生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公表特許公報(A)_クレアチンヒドロキシクエン酸塩およびその製造法および個体における使用 |
| 出願番号： | 2007553428 |
| 年次： | 2008 |
| IPC分類： | C07C 279/14,A23L 1/30,A61K 31/198,A61K 47/12,A61P 3/02,A61P 3/04,A61P 3/06,A61P 21/06 |
特許情報キャッシュ
ヒューアー， マーヴィン， エー． モリノ， ミッシェル JP 2008529979 公表特許公報(A) 20080807 2007553428 20060207 クレアチンヒドロキシクエン酸塩およびその製造法および個体における使用 ニュー セル フォーミュレイションズ リミテッド 507265144 岩谷 龍 100077012 ヒューアー， マーヴィン， エー． モリノ， ミッシェル US 60/651,049 20050207 C07C 279/14 20060101AFI20080711BHJP A23L 1/30 20060101ALI20080711BHJP A61K 31/198 20060101ALI20080711BHJP A61K 47/12 20060101ALI20080711BHJP A61P 3/02 20060101ALI20080711BHJP A61P 3/04 20060101ALI20080711BHJP A61P 3/06 20060101ALI20080711BHJP A61P 21/06 20060101ALI20080711BHJP JPC07C279/14A23L1/30 BA23L1/30 ZA61K31/198A61K47/12A61P3/02A61P3/04A61P3/06A61P21/06 AP(BW,GH,GM,KE,LS,MW,MZ,NA,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),EP(AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,NL,PL,PT,RO,SE,SI,SK,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KM,KN,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,LY,MA,MD,MG,MK,MN,MW,MX,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PG,PH,PL,PT,RO,RU,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,SY,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN,YU,ZA,ZM,ZW CA2006000159 20060207 WO2006081682 20060810 16 20071004 4B018 4C076 4C206 4H006 4B018MD07 4B018MD08 4B018MD52 4B018ME14 4B018MF01 4C076BB01 4C076CC21 4C076CC40 4C076DD43 4C076DD43E 4C076FF33 4C076FF63 4C206AA01 4C206AA02 4C206AA03 4C206HA32 4C206MA02 4C206MA05 4C206MA72 4C206NA02 4C206NA03 4C206ZA70 4C206ZA94 4C206ZC33 4H006AA01 4H006AA03 4H006AB10 本発明は、個体における筋肉増強および運動パフォーマンスを増進し、脂肪過多を軽減および／または予防し、運動回復を進め、および／または食欲を抑制して減量をもたらす栄養補助食品成分に関する。本発明はまた、上記補助組成物を摂取することによる上記の促進法に関する。本発明はさらに、補助組成物を製造する方法に関する。 クレアチン一水和物は一般的に使用される栄養補助食品である。クレアチン一水和物は水溶性で、１グラムのクレアチンにつき水７５ｍｌの割合で溶解する。従って、クレアチン一水和物の摂取は、多量の水の摂取もまた必要とする。さらに、水溶液中、クレアチンは不可逆的ｐＨ依存性非酵素反応によりクレアチニンに変化する。水溶液およびアルカリ溶液は、クレアチンとクレアチニンとの平衡混合物を含有する。一方、酸性溶液においては、クレアチニン形成は完結している。クレアチニンは、クレアチンの有益なエルゴジェニック効果は有さない。 水溶性クレアチン一水和物塩は入手可能であり、他で記載されている。例えば、米国特許第５，９７３，１９９号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、１モルのクレアチン一水和物と１モルの以下の有機酸：クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、およびリンゴ酸との単一の組み合わせとしてのクレアチン水溶性有機塩を記載している。 米国特許第５，９２５，２７８号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、１モルのクレアチンと１モルのクエン酸とを組み合わせたクレアチン塩の一形態を記載している。 米国特許第６，２１１，４０７号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、ジクレアチンおよびトリクレアチンのクエン酸塩およびその製造法を記載している。塩はそれぞれ２モルおよび３モルのクレアチン一水和物と１モルのクエン酸との化合物であると報告されている。加えて、ジクレアチンおよびトリクレアチンのクエン酸塩は酸性溶液中で安定であり、クレアチンからのクレアチニン形成を見かけ上抑制または阻害すると主張されている。 米国特許第６，１６６，２４９号は（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、クレアチンとピルビン酸塩の比が１：１であり、１〜１０分子の水を含有する、クレアチンピルビン酸塩を記載している。 米国特許第５，９７３，１９９号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、１２８〜１２９℃の融点を有するクレアチンリンゴ酸塩の製造法を記載している。この特許は、１１２〜１１４℃の融点を有するクレアチンクエン酸塩の製造法も記載している。 米国特許第６，８３８，５６２号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、モノ、ジ、またはトリクレアチンのオロチン酸、チオオロチン酸、およびジヒドロオロチン酸塩の合成法を記載している。 本発明は、その様々な実施態様によると、クレアチン（本明細書において用いられる場合、この用語は、任意の種類のクレアチンを意味し、特定の形態またはアニオンに限定されない）とガルシニア属の植物（ガルシニア・カンボジア、ガルシニア・インディカ、およびガルシニア・アトロビリディスを包含するが、これに限定されない）由来の果実の外皮に存在する主な酸であるヒドロキシクエン酸（「ＨＣＡ」とも呼ばれる）との反応により形成される有機塩の製造法および個体、例えば動物およびヒト、における使用法を提供する。これらの塩、例えば、モノクレアチンヒドロキシクエン酸塩、ジクレアチンヒドロキシクエン酸塩、およびトリクレアチンヒドロキシクエン酸塩（集合的に「クレアチンヒドロキシクエン酸塩」と呼ばれる）は、クレアチン一水和物と比較して、改善された水溶性を提供し、水および酸性溶液中での改善された安定性を有し得る。上記クレアチンヒドロキシクエン酸塩は、個体、特に運動選手において筋肉を増強し運動パフォーマンスを向上させるため、および特定の生体エネルギー欠損に対処する神経保護戦略をもたらすために有用であり得る。加えて、生物的に有意な量のＨＣＡを供給することにより、これらのクレアチンヒドロキシクエン酸塩は、炭水化物のエネルギーのチオグリセリドへの変換を抑制することにより、脂肪酸合成を減少させ、それにより、過度の脂肪過多を軽減および／または予防して、減量につなげることを目的とする食事療法および運動療法と組み合わせて使用するのに特に適している。さらに、クレアチンヒドロキシクエン酸塩は、セロトニン作動性効果に対するＨＣＡ部分の刺激作用のために、運動回復の改善と食欲の抑制による減量に貢献し得る。 概して、本発明は、その様々な実施態様によると、安定な水溶性クレアチンヒドロキシクエン酸塩、例えば、クレアチン一水和物と比較して水溶性および酸性溶液中での安定性の高いクレアチンヒドロキシクエン酸塩、およびその製造法を提供する。本発明は、その様々な実施態様によると、単独でまたは組み合わせて投与されたクレアチンまたはヒドロキシクエン酸と等しいか、またはそれを超えるバイオアベイラビリティで哺乳動物に対して経口投与することができ、上記塩がクレアチン単体およびヒドロキシクエン酸成分によりもたらされる生理学的利点を相乗的に増大させることができるクレアチンヒドロキシクエン酸塩、およびその製造法も提供する。 さらに詳細には、本発明は、栄養補助食品成分の製造法、および、生体利用可能な有機クレアチン塩、例えば、モノクレアチン、ジクレアチン、およびトリクレアチンのヒドロキシクエン酸塩（集合的に「クレアチンヒドロキシクエン酸塩」とも記載できる）を提供する栄養補助食品成分の製造法を提供する。有利なことに、本発明は、生体利用可能な有機クレアチン塩が、脂肪分解／抗脂質合成アニオン部分（ヒドロキシクエン酸塩に代表される）あたり、それぞれ１、２または３のエネルギー増強カチオン部分（クレアチンに代表され、これは上記のように、特定の種類またはアニオンに限定されない）を含む栄養補助食品成分およびその製造法を提供する。さらに、本発明は、一つの実施態様によると、食味が改善されたクレアチンヒドロキシクエン酸塩、およびその製造法を提供できる。 本発明はさらに、クレアチンヒドロキシクエン酸を含有する栄養補助食品組成物の摂取により、個体における筋肉増強および運動パフォーマンスを増進する方法も提供する。本発明はさらに、クレアチンヒドロキシクエン酸または誘導体を含有する栄養補助組成物の摂取により、脂肪過多を軽減および／または予防する方法も提供する。本発明はさらに、クレアチンヒドロキシクエン酸または誘導体を含有する栄養補助組成物の摂取により、運動回復を改善する方法も提供する。加えて、本発明はさらに、クレアチンヒドロキシクエン酸または誘導体を含有する栄養補助組成物の摂取により、食欲を抑制して、減量をもたらす方法も提供し得る。 クレアチンヒドロキシクエン酸塩補給は、本発明の様々な態様によると、短時間の嫌気的パフォーマンスを改善し、および／または筋肉増強と引き締めを同時に達成する必要のある運動に関わる個体により利用され得る。さらに、クレアチンヒドロキシクエン酸塩の補給の結果得られるセロトニン作動性効果のＨＣＡ誘導刺激により、運動からの回復が強化され、摂食衝動（特に、厳しい食事制限の間）が改善される。さらに、クレアチンヒドロキシクエン酸塩は、神経保護作用をもたらすことにより、ハンチントン病およびパーキンソン病、デュシェーヌ筋ジストロフィーにおける特定の生体エネルギー欠陥に対処する上で特に有用であり、脳回転状萎縮、および他の様々な神経筋障害、マッカードル病、および鬱血性心不全の患者において臨床的に利用できる。 一つの実施態様において、本発明は、クレアチンとヒドロキシクエン酸との反応により形成されるクレアチンの単離された水溶性塩、例えば、クレアチンヒドロキシクエン酸塩に関し、この塩は、クレアチン一水和物と比較して、水および酸性溶液中の安定性が改善されている。 一つの実施態様において、クレアチンヒドロキシクエン酸塩は、モノクレアチン、ジクレアチン、およびトリクレアチンのヒドロキシクエン酸塩である。モノクレアチンヒドロキシクエン酸塩は、ヒドロキシクエン酸塩アニオンあたり１個のクレアチンカチオンを含み得る。ジクレアチンヒドロキシクエン酸塩は、ヒドロキシクエン酸塩ジアニオンあたり２個のクレアチンカチオンを含み得る。トリクレアチンヒドロキシクエン酸塩は、ヒドロキシクエン酸塩トリアニオンあたり３個のクレアチンカチオンを含み得る。 本発明は、個体、例えば、運動選手における筋肉性能および運動回復および減量を強化する方法を提供でき、該方法は、本明細書に記載された単離された塩のいずれかを、単独でおよび組み合わせて含む組成物を投与することを含む。本発明はさらに、特定の生体エネルギー欠損に対処する神経保護戦略をもたらす方法も提供し、該方法は、本明細書に記載された単離塩のいずれかを、単独でおよび組み合わせて含む組成物を投与することを含む。本発明はさらに、疲労およびストレスからの回復をもたらす方法も提供し、該方法は、本明細書に記載された単離塩のいずれかを、単独でおよび組み合わせて含む組成物を投与することを含む。本発明はさらに、炭水化物エネルギーのトリグリセリドへの変換を防止することにより脂肪酸合成を減少させる方法も提供し、該方法は、本明細書に記載された単離塩のいずれかを、単独でまたは組み合わせて含む組成物を投与することを含む。さらに、本発明は、食欲を抑制して、セロトニン作動性効果を刺激することにより減量をもたらす方法も提供し、該方法は、本明細書に記載された単離塩のいずれかを、単独でまたは組み合わせて含む組成物を投与することを含む。 本発明はさらに、次の食品成分：乳漿タンパク質（単離物および／または濃縮物および／または加水分解物）、カゼイン（ミセルカゼイン、カゼイン塩ナトリウムおよび／またはカルシウム）、アルファリポ酸、炭水化物、遊離形態のアミノ酸（分岐鎖および／または必須および／または非必須アミノ酸）および塩、三価クロムおよびその有機塩およびキレート（ポリニコチン酸および／またはピコリン酸および／またはフマル酸、クエン酸クロムなど）、ビタミンおよびミネラル、茶葉およびそのポリフェノール抽出物（特に、エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）、エピガロカテキン（ＥＧＣ）、カテキン（Ｃ）、エピカテキン（ＥＣ）、エピカテキンガレート（ＥＧ）などを含有）、カフェインおよび他の発熱物質、バイオフラボノイド、縮合型タンニン、オリゴマープロアントシアニジン、アメリカおよび／または朝鮮人参およびその抽出物（特にジンセノサイド型グリコシドサポニンを含有）、こんにゃくグルコマンナン、エステル・アミド・塩その他の誘導体を含むクレアチノール誘導体および代謝により活性化する誘導体ならびにクレアチノールＯリン酸塩（ＣＯＰ）、クレアチノール硫酸塩（ＣＳ）を含むクレアチノール、ポリコサノール、強壮効果のあるハーブおよび治療薬などの１以上を本明細書に記載された単離塩のいずれかと組み合わせる段階を有利に含む方法も提供する。本発明の食用塩類に添加されるか、または組み合わせられる成分が上に挙げた成分に限定されないことは、認識されるべきである。 ある実施態様によると、本発明は次式のクレアチンとヒドロキシクエン酸塩との単離された水溶性塩に関する： 水溶性塩は５４７．０７の分子量、および約２９０℃の融点を有する。 加えて、ある実施態様によると、本発明は、個体における筋肉増強の促進および運動パフォーマンスの向上、脂肪過多の軽減および／または予防、運動回復の改善、および個体の食欲の抑制による減量のうち少なくとも１つのための方法であって、クレアチンとヒドロキシクエン酸塩との単離された水溶性塩の形態のクレアチンヒドロキシクエン酸を含有する栄養補助食品組成物を摂取する段階を含む方法に関する。水溶性塩は５４７．０７の分子量および約２９０℃の融点を有する。 ある実施態様によると、本発明は、個体における筋肉増強の促進および運動パフォーマンスの向上、脂肪過多の軽減および／または予防、運動回復の改善、および個体の食欲の抑制による減量のうち少なくとも１つのための栄養補助食品組成物に関し、上記栄養補助食品組成物は、クレアチンとヒドロキシクエン酸塩との単離された水溶性塩の形態のクレアチンヒドロキシクエン酸を含む。該栄養補助食品組成物において、塩は５４７．０７の分子量および約２９０℃の融点を有する。 外因性のクレアチンを補給されると、筋肉内および脳におけるクレアチンおよびそのリン酸化体であるクレアチンリン酸の蓄えが増大する。これらの貯蔵量の増大は、ＡＴＰ枯渇の予防、タンパク質合成の刺激またはタンパク質分解の減少、および生体膜の安定化による治療効果をもたらす。運動の文献によると、運動選手が、筋力の増大、運動の繰り返しにおける疲労の軽減、および筋肉量の増加においてクレアチン補給の恩恵を得ることが証明されている。短時間の激しい運動中、例えば、１／２分以下の持続時間の間に、クレアチンリン酸は分解してクレアチンおよびリン酸塩となり、放出エネルギーは、主なエネルギー供給源、すなわちアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を再生するために使用される。クレアチンリン酸が枯渇した場合、運動の要求を満たせるほど迅速にはＡＴＰが再生されないため、出力は低下する。従って、筋肉中のクレアチンリン酸の蓄積が大きいほど、短時間の激しい運動中の疲労を少なくできる。 筋肉中の余分のクレアチンは、激しい無酸素運動後のクレアチンリン酸の再生速度も増大させ、その結果、トレーニングまたは多くのスポーツ競技における集中的運動の繰り返しによる疲労を軽減する。 従って、クレアチン補給の結果、骨格筋に対してプラスの生理学的効果、例えば、短時間の激しい無酸素運動中のパフォーマンス改善、身体機能の活発な対象における体力増進および身体組成の改善がもたらされる。これらの利点は、ハンチントン病、パーキンソン病、デュシェーヌ筋ジストロフィーの疾患モデルに適用され、脳回転状萎縮、様々な神経筋障害、マッカードル病、および鬱血性心不全の患者において臨床的に用いられてきた。例えば、Ｐｅｒｓｋｙ，Ａ．Ｍ．，＆ Ｂｒａｚｅａｕ，Ｇ．Ａ．（２００１）「栄養補助食品クレアチン一水和物の臨床薬理学（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｃｒｅａｔｉｎｅ ｍｏｎｏｈｙｄａｔｅ）」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ５３（２）：１６１−１７６を参照のこと。合成クレアチンの食事補給はますます一般的になり、運動選手が筋肉にクレアチンを「ロード」する代表的な方法となっている。１日約２０ｇクレアチンを５〜７日間摂取することにより、通常、筋肉中の全クレアチン含有量が１０〜２５％増加する。筋肉中の余分なクレアチンの約３分の１はクレアチンリン酸の形態である。例えば、Ｈａｒｒｉｓ，Ｒ．ら（１９９２）「クレアチン補給による正常な被験者の休息時および運動時の筋肉中のクレアチンの増加（Ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒｅａｔｉｎｅ ｉｎ ｒｅｓｔｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｅｒｃｉｓｅｄ ｍｕｓｃｌｅ ｏｆ ｎｏｒｍａｌ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｂｙ ｃｒｅａｔｉｎｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）」Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ８３：３６７−３７４；およびＢａｌｓｏｎ，Ｐ．ら（２９９５）「短時間の激しい運動中の骨格筋代謝；クレアチン補給の影響（Ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｄｕｒｉｎｇ ｓｈｏｒｔ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｈｉｇｈ−ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｅｘｅｒｃｉｓｅ；ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｃｒｅａｔｉｎｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ」Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ １１５４：３０３−３１０を参照のこと。 ヒドロキシクエン酸は、炭水化物エネルギーの脂肪への変換に関与するミトコンドリア外酵素であるＡＴＰクエン酸リアーゼの活性を阻害することが証明されており、従って脂肪酸合成、脂質生成を抑制し、減量を誘導すると考えられている。例えば、Ｊｅｎａ，Ｂ．Ｓ．ら（２００２）「ガルシニア由来の（−）ヒドロキシクエン酸の化学および生化学（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ （−）−Ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｔｒｉｃ Ａｃｉｄ ｆｒｏｍ Ｇａｒｃｉｎｉａ）」Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ ５０：１０−２０を参照のこと。さらなる証拠もまた、ヒドロキシクエン酸がセロトニン作動性効果に対する刺激作用により食物摂取を減少させ、最終的に満腹感をもたらし個々の食事に対する衝動を抑える範囲において、提示されている。例えば、Ｐｒｅｕｓｓ，Ｈ．Ｇ．ら（２００４）「ヒトボランティアの体重管理における（−）ヒドロキシクエン酸の新規天然抽出物（ＨＣＡ−ＳＸ）およびＨＣＡ−ＳＸ、ナイアシン結合クロムおよびギムネマ・シルベスタ抽出物の組み合わせの有効性：試験的研究（Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ， ｎａｔｕｒａｌ ｅｘｔｒａｃｔ ｏｆ （−）−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ （ＨＣＡ−ＳＸ） ａｎｄ ａ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＣＡ−ＳＸ， ｎｉａｃｉｎ−ｂｏｕｎｄ ｃｈｒｏｍｉｕｍ， ａｎｄ Ｇｙｍｎｅｍａ ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ ｅｘｔｒａｃｔ ｉｎ ｗｅｉｇｈｔ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：Ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ）」Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２４：４５−５８を参照のこと。ヒドロキシクエン酸の補給は通常、肥満および体重超過と戦い、減量をもたらすための食事介入として用いられる。さらに、ヒドロキシクエン酸は、活動する個人およびプロの運動選手が、多くの運動訓練が要求する体脂肪の最適レベルに達し、それを維持することに役立つ、スポーツ栄養における用途を見出した。 本発明は、その様々な実施態様（実施例１〜４参照）によると、クレアチン一水和物と比較して水溶性および酸性溶液中の安定性のより高いクレアチンヒドロキシクエン酸塩、例えば、トリクレアチンヒドロキシクエン酸塩等のクレアチンヒドロキシクエン酸塩、および該化合物の製造方法を提供する。本発明は、その様々な実施態様によると、単独でまたは組み合わせて投与されたクレアチンまたはヒドロキシクエン酸と等しいか、またはそれを超えるバイオアベイラビリティで哺乳動物に対して経口投与することができ、上記塩がクレアチン単体およびヒドロキシクエン酸成分によりもたらされる生理学的利点を相乗的に増大させることができるクレアチンヒドロキシクエン酸塩、およびその製造法も提供する。 さらに詳細には、本発明は、栄養補助食品成分の製造法、および、生体利用可能な有機クレアチン塩、例えば、モノクレアチン、ジクレアチン、およびトリクレアチンのヒドロキシクエン酸塩（集合的に「クレアチンヒドロキシクエン酸塩」とも記載できる）を提供する栄養補助食品成分の製造法を提供する。有利なことに、本発明は、生体利用可能な有機クレアチン塩が、脂肪分解／抗脂質合成アニオン部分（ヒドロキシクエン酸塩に代表される）あたり、それぞれ１、２または３のエネルギー増強カチオン部分（クレアチンに代表される）を含む栄養補助食品成分およびその製造法を提供する。さらに、本発明は、食味が改善されたクレアチンヒドロキシクエン酸塩、およびその製造法を提供できる。 本発明はさらに、クレアチンヒドロキシクエン酸を含有する栄養補助食品組成物の摂取により、個体における筋肉増強および運動パフォーマンスを増進する方法も提供する。本発明はさらに、クレアチンヒドロキシクエン酸を含有する栄養補助組成物の摂取により、脂肪過多を軽減および／または予防する方法も提供する。本発明はさらに、クレアチンヒドロキシクエン酸を含有する栄養補助組成物の摂取により、運動回復を改善する方法も提供する。加えて、本発明はさらに、クレアチンヒドロキシクエン酸を含有する栄養補助組成物の摂取により、個体の食欲を抑制して、減量をもたらす方法も提供し得る。 この点に関して、クレアチンヒドロキシクエン酸塩を本発明の様々な実施態様に従って補給することは、短期間の嫌気性パフォーマンスを改善するため、および／または筋肉増強および引き締めを同時に達成する必要のある運動において特に好適であり得る。さらに、セロトニン作動性効果のＨＣＡ誘導刺激により、クレアチンヒドロキシクエン酸塩の補給は、本発明の様々な実施態様によると、運動からの回復を強化し、（特に、厳しい食事制限の間の）摂食衝動を最小限に抑えるために特に適し得る。さらに、クレアチンヒドロキシクエン酸塩は、神経保護作用をもたらすことにより、ハンチントン病およびパーキンソン病、デュシェーヌ筋ジストロフィーにおける特定の生体エネルギー欠陥に対処する上で特に適し、脳回転状萎縮、様々な神経筋障害、マッカードル病、および鬱血性心不全の患者において臨床的に利用できる。 補助成分、クレアチンヒドロキシクエン酸塩は任意の形態において摂取され得る。例えば、栄養補助組成物の投与形態は、例えば、カプセル、錠剤、カプレット、液体飲料、飲料用粉末ミックス、食用ゲル、またはインスタントバーまたはドリンク製品として提供し得る。好ましい投与形態はカプセルまたは粉末である。 さらに、投与物は、前述の任意の形態において、ハーブおよび／または栄養補助食品用の通常の加工技術に従って提供される。当業者らは栄養補助組成物が様々な追加の活性成分および賦形剤を含有し得ることを理解するであろう。 以下の実施例１〜５にさらに詳細に記載される本発明の幾つかの実施態様において、個体において筋肉増強および運動パフォーマンスを増進し、脂肪過多を軽減および／または予防し、運動回復を改善し、および／または食欲を抑制して減量をもたらすためのクレアチンヒドロキシクエン酸を製造する方法が提供される。 従って、本発明は、その様々な実施態様によると、安定な水溶性クレアチンＨＣＡ塩、例えば、クレアチンヒドロキシクエン酸塩であって、クレアチン一水和物と比較してより高い水溶性および酸性溶液中での安定性を有するものを提供する。本発明は、その様々な実施態様によると、単独でまたは組み合わせて投与されたクレアチンまたはＨＣＡと同等またはより高いバイオアベイラビリティで哺乳動物に経口投与できるクレアチンヒドロキシクエン酸塩も提供することができ、該塩は、クレアチン単体またはＨＣＡ成分による生理学的利点を相乗的に増大させ得る。 以下に記載される例示的実施態様の様々な段階において用いられるアルコールに関して、好ましいアルコールは、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコールおよびイソプロイルアルコールを包含することに注目すべきである。さらに、酢酸エチル（酢酸エチルエステル）も用いられる。最も好ましくは、メチルアルコールが用いられる。反応が完了するまでに必要な時間におけるクレアチンからクレアチニンへの変換を減少させるために、（−）−ＨＣＡの含水アルコール溶液が好ましい。水（−）−ＨＣＡ溶液は、クレアチン一水和物が添加される溶媒として代替的に使用できる。しかしながら、反応により生成する塩のクレアチン含有量は低くなる。 本発明は、その様々な実施態様によると、従来の栄養補助成分に優る利点およびその製造法を提供する。例えば、本発明のクレアチンヒドロキシクエン酸塩は、クレアチン一水和物と比較して、改善された水溶性ならびに水および酸性溶液中での改善された安定性を有する。さらに、本発明のクレアチンヒドロキシクエン酸塩は個体、特に運動選手において筋肉および運動パフォーマンスを増強し、特定の生体エネルギー欠陥に対処する神経保護戦略をもたらすために有用であり得る。加えて、生物学的に有意な量のＨＣＡを供給することにより、本発明のクレアチンヒドロキシクエン酸塩は、炭水化物エネルギーのトリグリセリドへの変換を防止することにより脂肪酸合成を減少させることに貢献し、これにより過度の脂肪過多の軽減および／または予防を目的とする食事運動療法と併用して減量をもたらすのに特に適している。さらに、本発明のクレアチンヒドロキシクエン酸塩は、セロトニン作動性効果に対するＨＣＡ部分の刺激作用のために、個体の運動回復を改善し、食欲を抑制するために貢献し、減量をもたらす。 以下の実施例は、５つの実施態様において本発明の実施を説明するが、実施例は本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。他の実施態様および製造様式は、本明細書および以下の実施例を検討することにより当業者には明らかになるであろう。 クレアチン二カリウムヒドロキシクエン酸塩一水和物、ジクレアチン一カリウムヒドロキシクエン酸塩一水和物、およびトリクレアチンヒドロキシクエン酸塩一水和物 Ｇ．カンボジアおよびＧ．インディカの果皮は（−）−ＨＣＡを２０〜３０％含有する（参考文献：Ｌｅｗｉｓ，Ｙ．Ｓ．およびＮｅｅｌａｋａｎｔａｎ Ｓ．（１９６５）「（−）−ヒドロキシクエン酸。果実中の主な酸はガルシニア・カンボジアである（（−）−Ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄｓ． Ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ａｃｉｄ ｉｎ ｔｈｅ ｆｒｕｉｔ ｉｓ Ｇａｒｃｉｎｉａ ｃａｍｂｏｇｉａ．）」Ｐｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４：６１９−６２５）。無水基準の酸含有量で５０％以上の（−）−ＨＣＡ反応収率をもたらすには、Ｇ．カンボジアおよびＧ．インディカの果皮は最低約１５％（−）−ＨＣＡを含有することが好ましい。 したがって、２０８．１３ｇの（−）−ＨＣＡが、出発量１．３８７５ｋｇのガルシニア果皮から抽出できると推定される。抽出プロセスは、例えば、Ｍａｊｅｅｄ，Ｍ．らにより、米国特許第５，７８３，６０３号に記載されているプロセスと同様であり、この特許においては、水溶性三カリウムヒドロキシクエン酸塩が記載されている。この工程は、アルキルアルコールを用いたガルシニア果実からの（−）−ＨＣＡの抽出を含む。 段階１）１．３８７５ｋｇのガルシニア果皮を４．１６２５ｌのメチルアルコールで、ほぼ還流温度で３．５時間抽出する。布フィルターでの濾過により第一抽出物が得られる。 段階２）さらに４．１６２５ｌのメチルアルコールをガルシニア果皮に加え、３．５時間還流させる。これを上記と同様に濾過し、第二抽出物を得る。 段階３）さらに４．１６２５ｌのメチルアルコールを再度ガルシニア果皮に加え、さらに３．５時間還流させる。これを上記と同様に濾過し、第三抽出物を得る。 段階４）３つをすべて合わせる。 段階５）合わせた抽出物を、１１２．２ｇの水酸化カリウム（２モルの元素Ｋ）および１４９．１３ｇのクレアチン一水和物（１モル）をｐＨ９〜１０で添加したメチルアルコール４．１６２５ｌで処理する。これを再度３．５時間還流させるが、ｐＨを一定値１０に保ち、モノクレアチン二カリウムヒドロキシクエン酸塩一水和物を沈殿させる。 段階６）沈殿を濾過し、１．３８７５ｌのメチルアルコールで洗浄する。 段階７）沈殿を約真空下７０℃で乾燥させる。 ジクレアチン一カリウムヒドロキシクエン酸塩を得るには、段階５で合わせた抽出物を、５６．１ｇの水酸化カリウム（１モルの元素Ｋ）および２９８．２６ｇのクレアチン一水和物（２モル）をｐＨ９〜１０で添加した４．１６２５ｌのメチルアルコールで処理する。これを３．５時間還流させるが、ｐＨを一定値１０に保ち、ジクレアチン一カリウムヒドロキシクエン酸塩一水和物を沈殿させる。段階６および７を繰り返す。 トリクレアチンヒドロキシクエン酸塩を得るには、段階５で合わせた抽出物を、４４７．３９ｇのクレアチン一水和物（２モル）をｐＨ９〜１０で添加した４．１６２５ｌのメチルアルコールで処理する。これを３．５時間還流させて、これを３．５時間還流させるが、ｐＨを一定値１０に保ち、トリクレアチンヒドロキシクエン酸塩一水和物を沈殿させる。段階６および７を繰り返す。 モノクレアチン二カリウムヒドロキシクエン酸塩一水和物は、好ましくは、無水の重量基準で、（−）−ＨＣＡの含有量が約５０％以上、カリウムおよびクレアチンの含有量がそれぞれ約２０％および１０％以上である。ラクトン含有量は約２％以下である。 ジクレアチン一カリウムヒドロキシクエン酸塩一水和物は、好ましくは、無水の重量基準で、（−）−ＨＣＡの含有量が約５０％以上、カリウムおよびクレアチンの含有量がそれぞれ約１０％および２０％以上である。ラクトン含有量は約２％以下である。 トリクレアチンヒドロキシクエン酸塩一水和物は、好ましくは、無水の重量基準で、（−）−ＨＣＡの含有量が約５０％以上、クレアチンの含有量が約３０％以上である。ラクトン含有量は約２％以下である。 モノクレアチン二カリウムヒドロキシクエン酸塩一水和物、ジクレアチン一カリウムヒドロキシクエン酸塩一水和物およびトリクレアチンヒドロキシクエン酸塩一水和物は安定で、水溶性であり、生体利用可能である。 トリクレアチンヒドロキシクエン酸塩 遊離（−）−ＨＣＡは、カルシウム、ナトリウムおよびカリウムのヒドロキシクエン酸塩の水溶液をカチオン交換樹脂、例えば、Ｚｅｏｃａｒｂ（登録商標）２２５に通すことにより、前記塩から容易に生成させることができる（参考文献：Ｓｉｎｇｈ，Ｒ．Ｐ．ら（１９９５）「ガルシニア・カンボジア由来の（−）−ヒドロキシクエン酸（（−）−Ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ ｆｒｏｍ Ｇａｒｃｉｎｉａ ｃａｍｂｏｇｉａ．）」Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｍｏｉｒｓ ２１（１）：２７−３３）。 ヒドロキシクエン酸は２０８．１３の分子量を有する。クレアチン一水和物は１４９．１３の分子量を有する。トリクレアチンヒドロキシクエン酸塩は次のようにして製造する： 段階１）１０．８４ｌの無水メチルアルコールから開始する。 段階２）撹拌しながら、（−）−ＨＣＡ塩をカチオン交換樹脂に通して得られた１，０８４ｇのヒドロキシクエン酸（５．２モル）を含有する水溶液を無水メチルアルコールに加える。結果として得られる混合物を約４５分間撹拌する。 段階３）２，３６２ｇ（１５．６モル）のクレアチン一水和物をヒドロキシクエン酸／メチルアルコール混合物に加える。この混合物を約４時間撹拌する。 段階４）４時間経過した時点で、結晶化生成物を遠心分離により反応混合物から分離し、無水メチルアルコールで洗浄して、不純物をすべて除去する。 段階５）最終生成物を真空下７０℃で乾燥する。 結果として得られた生成物は、トリクレアチンヒドロキシクエン塩酸であって、ヒドロキシクエン酸塩トリアニオンあたり３個のクレアチンカチオンを有する。クレアチン一水和物は１４９．１３の分子量を有し、したがって、加えるクレアチン一水和物の量は、１５．６グラムモルである。 従って、記載の反応混合物が５．２モルのヒドロキシクエン酸を含むならば、クレアチンのヒドロキシクエン酸に対する化学量論比は３：１となる。この物質についてのクレアチン含有率は６０〜７０％の範囲にあるはずである。 さらに、反応混合物が５．２モルのヒドロキシクエン酸を含むならば、クレアチンのヒドロキシクエン酸塩に対する化学量論比を１：１および２：１に変えることにより、モノクレアチンヒドロキシクエン酸塩、およびジクレアチンヒドロキシクエン酸塩であって、ヒドロキシクエン酸塩アニオンあたりそれぞれ１および２個のクレアチンカチオンを有するものを得ることができる。 好ましいアルコールは、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルおよびイソプロピルアルコールを含むことに注目すべきである。さらに、酢酸エチル（酢酸エチルエステル）も用いることができる。特に好ましいのはメチルアルコールである。反応が完了するために必要な時間内のクレアチンからクレアチニンへの変換を減少させるためには、（−）−ＨＣＡの含水アルコール溶液が好ましい。クレアチン一水和物を加える溶媒として、（−）−ＨＣＡの水溶液を代わりに使用することができる。しかしながらこの反応では、生成する塩のクレアチン含有量は低くなる。 クレアチン塩酸塩および（三）カリウムヒドロキシクエン酸塩一水和物からのトリクレアチンヒドロキシクエン酸塩の調製 三カリウムヒドロキシクエン酸塩一水和物は、３４０．４１ｇ／モルの分子量を有する。クレアチン塩酸塩は１６７．５７ｇ／モルの理論的分子量を有する。 手順は次の通りである： 段階１）３．５ｇの三カリウムヒドロキシクエン酸塩一水和物（０．０１モル）を脱イオン水に混合し、最終体積が３００ｍｌとなるようにする。 段階２）上記の溶液に、５．０３ｇ（０．０３モル）のクレアチン塩酸塩を加え、溶液を４５分間撹拌する。 段階３）得られた生成物は、トリクレアチンヒドロキシクエン酸塩（５．８〜６％）であり、ヒドロキシクエン酸塩（トリ）アニオンあたり３個のクレアチンカチオンを有する。 段階４）塩化カリウムもこの反応により得られるが、これはアルコール（エタノール、メタノール）を加えて沈殿させ、濾過により除去することができる。 記載の反応混合物が０．０１モルのヒドロキシクエン酸三カリウムおよび０．０３モルのクレアチン塩酸塩を含むならば、クレアチンのヒドロキシクエン酸に対する化学量論比は３：１である。 クレアチンのヒドロキシクエン酸に対する化学量論比を１：１および２：１に変えることにより、それぞれヒドロキシクエン酸塩アニオンにつき１および２個のクレアチンカチオンを有するモノクレアチン二カリウムヒドロキシクエン酸塩、およびジクレアチン一カリウムヒドロキシクエン酸塩を得ることができる。従って、１モルのヒドロキシクエン酸三カリウムにつき、それぞれ０．０１および０．０２モルのクレアチン塩酸塩を、反応の段階２において用いることができる。 遊離（−）−ＨＣＡ溶液からのトリクレアチンヒドロキシクエン酸塩の調製 段階１）１モル（３４０．４１ｇ）のヒドロキシクエン酸三カリウムを最終体積が２ｌとなるよう脱イオン水に溶解させ、０．５Ｍ溶液を調整する。 段階２）１モルの無水クエン酸（１９２．１３ｇ）を段階１のヒドロキシクエン酸三カリウム溶液に加える。次いで溶液を３０℃で加温する。 段階３）冷却すると、クエン酸三カリウムが沈殿する。これを濾過して除去する。 段階４）遊離（−）−ＨＣＡの１０％溶液を得る。 段階５）２ｌの無水メチルアルコールを加えることにより、３モルのクレアチン一水和物（４４７．３９ｇ）を次に得ることができ、次いで遊離（−）−ＨＣＡの溶液と合わせる。トリクレアチンヒドロキシクエン酸塩を得るために、この混合物を４時間撹拌する。 段階６）４時間経過した時点で、結晶化した生成物を反応混合物から遠心分離により分離し、無水メチルアルコールで洗浄する。 段階７）最終生成物を真空下７０℃で乾燥する。それぞれ２モルまたは１モルのクレアチン一水和物を、無水メチルアルコールと（−）−ＨＣＡの混合物に加えることにより、ジクレアチンおよびモノクレアチンのヒドロキシクエン酸塩を得ることができ、これを次いで４時間撹拌する。 トリクレアチンヒドロキシクエン酸塩の製造法 段階１）ガルシニア外皮を静的抽出機中に入れ、５：１から７：１の割合の水で６０分間抽出する。 段階２）水を貯蔵タンクに抜き取り、４回洗浄を行う。 段階３）外皮を捨てる。 段階４）水酸化カルシウムを用いて沈殿させ、ヒドロキシクエン酸のカルシウム塩を回収する。 段階５）ヒドロキシクエン酸カルシウムを酸性溶媒で処理し、濾過する。液体ヒドロキシクエン酸を回収する。 段階６）液体ヒドロキシクエン酸をクレアチンと反応させ、次いで噴霧乾燥する。 段階７）トリクレアチンＨＣＡ粉末を回収する。 段階８）トリクレアチンＨＣＡ粉末は４０メッシュを通してふるい、試験し、包装する。 この方法での典型的な収量は、ＨＰＬＣ分析によれば、（−）−ヒドロキシクエン酸が約３０〜３５％、クレアチンが約３０〜４０％となる。 標準仕様は、（−）−ヒドロキシクエン酸を約３０％以上、およびクレアチンを３０％以上得るためのものである。好ましくは、乾燥により失われる生成物は８％以下、存在する重金属は１０ｐｐｍ以下である。生成物は「灰白色」から「淡黄色」の微粉末である。 次式のクレアチンとヒドロキシクエン酸との単離された水溶性塩： 前記塩が５４７．０７の分子量を有する請求項１記載の水溶性塩。 前記塩が約２９０℃の融点を有する請求項１記載の水溶性塩。 個体における筋肉増強および運動パフォーマンスの増進、脂肪過多の軽減および／または予防、運動回復の改善および個体の食欲の抑制による減量のうち少なくとも１つのための方法であって、クレアチンとヒドロキシクエン酸との単離された水溶性塩の形態のクレアチンヒドロキシクエン酸を含有する栄養補助食品組成物を摂取する段階を含む方法。 前記塩が５４７．０７の分子量を有する請求項４記載の方法。 前記塩が約２９０℃の融点を有する請求項４記載の方法。 個体における筋肉増強および運動パフォーマンスの増進、脂肪過多の軽減および／または予防、運動回復の改善および個体の食欲の抑制による減量のうち少なくとも１つのための栄養補助食品組成物であって、クレアチンとヒドロキシクエン酸との単離された水溶性塩の形態のクレアチンヒドロキシクエン酸を含む栄養補助食品組成物。 前記塩が５４７．０７の分子量を有する請求項７記載の栄養補助食品組成物。 前記塩が約２９０℃の融点を有する請求項７記載の栄養補助食品組成物。 トリクレアチンヒドロキシクエン酸塩の製造法が開示される。トリクレアチンヒドロキシクエン酸塩は、脂肪過多の軽減、食欲の抑制、筋肉および運動パフォーマンスの改善および回復を目的とした栄養補助食品成分として使用できる。この塩は、食事療法、栄養補助食品、および食品業界において有用である。