生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_抗ウイルス剤 |
| 出願番号： | 2008250853 |
| 年次： | 2010 |
| IPC分類： | A61K 36/28,A61K 36/18,A61K 36/53,A61K 36/899,A61K 36/48,A61K 9/20,A61K 9/14,A61K 9/16,A61K 9/48,A61K 9/08,A61K 9/06,A61P 31/12,A61P 43/00 |
特許情報キャッシュ
柴田 洋文 樋口 富彦 桐本 吏 JP 2010083758 公開特許公報(A) 20100415 2008250853 20080929 抗ウイルス剤 国立大学法人徳島大学 304020292 大鵬薬品工業株式会社 000207827 特許業務法人アルガ特許事務所 110000084 有賀 三幸 100068700 高野 登志雄 100077562 中嶋 俊夫 100096736 村田 正樹 100117156 山本 博人 100111028 柴田 洋文 樋口 富彦 桐本 吏 A61K 36/28 20060101AFI20100319BHJP A61K 36/18 20060101ALI20100319BHJP A61K 36/53 20060101ALI20100319BHJP A61K 36/899 20060101ALI20100319BHJP A61K 36/48 20060101ALI20100319BHJP A61K 9/20 20060101ALI20100319BHJP A61K 9/14 20060101ALI20100319BHJP A61K 9/16 20060101ALI20100319BHJP A61K 9/48 20060101ALI20100319BHJP A61K 9/08 20060101ALI20100319BHJP A61K 9/06 20060101ALI20100319BHJP A61P 31/12 20060101ALI20100319BHJP A61P 43/00 20060101ALI20100319BHJP JPA61K35/78 TA61K35/78 CA61K35/78 QA61K35/78 UA61K35/78 JA61K9/20A61K9/14A61K9/16A61K9/48A61K9/08A61K9/06A61P31/12A61P43/00 105 6 ＯＬ 7 4C076 4C088 4C076AA09 4C076AA11 4C076AA30 4C076AA31 4C076AA36 4C076AA53 4C076BB01 4C076CC35 4C088AB26 4C088AB30 4C088AB38 4C088AB60 4C088AB64 4C088AB74 4C088AB89 4C088AC01 4C088BA09 4C088CA05 4C088MA07 4C088MA17 4C088MA28 4C088MA35 4C088MA37 4C088MA41 4C088MA43 4C088NA14 4C088ZB21 4C088ZB33 本発明は、複数の生薬抽出物を含有する抗ウイルス剤、特に抗インフルエンザウイルス剤に関する。 銀翹散は、レンギョウ、キンギンカ、キキョウ、ハッカ、タンチクヨウ、カンゾウ、ケイガイ、タンズシ、ゴボウシ及びレイヨウカク（又はロコン）の一定量を裁断し、熱水抽出した漢方薬であり、発熱、喉の痛み、咳などの風邪の諸症状について効果があることが知られている。また、臨床においては、このほかインフルエンザ感染症の症状改善や、咽喉炎、扁桃炎などの炎症性疾患にも用いられている。 しかしながら、銀翹散のインフルエンザ感染症への治療効果は、インターロイキンの産生抑制を介した生体の免疫機能による解熱作用であって、キンギンカ、レンギョウ、キキョウ、ゴボウシ、ハッカ、カンゾウ及びケイガイの７種の生薬抽出物を配合した銀翹散は直接的な抗ウイルス作用を示さないことが報告されている（非特許文献１）。Ａｍ．Ｊ．Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．１９９９；２７（１）：５３−６２． 本発明は、強いウイルス増殖抑制作用を有する新規な抗ウイルス剤を提供することを目的とする。 本発明者は、各種生薬・漢方薬の抗インフルエンザウイルス作用を鋭意検討するなかで、レンギョウ、キンギンカ、キキョウ、ハッカ、タンチクヨウ、カンゾウ、ケイガイ、タンズシ、ゴボウシ及びレイヨウカク（又はロコン）より抽出した濃縮液がＡ型、Ｂ型及びＣ型インフルエンザウイルスに対して強いウイルス増殖抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 すなわち本発明は、以下の１）〜６）の発明に係るものである。 １）レンギョウ、キンギンカ、キキョウ、ハッカ、タンチクヨウ、カンゾウ、ケイガイ、タンズシ及びゴボウシと、レイヨウカク又はロコンとを含む生薬の抽出物を有効成分として含有する抗ウイルス剤。 ２）レンギョウ、キンギンカ、キキョウ、ハッカ、タンチクヨウ、カンゾウ、ケイガイ、タンズシ、ゴボウシ及びレイヨウカクを含む生薬の抽出物を有効成分として含有する１）記載の抗ウイルス剤。 ３）抗インフルエンザウイルス剤である１）又は２）記載の抗ウイルス剤。 ４）原生薬換算量で、レンギョウが２．５重量部、キンギンカが２．５重量部、キキョウが１．５重量部、ハッカが１．５重量部、タンチクヨウが１重量部、カンゾウが１．５重量部、ケイガイが１重量部、タンズシが１．２５重量部、ゴボウシが１．２５重量部及びレイヨウカクが０．０８重量部の割合で含有する１）〜３）のいずれか１項記載の抗ウイルス剤。 ５）錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤又はゼリー剤である１）〜４）のいずれか１項記載の抗ウイルス剤。 ６）ウイルス増殖抑制剤である１）〜５）のいずれか１項記載の抗ウイルス剤。 本発明の抗ウイルス剤は、Ａ型、Ｂ型及びＣ型すべてのインフルエンザウイルスの増殖を抑制することができ、よってインフルエンザウイルスによる感染症を効果的に予防又は治療することできる。 本発明の抗ウイルス剤は、レンギョウ、キンギンカ、キキョウ、ハッカ、タンチクヨウ、カンゾウ、ケイガイ、タンズシ及びゴボウシと、レイヨウカク又はロコンとを含む生薬の抽出物を有効成分として含有し、好ましくはレンギョウ、キンギンカ、キキョウ、ハッカ、タンチクヨウ、カンゾウ、ケイガイ、タンズシ、ゴボウシ及びレイヨウカクを含む生薬の抽出物を有効成分として含有するものである。 本発明の抗ウイルス剤の有効成分は、上記１０種の生薬抽出物を含有するものであるのに対し、前記非特許文献１で抗ウイルス作用を示さないと報告されている生薬抽出物の混合物は、キンギンカ、レンギョウ、キキョウ、ゴボウシ、ハッカ、カンゾウ及びケイガイからなるものである。すなわち、非特許文献１記載の生薬抽出物の混合物には、タンチクヨウ、タンズシ、レイヨウカク（又はロコン）が含まれていないので、本発明の抗ウイルス作用は、これら１０種の生薬抽出物の混合物特有のものである。 ここで「抽出物」とは、生薬等から天然有機化合物を抽出する際に用いられる通常公知の方法により抽出されたものであれば特に限定されず、その形態としては、乾燥粉末、乾燥エキス、軟エキス、流エキス、チンキなどが例示できる。 本発明の抗ウイルス剤における各種生薬の配合割合としては、原生薬換算量として、レンギョウが０．５〜４．０重量部、好ましくは１．２５〜３．０重量部、特に好ましくは２．５重量部；キンギンカが０．５〜４．０重量部、好ましくは１．２５〜３．０重量部、特に好ましくは２．５重量部；キキョウが０．５〜３．０重量部、好ましくは０．６〜２．０重量部、特に好ましくは１．５重量部；ハッカが０．５〜３．０重量部、好ましくは０．６〜２．０重量部、特に好ましくは１．５重量部；タンチクヨウが０．３〜２．０重量部、好ましくは０．６〜１．５重量部、特に好ましくは１．０重量部；カンゾウが０．１〜３．０重量部、好ましくは０．３〜２．０重量部、特に好ましくは１．５重量部；ケイガイが０．３〜２．０重量部、好ましくは０．６〜１．５重量部、特に好ましくは１．０重量部；タンズシが０．２５〜３．０重量部、好ましくは０．５〜２．０重量部、特に好ましくは１．２５重量部；ゴボウシが０．２５〜３．０重量部、好ましくは０．５〜２．０重量部、特に好ましくは１．２５重量部；レイヨウカクが０．０２〜１．０重量部、好ましくは０．０４〜０．２重量部、特に好ましくは０．０８重量部；ロコンが０．５〜３．０重量部、好ましくは１．０〜２．０重量部、特に好ましくは１．５重量部である。 本発明の抗ウイルス剤の投与形態としては特に制限されず、経口剤（錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、ゼリー剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示でき、好ましくは経口剤である。 本発明の抗ウイルス剤は、投与形態に応じて、通常公知の添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤等）を用いて通常公知の漢方製剤の製造方法にしたがって製剤化できる。また、上記生薬の抽出物を含有していれば、市販の銀翹散製剤を用いてもよい。 本発明の抗ウイルス剤は、細胞内のウイルス増殖を直接的に抑制することにより、ウイルス感染により引き起こされる疾患又はその諸症状を治療又は緩和できる。特にＡ型、Ｂ型又はＣ型のインフルエンザ感染症又はその症状（悪寒、発熱、頭痛、全身倦怠感、筋肉痛、咽頭痛、鼻汁、鼻閉、咳、痰、腹痛、嘔吐、下痢発熱など）を効果的に治療又は緩和することができる。また、本発明の抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルスの感染リスクのある者（特にインフルエンザ感染症患者の同居家族や共同生活者など）に対して、予防的に投与される。 本発明の抗ウイルス剤の対象となるウイルスは特に制限はなく、ＤＮＡウイルスであっても、ＲＮＡウイルスであってもよく、また、その核酸は、一本鎖であっても、二本鎖であってもよい。具体的には、マイオウイルス科、サイフォウイルス科、ポドウイルス科、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、ポックスウイルス科、イノウイルス科、ミクロウイルス科、パルボウイルス科、レオウイルス科、コロナウイルス科、フラビウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、カリシウイルス科、へぺウイルス科、フィロウイルス科、ラブドウイルス科、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、レトロウイルス科、ヘパドナウイルス科及びカリモウイルス科等に属するウイルスが例示できる。このうち一本鎖ＲＮＡウイルスであるコロナウイルス科、フラビウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、カリシウイルス科、へぺウイルス科、フィロウイルス科、ラブドウイルス科、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科及びアレナウイルス科に属するウイルスが好ましく、オルトミクソウイルス科及びピコルナウイルス科に属するウイルスがより好ましく、Ａ型、Ｂ型及びＣ型インフルエンザウイルス、ライノウイルスがより好ましく、Ａ型、Ｂ型及びＣ型インフルエンザウイルスが特に好ましい。また、ここでＡ型、Ｂ型及びＣ型インフルエンザウイルスは、それぞれの亜型を含むものであり、例えばトリインフルエンザウイルスも含まれる。 本発明の抗ウイルス剤の各種生薬の１日あたり投与量は疾患、症状、患者の年齢などに応じて適宜設定される。具体的には、原生薬換算量として、レンギョウが２．０〜２０．０ｇ、好ましくは４．０〜１２．０ｇ、特に好ましくは４．２６ｇ；キンギンカが２．０〜２０．０ｇ、好ましくは４．０〜１２．０ｇ、特に好ましくは４．２６ｇ；キキョウが１．０〜８．０ｇ、好ましくは２．０〜６．０ｇ、特に好ましくは２．５５６ｇ；ハッカが１．０〜８．０ｇ、好ましくは２．０〜６．０ｇ、特に好ましくは２．５５６ｇ；タンチクヨウが１．０〜１２．０ｇ、好ましくは１．５〜９．０ｇ、特に好ましくは１．７０４ｇ；カンゾウが２．０〜７．０ｇ、好ましくは２．５〜５．０ｇ、特に好ましくは２．５５６ｇ；ケイガイが１．０〜８．０ｇ、好ましくは１．５〜６．０ｇ、特に好ましくは１．７０４ｇ；タンズシが１．０〜１２．０ｇ、好ましくは２．０〜９．０ｇ、特に好ましくは２．１３６ｇ；ゴボウシが１．０〜１２．０ｇ、好ましくは２．０〜９．０ｇ、特に好ましくは２．１３６ｇ；レイヨウカクが０．０５〜０．５ｇ、好ましくは０．１〜０．２ｇ、特に好ましくは０．１３２ｇ；ロコンが４．０〜２０．０ｇ、好ましくは６．０〜１５．０ｇ、特に好ましくは６．０ｇである。また、本発明の抗ウイルス剤の投与回数は特に制限されず、１日あたりの投与量を１日１回又は複数回に分けて投与される。 以下に、実施例及び製造例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。製造例１ 銀翹散エキス９．７ｇ（松浦薬業株式会社）（原生薬換算量で、レンギョウ４．２６０ｇ、キンギンカ４．２６０ｇ、キキョウ２．５５６ｇ、ハッカ２．５５６ｇ、タンチクヨウ１．７０４ｇ、カンゾウ２．５５６ｇ、ケイガイ１．７０４ｇ、タンズシ２．１３６ｇ、ゴボウシ２．１３６ｇ及びレイヨウカク０．１３２ｇ）を２８８ｍＬの常水を加え、９５±５℃で３０分間抽出し、遠心分離ろ過した。ろ液は約５０℃で減圧にて濃縮し、軟エキス（乾固物濃度０．６ｇ／ｍＬ）とした。実施例１（抗インフルエンザウイルス活性試験） 銀翹散のインフルエンザウイルス増殖抑制作用を、イヌ腎臓由来株化細胞（ＭＤＣＫ細胞）を用いたプラークアッセイ法によって確認した。 ２４穴プレートにＭＤＣＫ細胞を播種し、２日間培養した。各種インフルエンザウイルス（Ａ型（Ｈ１Ｎ１）株：ＰＲ／８／３４（ＡＴＣＣ ＶＲ−９５）、Ａ型（Ｈ３Ｎ２）株：Ａｉｃｈｉ／２／６８（和歌山県立医科大学より分譲）、Ｂ型株：Ｔｏｋｕｓｈｉｍａ／１／０５（徳島県保健環境センターより分譲）、Ｃ型株：Ｙａｍａｇａｔａ／２５７／２００２（山形県衛生研究所より分譲）、Ｃ型株：Ｙａｍａｇａｔａ／１０６／２００４（山形県衛生研究所より分譲）、Ｃ型株：Ｙａｍａｇａｔａ／１６７／２００６（山形県衛生研究所より分譲））を含有するインフルエンザウイルス液（約１×１０5ｐｆｕ／ｍＬ）を１００μＬ添加し、３７℃にて１時間細胞に吸着させた。インフルエンザウイルス液を除去し、製造例１にて製造した銀翹散エキス含有ウイルス増殖液（銀翹散乾固物濃度：０．７５、１．５、３．０、６．０ｍｇ／ｍＬ）を添加後、１８時間培養（３７℃：Ａ、Ｂ型インフルエンザウイルス、３４℃：Ｃ型インフルエンザウイルス）した。培養後、銀翹散エキス含有ウイルス増殖液を回収、プラークアッセイ法にて測定した。なお、銀翹散エキスを含まないウイルス増殖液を用いて培養した群を対照群とした。その結果を図１〜３に示す。 Ａ型、Ｂ型及びＣ型のインフルエンザウイルス６種類すべてにおいて濃度依存的なウイルス増殖抑制作用が確認された。特に銀翹散乾固物濃度が３．０ｍｇ／ｍＬ以上ではほぼプラークが形成されず、銀翹散のウイルス増殖抑制作用が非常に強いことが示された。実施例２（細胞毒性試験） 銀翹散の細胞毒性について、ＭＤＣＫ細胞を用いたＭＴＴ法によって確認した。 ９６穴プレートにＭＤＣＫ細胞を播種し、２日間培養した。これに銀翹散エキス液（銀翹散乾固物濃度：０．７５、１．５、３．０、６．０ｍｇ／ｍＬ）をそれぞれ添加し、２４時間培養した。ＭＴＴ溶液を添加後３７℃にて４時間培養した。酸性イソプロパノール溶液を添加し、１５分間振とう後、測定波長５７０ｎｍ、参照波長６３０ｎｍにて吸光度を測定した。その結果、吸光度に濃度依存性はなく、各種濃度の銀翹散エキス液において同程度の吸光度が確認された。このことは銀翹散の細胞毒性が非常に少ないことを示すものである。 以上から、銀翹散は細胞毒性がなく、且つＡ型、Ｂ型及びＣ型のすべてのインフルエンザウイルスに対して顕著に強いウイルス増殖抑制作用を有するため、銀翹散は抗インフルエンザウイルス剤として有用であることが確認された。銀翹散によるＡ型インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス作用の結果を示す図である。銀翹散によるＢ型インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス作用の結果を示す図である。銀翹散によるＣ型インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス作用の結果を示す図である。 レンギョウ、キンギンカ、キキョウ、ハッカ、タンチクヨウ、カンゾウ、ケイガイ、タンズシ及びゴボウシと、レイヨウカク又はロコンとを含む生薬の抽出物を有効成分として含有する抗ウイルス剤。 レンギョウ、キンギンカ、キキョウ、ハッカ、タンチクヨウ、カンゾウ、ケイガイ、タンズシ、ゴボウシ及びレイヨウカクを含む生薬の抽出物を有効成分として含有する請求項１記載の抗ウイルス剤。 抗インフルエンザウイルス剤である請求項１又は２記載の抗ウイルス剤。 原生薬換算量で、レンギョウが２．５重量部、キンギンカが２．５重量部、キキョウが１．５重量部、ハッカが１．５重量部、タンチクヨウが１重量部、カンゾウが１．５重量部、ケイガイが１重量部、タンズシが１．２５重量部、ゴボウシが１．２５重量部及びレイヨウカクが０．０８重量部の割合で含有する請求項１〜３のいずれか１項記載の抗ウイルス剤。 錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤又はゼリー剤である請求項１〜４のいずれか１項記載の抗ウイルス剤。 ウイルス増殖抑制剤である請求項１〜５のいずれか１項記載の抗ウイルス剤。 【課題】顕著に強いウイルス増殖抑制作用を有する新規な抗ウイルス剤の提供。【解決手段】レンギョウ、キンギンカ、キキョウ、ハッカ、タンチクヨウ、カンゾウ、ケイガイ、タンズシ及びゴボウシと、レイヨウカク又はロコンとを含む生薬の抽出物を有効成分として含有する抗ウイルス剤。【選択図】なし