生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_打錠用被覆造粒剤 |
| 出願番号： | 2008175302 |
| 年次： | 2010 |
| IPC分類： | A61K 47/42,A61K 9/16 |
特許情報キャッシュ
谷水 浩一 佐藤 俊宏 JP 2010013402 公開特許公報(A) 20100121 2008175302 20080704 打錠用被覆造粒剤 日油株式会社 000004341 谷水 浩一 佐藤 俊宏 A61K 47/42 20060101AFI20091218BHJP A61K 9/16 20060101ALI20091218BHJP JPA61K47/42A61K9/16 2 ＯＬ 8 4C076 4C076AA31 4C076AA36 4C076EE42A 4C076FF07 本発明は、打錠前の造粒加工に用いるトランスグルタミナーゼで架橋したゼラチンである打錠用被覆造粒剤に関する。また、トランスグルタミナーゼで架橋したゼラチンを用いて被覆造粒され、打錠適性が改善された架橋ゼラチン被覆造粒物に関する。 ゼラチンは、主にゲル化剤として食品に用いられる他、打錠前の造粒加工における結合剤として健康食品に利用されている（特許文献１、特許文献２）。近年では、ゼラチンの美容、健康増進効果を目的として、健康食品における利用が増えている（特許文献３、特許文献４）。一方で、ゼラチンをアミノ酸などの健康素材の被覆造粒剤に使用したいとの要望もある。しかし、ゼラチンを打錠用の被覆造粒剤として使用すると、粉末の結着性を高め、圧縮成形性を向上させるが、スティッキング等の打錠障害は防止することができない。特開２００２−１６７３２７号公報特開２００７−８８７２号公報特開平９−９８７３７号公報特開２００６−３１４３０５号公報 本発明は、ゼラチンを使用した健康素材の打錠用被覆造粒剤であって、被覆造粒物の打錠性が良好となる被覆造粒剤を提供する。 さらに本発明は、ゼラチンを被覆造粒したのにかかわらず打錠性が良好な架橋ゼラチン被覆造粒物を提供する。（１）重量平均分子量５〜２０万のゼラチンをトランスグルタミナーゼで架橋した、４０℃における５質量％水溶液の粘度が１０〜５０ｍＰａ・Ｓの架橋ゼラチンである打錠用被覆造粒剤。 （２）前記（１）に記載の打錠用被覆造粒剤で被覆された架橋ゼラチン被覆造粒物。 本発明によれば、被覆造粒物の打錠性が良好なゼラチンを使用した被覆造粒剤を提供できる。さらに、ゼラチンを被覆造粒したのにかかわらず打錠性が良好な架橋ゼラチン被覆造粒物を提供できる。 本発明の打錠用の被覆造粒剤とは、ゼラチンをトランスグルタミナーゼで分子間架橋し、ゼラチン分子が枝状または網状に結合した高分子ゼラチンである。より具体的には、５質量％のゼラチン水溶液の４０℃における粘度が１０〜５０ｍＰａ・Ｓとなるまで架橋させた架橋ゼラチンである。 本発明に用いるゼラチンの原料は、豚皮、牛皮、牛骨、魚骨等に含まれるコラーゲンを酸またはアルカリを用いて前処理した後、温水等で抽出したものを、ろ過、イオン交換処理等で精製したゼラチンを使用する。ゼラチンの分子量の分布は、その処理条件によって異なるが、重量平均分子量として５万〜２０万のものが好ましい。より好ましくは、約１０〜２０万である。重量平均分子量が５万未満のゼラチンは、トランスグルタミナーゼにより架橋してもこれを被覆造粒した被覆造粒物の打錠適性が改善されず、２０万を超える重量平均分子量のゼラチンは反応液の粘度が高くなりトランスグルタミナーゼの反応に適さない。 本発明のトランスグルタミナーゼは、蛋白質及びペプチド鎖中のグルタミン残基のカルボキシル基とリジン残基のアミノ基に作用して、分子内及び分子間にグルタミン残基とリジン残基の架橋結合を形成させる酵素である。本発明では、トランスグルタミナーゼの蛋白質架橋反応によりゼラチンを変性し、造粒における新たな機能として、打錠障害抑制効果を見出したことを特徴としている。 トランスグルタミナーゼは動植物を問わず自然界に広く存在しており、牛、豚等の高等生物、エンドウ豆等の植物中にも含まれ、これらから精製したものでも、トランスグルタミナーゼ産生微生物により、大量に産生させたものでも構わない。工業的に使用する場合、トランスグルタミナーゼ産生微生物により生産されたものが、低コストであるため、好ましい。具体的には、味の素（株）が販売するトランスグルタミナーゼ製剤（アクティバシリーズ）が挙げられる。 以下の架橋ゼラチンの製造について説明する。 架橋ゼラチンは、ゼラチンの水溶液を調製し、これにトランスグルタミナーゼを加え反応して製造する。 ここで、ゼラチン水溶液の濃度、トランスグルタミナーゼの添加量及び反応温度は、ゼラチンの架橋反応速度に影響する条件であり、これらの条件を調整することにより本発明の打錠用被覆造粒剤である架橋ゼラチンを製造できる。本発明の架橋ゼラチンの製造方法は、１〜１０質量％のゼラチン水溶液に０．０００１〜０．０１質量％のトランスグルタミナーゼを添加して、ｐＨ５〜８、４０〜６０℃で攪拌しながら１〜４時間反応させることが好ましい。例えば、５質量％のゼラチン水溶液に０．００１２質量％のトランスグルタミナーゼを添加して、ｐＨ５．８、４０℃で２．５時間反応させると本発明の架橋ゼラチンが製造できる。 ゼラチン水溶液の濃度は１〜１０質量％が好ましい。１質量％未満の場合、架橋ゼラチンの製造に時間がかかり、また、１０質量％より大きい場合、反応液の粘度が高くなりトランスグルタミナーゼによる架橋反応に適さない。 トランスグルタミナーゼの添加量が０．０００１質量％未満の場合、反応時間が長くなり、生産性、衛生等の問題から好ましくなく、また、０．０１質量％以下の添加量で十分反応するため、これを超えても生産性の観点で適当ではない。 反応液の溶媒は、精製水でも、リン酸塩等を加えた緩衝液でも構わない。そのｐＨは、トランスグルタミナーゼの至適ｐＨである５〜８が好ましい。 反応温度は、トランスグルタミナーゼの至適温度である４０〜６０℃が好ましい。４０℃より低い場合、ゼラチン溶液が固結することがあり、トランスグルタミナーゼの架橋反応に適さない。また、６０℃より高い温度では、トランスグルタミナーゼの活性が低下し、８０℃以上では、失活するので好ましくない。 トランスグルタミナーゼの反応が開始すると反応液の粘度が上昇するが、ゼラチン水溶液の濃度、トランスグルタミナーゼの添加量及び反応温度を調整して、反応時間を１〜４時間に調整することが好ましい。１時間未満の場合、反応速度が速く、架橋ゼラチンの分子量の調整が難しい。また、４時間を越える場合、生産効率、衛生等の問題から好ましくない。反応の終了後は、これを乾燥し使用できる。または、これを希釈または濃縮して、反応後直ちに噴霧工程に進むか、または、加熱等の処理を行い、トランスグルタミナーゼを失活させてから噴霧工程に進んでも構わない。 反応後の架橋ゼラチン溶液の粘度は、４０℃における５質量％水溶液の粘度で１０〜５０ｍＰａ・Ｓであることが好ましい。５０ｍＰａ・Ｓより大きい場合、後述する噴霧工程において、高粘度となるためノズルより噴霧することができなくなるおそれがある。また、５０ｍＰａ・Ｓより高い場合、噴霧液滴径が大きくなり架橋ゼラチン被覆造粒物の粒径が粗大化される傾向があるので、好ましくない場合がある。この粘度範囲であれば、反応液をそのまま噴霧工程に使用することもできる。 本発明に記載する架橋ゼラチン被覆造粒物とは、健康食品または医薬品として、その有効性を発揮する成分を主剤とし、これを本発明の架橋ゼラチンで被覆造粒した粉末である。芯剤としては、アミノ酸類、ペプチド類、オリゴ糖類、水溶性ビタミン類、脂溶性ビタミン類等が挙げられる。 また、主剤の濃度調整、流動性改善等として、デキストリン、澱粉等の賦形剤を添加することもできる。 本発明の架橋ゼラチン被覆造粒物中の架橋ゼラチンは５〜３０質量％が好ましく、更に好ましくは８〜１５質量％である。架橋ゼラチンが５質量％未満の場合、打錠適性の改善効果が十分に発揮されず、また、３０質量％より多い場合は、噴霧液量が多量となり、被覆造粒工程において、粒径のコントロールができず、粗大粒子が発生してしまう。８質量％以上の場合、打錠適性改善効果がより高く、１５質量％以下の場合、粒子径の揃った被覆造粒物が得られ、打錠時の重量偏差が小さくなり好ましい。 本発明の架橋ゼラチン被覆造粒物は、芯剤となる健康素材に、本発明のゼラチンをトランスグルタミナーゼで架橋した打錠用の被覆造粒剤の水溶液を噴霧することにより製造することができる。噴霧液としては、前述の製造方法で製造された４０℃における５質量％水溶液の粘度が１０〜５０ｍＰａ・Ｓである打錠用被覆造粒剤の水溶液をそのまま使用することができる。もちろん、これを希釈したり、濃縮しても使用することができる。 造粒は一般的に使用される攪拌造粒装置、流動層造粒装置等を使用してよい。特に、流動層造粒装置を用いると噴霧と乾燥が同時に行えるので好ましい。流動層造粒装置の下部に転動盤を取り付けた転動流動層造粒装置では、造粒物が転動盤により壊砕され、粒度の粗大化が防止できるので、更に好ましい。 噴霧工程におけるスプレー方式は、転動盤の上で転動運動する粉体の流れに、装置下方の側面から接線方向（転動盤の回転方向）にスプレー液を噴霧するタンジェンシャルスプレー方式が好ましい。タンジェンシャルスプレー方式は、コーティングゾーン内を運動する粉体に集中的にスプレー液を噴霧でき、粉体とスプレーノズルとの距離が常に一定に保たれるため、高い被覆効果が得られる。 これらのスプレー方式に使用するスプレー液の粘度は、５質量％の架橋ゼラチン水溶液において、５０ｍＰａ・Ｓ以下であることが好ましい。 製造される架橋ゼラチン被覆造粒物の平均粒径は、５０〜５００μｍに調製することが好ましい。５０μｍ未満の場合、流動性が低く、打錠工程における臼への充填に問題が発生し、また、５００μｍより大きい場合、打錠工程における錠剤重量及び有効成分量のバラツキを生じる等の問題が発生する。 本発明の架橋ゼラチン被覆造粒物を使用した打錠品はゼラチンを使用した場合より、硬度が低下する現象が認められる。これを改善するため、打錠用の賦形剤として、糖アルコールを使用することが好ましい。糖アルコールとしては、マルチトール、パラチノース、ソルビトール等が挙げられる。 打錠品は、通常使用されるロータリー式連続打錠機、単打式打錠機等を使用して、本発明の架橋ゼラチン被覆造粒物、賦形剤及び滑沢剤を混合した粉状物に圧縮成形して調製できる。滑沢剤は、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。 本発明により打錠障害の少ない、打錠適性が改善された被覆造粒物が提供される。打錠障害とは、打錠品の凸部が帽子状に剥離するキャッピング、打錠品が層状に割れるラミネーティング、打錠品の表面が臼に付着してひっかき傷ができるバインディング、杵面に粉末が付着して打錠品の表面が曇ったりあばたを生じたりするスティッキングが挙げられる。本発明に使用する架橋ゼラチンでは、バインディングおよびスティッキングの改善に特に高い効果が認められる。 打錠の条件によっても打錠障害防止効果が認められ、適切な条件を設定する。本発明の架橋ゼラチン被覆造粒物を使用した場合、打錠圧力は、杵の大きさよるが、例えば８ｍｍ径丸型の杵において、３０００〜１５０００Ｎが好ましい。３０００Ｎ未満の場合、硬度が小さく、欠けを生じやすい。打錠圧力が高いほど、スティッキングの発生を抑制するため、更に好ましくは、８０００〜１５０００Ｎである。１５０００Ｎを越える場合は、杵の耐圧限界を超えるので好ましくない。 以下実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。初めに本実施例に用いた試験方法を以下に示す。（錠剤硬度） 木屋式デジタル硬度計（（株）藤原製作所製「ＫＨＴ−２０Ｎ型」）を使用し、無作為に抽出した１０錠を測定し、その平均値を求めた。（打錠障害の発生率） 実施例、比較例により得られた架橋ゼラチンまたはゼラチン被覆造粒物、マルチトール（東和化成工業（株）製「アマルティＭＲ−５０」）、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）製「セオラスＳＴ−０２」）及びショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ（株）製「シュガーエステルＢ‐３７０Ｆ」）を表２に示す配合により混合し、ロータリー式打錠機を用いて３００ｇを打錠した。打錠の条件は、錠剤重量を４００ｍｇとし、杵種を１０ｍｍ径、Ｒ＝８．５ｍｍ、打錠圧を１００００Ｎとした。これらの打錠品から無作為に５０錠を取り出し、１ｍｍ未満のキズ又は１ｍｍ以上のキズを有する錠剤を抽出し、その発生率を算出した。 （噴霧液の粘度） Ｂ型粘度計（東機産業（株）製「ＢＬ型粘度計」）を使用し、溶液温度を４０℃に調整して測定した。実施例１ ゼラチン（新田ゼラチン（株）製「ＢＧＬ−２５０」、重量平均分子量約１５万）４５ｇを精製水８５０ｇに添加し、攪拌しながら６５℃まで加熱して完全に溶解した。その後、４０℃に下げ、トランスグルタミナーゼ製剤（味の素（株）製「アクティバＳＴＧコシキープ」、トランスグルタミナーゼ０．２質量％含有）５ｇを添加し、攪拌しながら４０℃で恒温し、２時間３０分架橋反応させ、粘度１９．３ｍＰａ・Ｓの架橋ゼラチン溶液を得た。実施例２〜３ 実施例１と同様に反応液を調製し、実施例２では１時間３０分、実施例３では３時間３０分反応させ、架橋ゼラチン溶液を得た。粘度は、それぞれ１０．０ｍＰａ・Ｓ、４３．５ｍＰａ・Ｓであった。比較例１ 実施例１と同様に反応液を調製し、トランスグルタミナーゼ添加直後のゼラチン溶液を得た。粘度は、５．２ｍＰａ・Ｓであった。比較例２ 実施例１と同様に反応液を調製し、５時間反応させ、粘度１２０ｍＰａ・Ｓの架橋ゼラチン溶液を得たが、これは粘度が高く、噴霧乾燥に適さなかった。 表１より、５質量％のゼラチン水溶液にトランスグルタミナーゼを添加し、４０℃で１〜４時間反応させ、１０〜５０ｍＰａ・Ｓの架橋ゼラチン溶液が調製されたことがわかる。反応液の粘度は反応時間に相関し、５時間後には１２０ｍＰａ・Ｓに至り、噴霧乾燥に適さない溶液となった。実施例４ Ｌ−ロイシン（味の素（株）製）４５０ｇを転動流動層造粒装置（（株）ダルトン製「ニューマルメライザーＮＱ−１６０」）に仕込み、給気温度８５℃、給気風量０．８ｍ３／分、ローター回転速度３００ｒｐｍで流動化し、実施例１で得られた架橋ゼラチン反応液８９３ｇ（固形分として５０ｇ）を１４ｇ／分の流速で噴霧乾燥し、平均粒径２８０μｍの架橋ゼラチン被覆造粒物を得た。噴霧器は装置下部に設置し、接線方向に噴霧するタンジェンシャル方式で行った。平均粒径は、乾式レーザー回折式粒度分布計（島津製作所（株）製「ＳＡＬＤ−２１００」）を使用して測定した。得られた架橋ゼラチン被覆造粒物について、表２記載の組成にて、上記記載の錠剤硬度及び打錠障害の発生率を測定した。その結果を表２に示す。実施例５ 実施例４と同様に、Ｌ−ロイシン４７０ｇ、実施例１で得られた架橋ゼラチン反応液５３６ｇ（固形分として３０ｇ）を用いて、平均粒径１２０μｍの架橋ゼラチン被覆造粒物を得た。得られた架橋ゼラチン被覆造粒物について、表２記載の組成にて、上記記載の錠剤硬度及び打錠障害の発生率を測定した。その結果を表２に示す。実施例６、７ 実施例４と同様にして、実施例２及び３で得られた架橋ゼラチン反応液を使用して、架橋ゼラチン被覆造粒物を得た。得られた架橋ゼラチン被覆造粒物について、表２記載の組成にて、上記記載の錠剤硬度及び打錠障害の発生率を測定した。その結果を表２に示す。比較例３ 実施例４と同様にして、比較例１で得られたゼラチン液を使用して、ゼラチン被覆造粒物を得た。得られたゼラチン被覆造粒物について、表２記載の組成にて、上記記載の錠剤硬度及び打錠障害の発生率を測定した。その結果を表２に示す。比較例４ ゼラチン５０ｇを精製水９５０ｇに実施例１と同様にして溶解し、Ｌ−ロイシン４５０ｇを用いて実施例４と同様にしてゼラチン被覆造粒物を得た。得られたゼラチン被覆造粒物について、表２記載の組成にて、上記記載の錠剤硬度及び打錠障害の発生率を測定した。その結果を表２に示す。比較例５ 実施例４と同様に、Ｌ−ロイシン４８５ｇ、実施例１で得られた架橋ゼラチン反応液２６８ｇ（固形分として１５ｇ）を用いて、架橋ゼラチン被覆造粒物を得た。得られた架橋ゼラチン被覆造粒物について、表２記載の組成にて、上記記載の錠剤硬度及び打錠障害の発生率を測定した。その結果を表２に示す。 表２記載の実施例４〜７及び比較例３〜５の結果より、実施例１〜３により得られた架橋ゼラチン５〜３０質量％で被覆造粒することにより、打錠障害を抑制する効果が認められた。 本発明によると、打錠前の被覆造粒加工に使用する架橋ゼラチンを提供することができる。また、本発明の架橋ゼラチン被覆造粒物を使用すると、スティッキング等の打錠障害を改善することができることがわかった。重量平均分子量５〜２０万のゼラチンをトランスグルタミナーゼで架橋した、４０℃における５質量％水溶液の粘度が１０〜５０ｍＰａ・Ｓの架橋ゼラチンである打錠用被覆造粒剤。請求項１に記載の打錠用被覆造粒剤で被覆された架橋ゼラチン被覆造粒物。 【課題】 打錠前の被覆造粒加工において、スティッキング等の打錠障害を改善する機能を付与したゼラチンを提供する。また、ゼラチンを用いた被覆造粒において、打錠性を改善した被覆造粒物を提供する。【解決手段】重量平均分子量５〜２０万のゼラチンをトランスグルタミナーゼで架橋し、４０℃における５質量％水溶液の粘度が１０〜５０ｍＰａ・Ｓの架橋ゼラチンである打錠用被覆造粒剤。前記の打錠用被覆造粒剤で被覆された架橋ゼラチン被覆造粒物。【選択図】なし