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藤川 隆彦 川村 直美 JP 2009209088 公開特許公報(A) 20090917 2008053542 20080304 アスペルロシドまたはその類縁体を含む筋肉増強剤 小林製薬株式会社 000186588 小野 新次郎 100140109 社本 一夫 100089705 小林 泰 100075270 千葉 昭男 100080137 富田 博行 100096013 寺地 拓己 100122644 藤川 隆彦 川村 直美 A61K 31/7048 20060101AFI20090821BHJP A61P 3/04 20060101ALI20090821BHJP A61P 21/00 20060101ALI20090821BHJP A61K 36/18 20060101ALI20090821BHJP A61K 36/00 20060101ALI20090821BHJP A23L 1/30 20060101ALI20090821BHJP A23L 2/52 20060101ALI20090821BHJP C07H 17/04 20060101ALN20090821BHJP JPA61K31/7048A61P3/04A61P21/00A61K35/78 CA61K35/78 XA23L1/30 BA23L2/00 FC07H17/04 8 ＯＬ 8 4B017 4B018 4C057 4C086 4C088 4B017LC03 4B017LG20 4B017LP01 4B017LP08 4B018MD27 4B018MD48 4B018ME02 4B018MF01 4C057BB02 4C057DD01 4C057KK02 4C086AA01 4C086AA02 4C086CA01 4C086EA11 4C086MA01 4C086MA04 4C086MA52 4C086NA14 4C086ZA70 4C086ZA94 4C086ZC33 4C088AB12 4C088AC05 4C088BA13 4C088CA05 4C088MA52 4C088NA14 4C088ZA70 4C088ZA94 4C088ZC33 本発明は、アスペルロシドまたはその類縁体を含む筋肉増強剤、筋肉増強のために使用される経口摂取用組成物および医薬組成物、前記筋肉増強剤を含む食品組成物、医薬、食品および飲料に関する。本発明はまた、アスペルロシドまたはその類縁体を含む基礎代謝増強剤、基礎代謝増強のために使用される経口摂取用組成物および医薬組成物、前記基礎代謝増強剤を含む食品組成物、医薬、食品および飲料に関する。 定期的に運動を行うことが健康を維持するために重要であることは広く認識されている。しかし、定期的に運動を実施するスポーツ人口の割合は、全国の人口から見れば未だ低いレベルにとどまっており、運動が不足しがちな成人においては、加齢による影響と相俟って、筋肉量の顕著な減少が見受けられる。筋肉の減衰は、日常生活におけるエネルギー代謝量を減少させ、生活習慣病の原因となるばかりでなく、日常生活における思わぬけがの原因ともなりうる。また、体重や体脂肪率を減少させることを目的とした栄養摂取の制限が、筋肉量の減少を引き起こす場合もある。 手術後や病気療養などで長期の安静が必要な場合には、筋萎縮や筋量減少が起きることがあり、治癒後の日常生活への早期復帰の妨げとなる。また、高齢者は一般に筋肉量が少なく、安全に生活するために筋量低下の抑制が望まれる場合がある。さらに、スポーツ選手は必要な筋肉の増強のために、効果的な栄養補給を心掛け、サプリメントを使用する場合もある。 筋肉増強剤としてのステロイド剤や成長ホルモンの使用が知られているが、これらは副作用の問題を有している。その他、筋肉増強作用を有する組成物が報告されている（特許文献１〜４など）。 覚醒時において、呼吸・循環・排泄・体温の維持などの生理機能を営んで、生命を維持するために消費される最小限のエネルギーを基礎代謝という。基礎代謝は、年令、性別、体格などによって異なるが、基礎代謝の大部分は体表面から放散される体熱の補充に当てられるので、同性同年齢であれば体表面積の大きさに比例して高くなる。体内でのエネルギーは栄養素の酸化によって作られるので，基礎代謝の大きさは，呼吸によって取り込まれた酸素の消費量で表される。また、基礎代謝率は、基礎代謝量を体の大きさ当りで換算した指標であり、いくつかの基礎代謝率の算出方法が知られているが、体表面あたりで換算する方法がもっとも信頼性が高いと考えられている。基礎代謝率がもっとも大きいのは、あらゆる生命活動が活発な子供であり、そのピークは２才である。２０〜４５歳の間はほぼ一定の水準を保つが、それ以降は次第に低下する。これは基礎代謝を行う主要な組織である筋肉の減衰が一因であると考えられている。 基礎代謝率の低下に比例して体温も下降する。最近では、体温が３５度台のいわゆる低体温である人が増加しているといわれている。体内の酵素は一般的に３６．５度以上で活性が高まるといわれており、体温が低いと酵素活性が下がり、細胞の活動が減退し、体本来の能力が発揮できない状態となり、ＱＯＬの低下が引き起こされやすいと状態となる。 アスペルロシドは、ノニ葉、杜仲葉などに含まれるイリドイド配糖体化合物の一種であり、例えば、アスペルロシドを含む杜仲葉水抽出物分画物に、内臓脂肪や血中の中性脂肪を減少させる効果が報告されている（特許文献５）。特開２００４−１６８７０４号公報特開２００４−２９２３２５号公報特開２００４−２５６５１３号公報国際公開ＷＯ２００４／０７５９０５号特開２００７−２３８４４９号公報 運動を必要とせずに効果を発揮する筋肉増強剤が求められており、特に、ＱＯＬ向上の観点から、高齢者や療養中の患者にも安全に適用することが可能な筋肉増強剤は価値ある発明といえる。同様に、ＱＯＬ向上の観点から、安全に適用することが可能な基礎代謝増強剤もまた価値ある発明といえる。本発明は、天然物由来で副作用がなく安全な筋肉増強剤および基礎代謝増強剤を提供することを目的とする。 本発明者は、上記の課題解決のために鋭意研究を進めたところ、イリドイド配糖体であるアスペルロシドまたはその類縁体に、筋肉増強作用および基礎代謝増強作用を見いだし、本発明を完成させた。 本発明の１つの側面によれば、アスペルロシド、またはその類縁体を含む筋肉増強剤が提供される。 本発明の別の側面によれば、アスペルロシド、またはその類縁体を含む基礎代謝増強剤が提供される。 本発明の別の側面によれば、アスペルロシド、またはその類縁体を含む基礎代謝率向上剤が提供される。 ここで用いられるアスペルロシドは、合成品であっても天然産物からの抽出物であってもよい。当該アスペルロシドは、例えば、杜仲葉またはノニ葉を乾燥させて粉末にしたものであってもよく、あるいは、杜仲葉またはノニ葉の水抽出物、またはその分画物であってもよい。本発明のアスペルロシドとして、例えば、杜仲葉を焙煎せずに乾燥させて微粉末にしたもの（例えば、特開２００５−２８７４６９号公報の実施例５に記載の杜仲葉粉末）、杜仲葉を熱水抽出し、濃縮・乾固して粉末にしたもの（例えば、特開２００５−２８９９５０号公報の実施例１に記載の杜仲葉水抽出エキスの粉体）などを使用することができる。 アスペルロシドの類縁体としては、例えば、アスペルロシド酸、デアセチルアスペルロシド酸、ゲニポシド酸などが挙げられる。 本発明の別の側面によれば、アスペルロシドまたはその類縁体を含む、筋肉増強作用、基礎代謝増強作用、または基礎代謝率向上作用を有する組成物が提供される。当該側面の１つの態様において、当該組成物は筋肉増強、基礎代謝増強、または基礎代謝率向上のために使用される経口摂取用組成物であり、例えば、経口摂取用医薬組成物または飲料を含む食品組成物である。 さらに、本発明の別の側面によれば、本発明として既に定義した筋肉増強剤、基礎代謝増強剤、または基礎代謝率向上剤を含む医薬および食品もしくは飲料が提供される。前記食品は、特に限定はされないが、例えば、機能性食品、健康食品、健康補助食品、栄養補助食品、保健機能食品、特定保健用食品、特別用途食品または栄養機能食品であってもよい。 本明細書でいう「筋肉増強」とは、筋肉量または筋肉の張力を増加させることを意味し、例えば、筋重量の増加などが含まれる。また「筋肉減衰」とは、筋肉量または筋肉の張力の減少を意味し、筋萎縮、筋重量の減少および筋疲労などが含まれる。 本明細書でいう「基礎代謝」は、安静覚醒時に、呼吸によって取り込まれた酸素の消費量を代謝量として定量することにより求める「安静時代謝量」である。「基礎代謝増強」とは、基礎代謝量を増加させることを意味する。 本明細書でいう「基礎代謝率(BMR: Basal Metabolic Rate)」とは体表面積あたりの酸素消費量を意味する。基礎代謝は、体表面面積の大きさに比例して高くなるので、体重が増加し体表面が大きくなるのに比例して、基礎酸素消費量(V02(ml/min))が高くなる。しかし、体表面積あたりの酸素消費量、つまりＢＭＲに換算すると、低下していることが多い。すなわち、ＢＭＲの上昇は身体サイズを考慮した基礎代謝量の上昇である。 本発明の筋肉増強剤、基礎代謝増強剤、または基礎代謝率向上剤は、例えば、低体温症または冷え性の予防または治療に使用することができる。 本発明の筋肉増強剤、基礎代謝増強剤、または基礎代謝率向上剤は、特に限定はされないが、例えば、筋肉増強のために使用されうる他の薬剤（例えば、成長ホルモンなど）、低体温症または冷え性の予防または治療に使用されうる他の薬剤、または生活習慣病の予防または治療のために使用されうる他の薬剤（例えば、高脂血症の予防剤および治療剤、糖尿病の予防剤および治療剤、ならびに高血圧など治療剤または予防剤など）と共に使用されうる。また、本発明の筋肉増強剤は、筋肉増強のために使用される他の食品（機能性食品、サプリメントなど）と共に使用してもよい。 本発明の筋肉増強剤、基礎代謝増強剤、または基礎代謝率向上剤は、医薬組成物の有効成分として使用することができる。当該医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤などとすることができ、例えば、局所投与のためにはクリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などとすることができるが、これらには限定されない。当該医薬組成物は、一般に用いられる各種成分を含みうるものであり、例えば、１種もしくはそれ以上の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤等を含みうる。また本発明の医薬組成物は、持続性または徐放性剤形であってもよい。 本発明の筋肉増強剤、基礎代謝増強剤、または基礎代謝率向上剤は、その他のサプリメントと共に投与してもよい。サプリメントとしては、例えば、アミノ酸（例えば、アルギニン、オルニチン、リジン、グルタミン、メチオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、システイン、アラニン、アスパラギン酸およびヒスチジンなど、特に、アルギニン、リジンおよびオルニチンなど）およびミネラル（例えば、亜鉛、セレン、鉄、マンガン、モリブデン、マグネシウム、カリウム、クロム、カルシウムおよびリンなど、特に、亜鉛など）が挙げられる。 本発明の筋肉増強剤、基礎代謝増強剤、または基礎代謝率向上剤におけるアスペルロシドまたはその類縁体の投与量は、患者の体型、年齢、体調、重篤度等により、適宜選択することができ、本発明の医薬組成物は、治療有効量および／または予防有効量のアスペルロシドまたはその類縁体を含むことができる。例えば本発明は、アスペルロシドまたはゲニポシド酸として、一般に１０〜１０００ｍｇ／日／成人、好ましくは３０〜２００ｍｇ／日／成人、さらに好ましくは５０〜１００ｍｇ／日／成人の用量で使用される。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよく、たとえば他の筋肉増強剤などの他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。 さらに、例えば本発明の杜仲葉粉砕物またはその水抽出物として、一般に１００〜５００００ｍｇ／日／成人、好ましくは５００〜３０００ｍｇ／日／成人、さらに好ましくは１０００〜２０００ｍｇ／日／成人の用量で使用される。の用量で使用される。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよく、たとえば他の筋肉増強剤などの、他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。 本発明に係る食品には、液体飲料、固形および半固形の食品が含まれる。当該食品は、医薬部外品、他の飲食物などの成分、食品添加物などとして使用することができる。また本明細書における経口摂取用組成物は、そのまま機能性食品として使用できるほか、医薬品、医薬部外品、飲食物等の成分、食品添加物などとして使用することができる。当該使用により、本発明の筋肉増強剤、基礎代謝増強剤、または基礎代謝率向上剤を含む当該食品または経口摂取用組成物の日常的および継続的な摂取が可能となり、筋肉減衰の効果的な予防または改善、低体温症または冷え性の効果的な予防または改善、および生活習慣病（例えば、肥満、高血圧症、高脂血症、糖尿病など）の効果的な予防が可能となる。 本発明の筋肉増強剤、基礎代謝増強剤、または基礎代謝率向上剤を含む食品または飲料の例としては、筋肉増強効果、基礎代謝増強効果、または基礎代謝率向上効果を有する機能性食品、健康食品、健康補助食品、栄養補助食品（栄養ドリンク等）、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、特別用途食品、一般食品（ジュース、菓子、加工食品等）などが含まれる。本明細書における食品または飲料は、任意の添加物として、鉄およびカルシウムなどの無機成分、種々のビタミン類、オリゴ糖およびキトサンなどの食物繊維、大豆抽出物などのタンパク質、レシチンなどの脂質、ショ糖および乳糖などの糖類、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ステビア、ソウマチン、サッカリン、サッカリンナトリウムなどの甘味料・矯味料を含むことができる。 本発明に係る筋肉増強剤、基礎代謝増強剤、または基礎代謝率向上剤は、天然の素材を原料とし、長期にわたって安全に摂取することができるため患者に負担が少なく、安定した筋肉増強効果または基礎代謝増強効果を得ることができる。 以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、本明細書において示されるパーセンテージは特に言及がなければ重量％を意味する。 ［実施例１］ 筋肉増強効果および基礎代謝増強効果確認試験 ＳＤ雄性ラットに、杜仲葉加工物を配合した餌を摂取させて、呼吸代謝に及ぼす影響を調べた。無作為に選択したＳＤ雄性ラット（４週齢、体重約７５ｇ）を各群４匹になるように群分けした。餌に添加するアスペルロシドおよびその類縁体として、杜仲葉を焙煎せずに乾燥させて微粉化したもの（以下ＥＧＬＰ；特開２００５−２８７４６９号公報の実施例５で製造したもの）；杜仲葉を熱水抽出し、濃縮乾固して粉末にしたもの（以下ＥＬＥ、特開２００５−２８９９５０号公報の実施例１で製造したもの）；ＥＧＬＰの熱水抽出物から分離・精製したもの（以下ＡＳＰ、ＡＳＰの純度９７％以上）；ならびにゲニポシド（四川双子叶生物科技有限公司より購入）を加水分解した後に、分離・精製したもの（以下ＧＥＡ、ＧＥＡの純度９９．５％以上）を用意し、ＥＧＬＰおよびＥＬＥは、それぞれが１％または５％になるように、ＡＳＰおよびＧＥＡは、それぞれが０．０５％または０．１％になるように餌に添加し、３０日間飼育した。ベースとなる餌は、ＭＦ粉末飼料（オリエンタル酵母株式会社製）に３０％のラードを添加した高脂肪餌（ＨＦＤ）を使用した。なお飼育期間中は、ラットに餌および水を自由に摂取させた。 なお、使用したアスペルロシド（ＡＳＰ）は、以下の方法により調製した。 ＥＧＰＬを水に溶解させ、Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ２０（三菱化学株式会社製）を充填したカラムに注入し、その後さらに水を注入して、水により溶出される成分を除去した。その後３０容積％メタノール水溶液を注入し溶離した画分を得たのち、濃縮し固形物にした。３０％メタノール溶出物を、メタノール／水＝１／２（容積比）に溶解させ、ＯＤＳカラム（充填剤：ＹＭＣ Ｓ−１５／３０ １２０Ａ ＯＤＳ）に導入した。移動層としてメタノール／水＝１／２（容積比）を流速５００ｍＬ／分で送液し、ＵＶ２１５ｎｍを指標にしながら分画した。分画物はメタノールを減圧留去し、粗アスペルロシド水溶液を得た。粗アスペルロシド水溶液をさらに同様の方法でＯＤＳ処理し、純度９７％以上の画分のみ集め、メタノールを減圧留去し、高純度のアスペルロシドを得た。 使用したゲニポシド酸（ＧＥＡ）は、以下の方法により調製した。 精製水に４８％ＮａＯＨを加え５０℃まで昇温した。６分間かけてゲニポシドを加えて５０℃にて２時間撹拌した。原料の消失を確認後、２５℃付近まで冷却し、４Ｎ ＨＣｌで中和して粗ゲニポシド酸溶液を得た。粗ゲニポシド酸溶液を希塩酸でｐＨ３．５に調整し、Ｈ２Ｏで平衡化したＯＤＳ（Ｄａｉｓｏｇｅｌ ＳＰ−１２０−４０／６０ ＯＤＳ−Ｂ、ダイソー株式会社製）に吸着させ、脱塩のため精製水で洗浄し、５０容量％メタノール水溶液にて溶出し、高純度のゲニポシド酸を得た。 飼育終了後、小動物用代謝計測システム（ＭＫ−５０００ＲＱ、室町機械株式会社製）をもちいて２０時間の安静時の基礎代謝を測定した。ただし、開始２時間のデータは動物の探求行動の影響が出る為除外した。基礎代謝を測定したのち解剖し、ヒラメ筋重量を測定した。試験結果について、体重当たりのヒラメ筋重量（ヒラメ筋重量（ｇ）／ラット体重（ｇ）×１００）を図１に、および体表面積あたりの酸素消費量（基礎代謝率）(VO2(ml/min)/BW(kg)0.75)を図２に示す。 筋重量（図１）については、全ての投与群において、対照（Ｃｏｎｔ．）と比較して増加傾向が確認され、ＥＧＬＰ１％および５％、ＥＬＥ１％、ＡＳＰ０．１％、ならびにＧＥＡ０．０５％および０．１％の投与群では筋重量の有意な増加が観察された。また、精製したアスペルロシド（ＡＳＰ；純度９７％以上）またはゲニポシド酸（ＧＥＡ；９９．５％以上）を０．１％添加する場合、乾燥杜仲葉の粉末（ＥＧＬＰ）や杜仲葉水抽出物の粉末（ＥＬＥ）の１／５０の添加量で、ＥＧＬＰおよびＥＬＥを上回る筋肉増強効果が得られることも確認された。 体表面積あたりの酸素消費量（基礎代謝率）（図２）についても、全ての投与群において、対照（Ｃｏｎｔ．）と比較して増加傾向が確認され、ＥＧＬＰ５％、ＥＬＥ５％およびＡＳＰ０．１％の投与群では体表面積あたりの酸素消費量（基礎代謝率）の有意な増加が観察された。本発明の筋肉増強剤の効果についての試験結果の一例を示すグラフである。本発明の基礎代謝増強剤の効果についての試験結果の一例を示すグラフである。 アスペルロシド、またはその類縁体を含む筋肉増強剤。 筋肉減衰の予防または治療のために使用される、請求項１に記載の筋肉増強剤。 アスペルロシドが杜仲葉水抽出物である、請求項１または２に記載の筋肉増強剤。 請求項１〜３のいずれか１項に記載の筋肉増強剤を含む、食品または飲料。 アスペルロシド、またはその類縁体を含む、筋肉増強、または筋肉減衰の予防もしくは治療のために使用される医薬組成物。 アスペルロシド、またはその類縁体を含む基礎代謝増強剤。 アスペルロシドが杜仲葉水抽出物である、請求項６に記載の基礎代謝増強剤。 請求項６または７に記載の基礎代謝増強剤を含む、食品または飲料。 【課題】本発明は、天然の素材を原料とし、副作用が少なく長期にわたって摂取した場合でも安全である筋肉増強剤および基礎代謝増強剤を提供することを目的とする。さらに本発明は、筋肉増強または基礎代謝増強のための経口摂取用組成物、医薬組成物、食品組成物、医薬および食品を提供することを目的とする。【解決手段】本発明は、アスペルロシド、またはその類縁体を含む筋肉増強剤または基礎代謝増強剤、および筋肉増強または基礎代謝増強のための経口摂取用組成物を提供する。【選択図】なし

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