時的な分離・変色が抑制された外観安定な乳化組成物であることが明らかとなった。〔実施例２〕 亜硫酸水素ナトリウム（片山化学工業社製）０．１ｇ、カルボキシビニルポリマー０．２５ｇ、キサンタンガム０．３ｇ、グリシン３ｇおよびローション剤のｐＨが７となる量に相当する水酸化ナトリウムを、ローション剤の全量が１００ｇとなる量に相当する精製水に加え、７０℃に加熱・混合したものを水相とした。一方、γ−オリザノール（オリザノール−Ｃ：岡安商店社製）１ｇ、白色ワセリン２ｇ、ステアリルアルコール０．５ｇ、スクワラン５ｇ、ミリスチン酸オクチルドデシル３ｇ、ポリソルベート６０ ０．２４ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０ ０．９ｇ、およびモノステアリン酸ソルビタン０．８２ｇを加えて７０℃に加熱・混合したものを油相とした。水相に油相を加え、７０℃で撹拌・混合して乳化した後に４０℃以下に冷却して全量１００ｇのローション剤を製造した。〔実施例３、４〕 実施例２と同様にして、表２に示した分量に従ってローション剤を製造した。〔比較例２〕 実施例２において亜硫酸水素ナトリウムを配合しないものを比較例２のローション剤として製造した。〔比較例３〜６〕 実施例２において亜硫酸水素ナトリウムの代わりに、抗酸化剤として知られる水素添加大豆リン脂質、ＢＨＡ、ＢＨＴ、酢酸トコフェロールを配合したものをそれぞれ比較例３、４、５、６のローション剤とした。試験例２ 実施例２〜４、比較例２〜６で製造したローション剤について、下記評価項目につき評価を行なった。（経時的な変色の抑制の評価） 変色は、調製直後の色調に対する４０℃、２箇月暗所保存後における色調の変化を目視で評価した。色調に変化がないものを○、黄色に変色したものを×とした。 試験結果を表２に示す。 表２から明らかなように、亜硫酸水素ナトリウム及びγ−オリザノールを含有するローション剤においては、経時的な変色が抑制された。一方、亜硫酸水素ナトリウムの代わりに、公知の抗酸化剤である水素添加大豆リン脂質、ＢＨＡ、ＢＨＴ、酢酸トコフェロールを含有するローション剤においては、γ−オリザノールの経時的な変色は抑制できなかった。 亜硫酸塩を含有する外用剤組成物において、ミリスチン酸オクチルドデシルを含有せしめることを特徴とする、外用剤組成物使用時の臭いの抑制方法。 使用時における外用剤組成物中の亜硫酸塩の含有量が０．１質量％以上である請求項１記載の方法。 亜硫酸塩が、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びピロ亜硫酸カリウムよりなる群から選択される１種以上である、請求項１又は２記載の方法。 亜硫酸塩及びミリスチン酸オクチルドデシルを含有する、使用時の臭いの抑制された外用剤組成物。 亜硫酸塩０．１質量％以上及びミリスチン酸オクチルドデシルを含有する外用剤組成物。 亜硫酸塩が、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びピロ亜硫酸カリウムよりなる群から選択される１種以上である、請求項４又は５記載の外用剤組成物。 さらにγ−オリザノールを含有する、請求項４〜６のいずれか１項記載の外用剤組成物。 【課題】亜硫酸塩を含有する外用剤組成物の使用時における、亜硫酸塩に基づく不快な臭いを抑制する方法の提供。【解決手段】亜硫酸塩を含有する外用剤組成物において、ミリスチン酸オクチルドデシルを含有せしめることによる皮膚外用剤組成物の使用時の臭いの抑制方法。該亜硫酸塩としては、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びピロ亜硫酸カリウムよりなる群から選択される１種以上であることが好ましい。該外用剤として、γ−オリザノールを含有する組成物の場合に、特に有効である。【選択図】なし