生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_水酸化炭酸ランタンを用いた高リン血症を治療するための医薬組成物 |
| 出願番号： | 2007523773 |
| 年次： | 2012 |
| IPC分類： | A61K 33/24,A61P 13/12,A61P 5/20,A61K 31/59,A61K 33/06,A61K 31/704,A61K 31/352,A61K 31/138 |
特許情報キャッシュ
フェルディナンド，ジョセフィン，クリスティン ギルモウア，デイヴィッド JP 4869229 特許公報(B2) 20111125 2007523773 20050727 水酸化炭酸ランタンを用いた高リン血症を治療するための医薬組成物 シア ファーマシューティカルズ，インク． 507028480 牛木 護 100080089 吉田 正義 100137800 松浦 康次 100140394 清水 栄松 100119312 フェルディナンド，ジョセフィン，クリスティン ギルモウア，デイヴィッド US 60/591,105 20040727 20120208 A61K 33/24 20060101AFI20120119BHJP A61P 13/12 20060101ALI20120119BHJP A61P 5/20 20060101ALI20120119BHJP A61K 31/59 20060101ALI20120119BHJP A61K 33/06 20060101ALI20120119BHJP A61K 31/704 20060101ALI20120119BHJP A61K 31/352 20060101ALI20120119BHJP A61K 31/138 20060101ALI20120119BHJP JPA61K33/24A61P13/12A61P5/20A61K31/59A61K33/06A61K31/704A61K31/352A61K31/138 A61K 31/00- 33/44 A61P 1/00- 43/00 国際公開第２００４／０１６５５３（ＷＯ，Ａ１） 特表２００３−５０８４４６（ＪＰ，Ａ） 特表平１１−５０３１１９（ＪＰ，Ａ） 特表２００４−５０１１９８（ＪＰ，Ａ） 特表２００７−５０３４００（ＪＰ，Ａ） J. Sun et al.，Preparation and characterization of lanthanum carbonate hydroxide，Journal of Solid State Chemistry，１９８６年１１月 １日，Vol. 65, No. 1，pp. 94-99 AFZALI，BANTAO JOURNAL，２００３年，V1 N2，P8-9 13 US2005026668 20050727 WO2006015055 20060209 2008508297 20080321 14 20070801 澤田 浩平 本発明は、治療的有効量の水酸化炭酸ランタン（Ｌａ（ＯＨ）ＣＯ３）を含む医薬組成を経口投与することによって、慢性腎臓病（ＣＫＤ）の危険性があり、ステージ１から５のＣＫＤを有し、高リン血症を有し、ＣＫＤに付随する軟部組織石灰化に敏感又は患っており、或いは、副甲状腺機能亢進症に敏感又は患っている患者を治療することに関する。 慢性腎臓病（ＣＫＤ）は、世界的な公衆衛生問題である。国民の健康及び栄養研究調査（ＮＨＡＮＥＳ）によると、合衆国におけるＣＫＤ患者の数は、２００４年の約２６百万人から２０２０年の約４０百万人に増加する。ＣＫＤの主要な合併症の一つは、腎臓が尿分泌物によって体内からリン酸塩を取り除くことができないことに起因する、血中のリン酸塩濃度の増加である。血中の過剰なリン酸塩濃度によって、ＣＫＤ患者は高リン血症になる。合衆国における高リン血症を伴うＣＫＤ患者の数は、２００５年の約１百万人から２０２０年の約２．８百万人に増加する。 高リン血症は、透析装置を使用する慢性腎不全の患者と、末期の腎臓病（ＥＳＲＤ）の患者の約７０％に特有の問題である。この状態は、骨の問題と主要な臓器の転移性石灰化を引き起こす可能性があり、著しい疾病率と死亡率に結びつく。従来の透析療法は、血中のリン酸塩濃度を減少させることができず、その濃度はやがて増加する。上昇したリン酸塩濃度は、食事制限にリン酸塩結合剤を併用して治療される。 現在、食品医薬品局（ＦＤＡ）は、「末期の腎臓病」（ＥＳＲＤ）、すなわちステージ５のＣＫＤの患者に対し、リン酸塩結合剤を使用して高リン血症を治療することを制限している。このＣＫＤ患者の亜母集団は、ＣＫＤ患者全体の集団の１％にしか相当しない。 ＥＳＲＤ患者における高リン血症は、カルシウムからなるリン酸塩結合剤、セベラマー（すなわち、例えば、マサチューセッツ州ケンブリッジのジェンザイム社からレナジェル（登録商標）錠（セベラマー塩酸塩）として入手可能なプラスに帯電したポリマー）、アルミニウムからなる結合剤を用いて抑えることができる。頻繁にカルシウムからなる結合剤を受けた患者は、推奨されるカルシウムの日常摂取量を超過しなければ望ましいリン酸塩濃度を達成することができず、摂取しなければならない薬剤の量に苦しめられる。さらに、カルシウムからなる結合剤は、高カルシウム血症を引き起こし、後述するように異所性石灰化を悪化させる可能性がある。セベラマーを処方された患者もまた、この薬剤の効能不足に起因する手に余る大量の錠剤に苦しめられる。アルミニウムからなる結合剤は、高い効能と効果にもかかわらず、長期間にわたって使用したときに中枢神経系と骨への毒性を伴う。 慢性腎不全の患者のもう一つの問題は、二次的な副甲状腺機能亢進症である。腎不全の患者において、二次的な副甲状腺機能亢進症を避け、治療することも重要である。 炭酸ランタンの特定の形態が、腎不全の患者の高リン血症を治療するために用いられている（例えば、日本特許第１８７６３８４号公報を参照）。シア・ファーマシューティカルズへ譲渡された米国特許第５，９６８，９７６号は、化学式Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ、ここでｘは３から６の値を有する、を有する炭酸ランタン水和物からなる、ＥＳＲＤ患者の高リン血症を治療するための医薬組成を開示している。この組成を調製するための方法と、この組成を用いてＥＳＲＤ患者の高リン血症を治療する方法もまた記載されている。 チュアブル錠の形態の炭酸ランタン四水和物（シア・ファーマシューティカルズ、ペンシルヴァニア州ウェインからフォスレノール（登録商標）として入手可能）もまた、ＥＳＲＤ患者の高リン血症を治療するためにＦＤＡによって承認されている。ほかの問題のある結合剤とは異なり、炭酸ランタンからなる結合剤は、扱いやすい投与法で効能があり、高カルシウム血症を引き起こさず、長期間にわたって毒性がない。 特許出願、国際公開第０２／０８５３４８号と米国公開第２００２／１５５１６８号（腎臓結石を予防するための希土類化合物の使用法；アブラムスら）は、食物のシュウ酸塩と結合する希土類塩、例えば、ランタン塩を投与し、その消化管への吸収を妨げることによって、尿路結石症（腎臓結石）を予防又は治療する方法に関する。 米国公開第２００２／００５１８２２号は、骨の形成を高めるためのランタン化合物の投与に関し、破骨細胞の分化を妨げ、及び／又は、破骨細胞の分化を活性化し、それによって骨の疾病を管理、治療し、又はその予防を実現する。 種々の臨床疾患を患っている患者、例えば、腎不全患者又は骨の疾患を有する患者の上記の状態を治療するために使用可能であって、例えば、患者の血清中のリン酸塩濃度を高リン血症の発生を防止し、減少させ、又は根絶するホメオスタシス濃度に維持することができる薬剤の必要性が存在している。 本発明は、（１）ＣＫＤの危険性があり、（２）ステージ１からステージ５のＣＫＤを有し、又は（３）ＣＫＤに付随する軟部組織石灰化に敏感又は患っている患者を治療する方法に関し、治療的有効量の水酸化炭酸ランタン（Ｌａ（ＯＨ）ＣＯ３）を有効成分として含む医薬組成を経口投与することを含む。 また、本発明は、治療的有効量の水酸化炭酸ランタンを投与することを含む、患者の高リン血症を抑え、又は治療するための方法に関する。 さらに、本発明は、前記水酸化炭酸ランタンからなる医薬組成を、薬学的に許容できる希釈剤又は担体との混合又は結合で、高リン血症の治療のために消化管へ投与するための形態で提供する。 また、本発明は、腎不全の患者の高リン血症の治療法としても表現でき、前記水酸化炭酸ランタンの有効量を消化管へ投与することを含む。 本発明は、治療的有効量の水酸化炭酸ランタンを、ランタンの望ましい低血漿濃度を実現する剤形で投与することを含む、患者の高リン血症を抑え、又は治療するための方法に関する。 また、本発明は、慢性腎不全の患者の副甲状腺機能亢進症の治療法としても表現でき、水酸化炭酸ランタンの有効量を投与することを含む。水酸化炭酸ランタン四水和物と炭酸ランタンのインビトロでのリン結合能を比較したものである。 本発明にしたがって、（１）ＣＫＤの危険性があり、（２）ステージ１からステージ５のＣＫＤを有し、（３）ＣＫＤに付随する軟部組織石灰化に敏感又は患っており、又は（４）副甲状腺機能亢進症に敏感又は患っている患者を治療する方法が提供され、治療的有効量の水酸化炭酸ランタン（Ｌａ（ＯＨ）ＣＯ３）を有効成分として含む医薬組成を経口投与することを含む。以下に示すように、本発明は、ステージ１から５のＣＫＤ、ＣＫＤに付随する軟部組織石灰化、又は副甲状腺機能亢進症のいずれかについて、危険性、敏感性、又は診断情報を示す、１つ以上の機能的又は構造的な異常を呈する患者の治療に適用可能である。そのような患者に水酸化炭酸ランタンを投与したときに、ＣＫＤ、ＣＫＤに付随する軟部組織石灰化、及び／又は副甲状腺機能亢進症の進行を停止することができないにしても軽減することは可能である。 一実施例において、本発明は、そのような腎不全患者、透析を受けている患者及び／又は末期の腎臓病（ＥＳＲＤ）の患者を含むがこれらに限定されない、の高リン血症を治療するための方法に関するものであり、療的有効量の水酸化炭酸ランタンを投与することを含む。 別の実施例において、ランタン化合物の処方は、水酸化炭酸ランタン、希釈剤、混合／流動剤と潤滑剤を含む。 別の実施例において、ランタン化合物の処方は、以下の表に示すような種々の錠剤投薬量からなる。 別の実施例において、本発明は、水酸化炭酸ランタンを投与することによって、副甲状腺機能亢進症や高カルシウム血症の患者の治療（例えば、根本となるカルシウムに基づく上記高リン血症の治療）に関する。 別の実施例において、水酸化炭酸ランタンは、ランタンの血漿濃度が、少なくとも炭酸ランタン四水和物の投与によって得られるのと同じくらい低くなるように投与される。ランタンは、効果的にリン酸塩と結合可能な消化管中で局所的に有効であることが必要とされ、例えば、従来例における炭酸ランタン四水和物の処方で得られるように、好ましくは、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘとＡＵＣが３ｇ／日の投与量（例えば、１日に１ｇを３回）において、それぞれ１．５ｎｇ／ｍｌ以下、約１２時間、５０ｎｇ・時間／ｍｌ以下となる濃度曲線によって与えられるのと同じくらい低い血漿濃度である。より好適な実施例においては、その投与量でＣｍａｘとＡＵＣは１．１ｎｇ／ｍｌ以下と３２ｎｇ・時間／ｍｌ以下であり、最適な実施例においては、その投与量でＣｍａｘとＡＵＣは０．５ｎｇ／ｍｌ以下と２０ｎｇ・時間／ｍｌ以下である。Ｔｍａｘの値は投与量によって本質的に影響を受けず、ＣｍａｘとＡＵＣの値は投与量に従って直線的に変化する。 ここで用いられる「ＡＵＣ」は、血漿濃度−時間曲線下面積を意味し、例えば、２４時間おきの投与間隔の全体にわたって、台形公式によって計算される。 ここで用いられる「Ｃｍａｘ」は、投与間隔内に到達した薬物の最高血漿濃度である。 ここで用いられる「Ｔｍａｘ」は、投与間隔内で薬物の血漿濃度がＣｍａｘに到達したときの、剤形の投与後の経過時間である。 「薬学的に許容可能」は、例えば「薬学的に許容可能な担体」の説明において、生物学的に又はほかの望ましくなくはない材料を意味し、すなわち、その材料は、どのような望ましくない生物学的影響をも引き起こすことなく、それが含まれている組成中のほかのいずれの成分とも有害な相互作用をすることなく、患者へ投与される薬学的組成に組み込み可能である。 ここで用いられる「担体」又は「賦形剤」は、従来の薬剤投与に適した薬学的に許容可能な担体材料のことをいい、毒性がなく、薬学的組成又は薬剤送達系のほかの成分と有害な相互作用をしない、技術的に知られたどのような材料をも含む。 薬剤又は薬理学的に活性な物質の「有効量」と「治療的有効量」は同義語であり、要求された効果を与える薬剤又は物質の、毒性がないが十分な量のことをいう。本発明の組み合わせ治療において、組み合わせの一つの成分の「有効量」は、組合せのほかの成分と組み合わせて用いられたときに要求された効果を与えるのに有効なその成分の量である。「有効」な量は、患者によって異なり、個々の年齢や一般条件、特定の活性物質や薬剤、などに依存する。したがって、正確な「有効量」をいつも特定できるわけではない。しかし、どのような個体のケースであっても、適切な「有効」な量を当業者が通常の実験によって決定することができる。 ここで用いられる「治療すること」と「治療」は、症状の重症度及び／又は頻度を軽減し、症状及び／又は根本にある原因を排除し、症状及び／又はその根本にある原因の発生を予防し、損傷を改善又は修復することをいう。したがって、例えば、患者を「治療すること」は、臨床的に症状が出現している個体を治療することのみならず、病気にかかりやすい個体の特定の疾患又は有害な生理学上の事象を予防することも含む。本発明の文脈において、治療は、特に、有効量の水酸化炭酸ランタンの投与により高リン血症又は副甲状腺機能亢進症を治療することをいう。例えば、ステージ１から５のＣＫＤのうちの一つの危険性があるか有している患者の治療は、異常に高い血漿リン酸塩濃度を減少させること；軟部組織石灰化を予防すること；又は異常に上昇した副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）濃度を減少させることを意味することがある。 「組み合わせ治療」は、定義においては水酸化炭酸ランタンを１つ以上の付加的な薬学的物質とともに使用することであるが、それぞれの薬剤を連続的な方法で、薬剤の組み合わせの有益な効果を与えるであろう投与法で、包含して投与することを意味し、また、薬学的物質を連続的な同時の方法で、例えば固定した比率の活性成分（すなわち、単位投与量）を有する単一のカプセル又はそれぞれの薬学的物質について別々の複数のカプセルで、包含して同時投与することも意味する。 「水酸化炭酸ランタン」は、リン酸塩を結合できる、いずれの薬理学的に許容可能な水酸化炭酸ランタン化合物をも意味して用いられる。 ＣＫＤ、ＣＫＤに付随する軟部組織石灰化、又は二次的な副甲状腺機能亢進症の危険性があり又は有する患者の「症状」は、患者によって経験され、ここで説明される腎不全を示す、いずれの機能的又は構造的な異常であってもよい。例えば、以下の１つ以上の症状は、ＣＫＤの危険性又は存在を示す可能性がある：約１．６ｍｇ／ｄＬを超えたクレアチン濃度、約２０ｍｇ／ｄＬを超えた血中尿素窒素（ＢＵＮ）、約４．５ｍｇ／ｄＬを超えた血中リン酸塩濃度、尿中の検出可能な量の血液、約１００ｍｇ／ｄＬを超えた尿蛋白濃度、約１００ｍｇ／ｄＬを超えた尿アルブミン濃度、約１５０ｐｇ／ｄＬを超えた血中のインタクト副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）濃度、又は約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の糸球体濾過量（ＧＦＲ）。 国立腎臓財団−腎臓病予後改善対策（ここでは「ＮＫＦ−Ｋ／ＤＯＱＩ」又は「Ｋ／ＤＯＱＩ」という）は、慢性腎臓病（ＣＫＤ）を（１）糸球体濾過量（ＧＦＲ）の減少を伴うか伴わないで、３ヶ月以上にわたって、腎臓の構造的又は機能的異常によって規定される腎臓損傷を有する、又は（２）腎臓損傷を伴うか伴わないで、３ヶ月以上にわたって、ＧＦＲが６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満である、のいずれかであると定義している。 腎臓損傷のマーカーの例としては、約１．６ｍｇ／ｄＬを超えた血漿クレアチン濃度と、約２０ｍｇ／ｄＬを超えた血中尿素窒素（ＢＵＮ）濃度が含まれる。通常は、このマーカーの両方ともＣＫＤを有する個体で上昇している。腎臓損傷の別のマーカーとして、血尿（すなわち、尿中の検出可能な量の血液）、蛋白尿（すなわち、約１００ｍｇ／ｄＬを超えた尿蛋白濃度）、アルブミン尿（すなわち、約１００ｍｇ／ｄＬを超えた尿アルブミン濃度）、約１５０ｐｇ／ｄＬを超えた血中のインタクト副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）濃度、約４．５ｍｇ／ｄＬを超えた血中リン酸塩濃度が含まれる。腎臓病の一つの特有のマーカーは、正常値を超えたＧＦＲ（すなわち、約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を超えたＧＦＲ）であるが、正常値を下回るＧＦＲもＣＫＤを示す。 Ｋ／ＤＯＱＩは、ＣＫＤの５つの異なったステージを定義するガイドラインを刊行している（Am J Kidney Dis. 2001, 37(suppl 1):S1-S238）。下記の表は、ＣＫＤの危険性がある患者を特徴付けるＧＦＲ値のみならず、ＣＫＤの５つのステージのそれぞれについての解説と、それぞれのステージのＧＦＲの範囲を示す。 ＣＫＤ患者の高リン血症は、いくつかの二次的な影響をもたらす。患者が高リン血症に苦しんでいるとき、過剰の血漿リン酸塩が血漿カルシウムを沈殿させ、広範囲に異所性骨外石灰化を引き起こす。望ましくないカルシウムの沈殿は、心臓血管組織において起こり、その結果、しばしば死に至る心臓血管合併症の危険性が増加する可能性がある。さらに、増加した血漿リン酸塩は、腸のカルシウムの吸収を減少させる。これら２つのメカニズムは、同時に血漿カルシウム濃度を減少させるように働く。 血漿カルシウム濃度の減少は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の産出が増加し、二次的な副甲状腺機能亢進症が進行する原因となる可能性がある。その上、最近の研究は、高リン酸塩濃度がＰＴＨの産生を直接促し、二次的な副甲状腺機能亢進症に導くことを示している。継続的なＰＴＨ分泌の促進は、上皮小体の過形成を誘起し、その結果として上皮小体摘出が必要になる可能性がある。 水酸化炭酸ランタンの投与を含む本発明の方法は、血漿リン酸塩濃度を減少させるだけでなく、高リン血症、ＥＳＲＤ、異所性骨外石灰化、血漿低カルシウム血症、又は二次的な副甲状腺機能亢進症を含む、１から５のＣＫＤのステージのいずれかを起こしやすいか有している患者のＣＫＤの影響を改善するものと考えられる。しかし、本発明は、いずれかの特定の生化学的又は生理学的なメカニズムに限定されないことが理解されるべきである。 本発明の一実施例は、慢性腎臓病（ＣＫＤ）の一つ以上の症状を有する患者を治療する方法であって、活性成分として治療的有効量の水酸化炭酸ランタンを含む薬学的組成を患者に投与することを含む。上で示したように、治療される患者は、上で定義された１から５のＣＫＤのいずれかのステージの危険性があるか有している可能性がある。治療することのできる、ＣＫＤの危険性がある患者又は１から５のＣＫＤのいずれかのステージを有する者は、以下の１つ以上の症状を有する可能性がある：約４．５ｍｇ／ｄＬを超えた血中リン酸塩濃度、約１．６ｍｇ／ｄＬを超えたクレアチン濃度、約２０ｍｇ／ｄＬを超えたＢＵＮ、尿中の検出可能な量の血液、約１００ｍｇ／ｄＬを超えた尿蛋白濃度、約１００ｍｇ／ｄＬを超えた尿アルブミン濃度、約１５０ｐｇ／ｄＬを超えた血中のインタクト副甲状腺ホルモン濃度、異常なＧＦＲ、又はこれらの組み合わせ。 本法は、例えば、患者のＣＫＤの進行を抑えるためにステージ１のＣＫＤの１つ以上の症状を示す患者を治療することによって、又はステージ２のＣＫＤへ疾病が進行するのを抑えるためにステージ１のＣＫＤを有する患者を治療することなどによって、腎臓病の進行を抑えるために使用することができる。 本発明者らは、驚くべきことに、水酸化炭酸ランタンが、同じランタン元素濃度で投与したときに、炭酸ランタン四水和物と比較して、インビトロのリン酸塩結合速度が改善されることを見出した。水酸化炭酸ランタンは、ｐＨ１のインビトロにおけるリン酸塩の結合が約５０％も効果的である。たとえ同じランタン元素濃度であっても、水酸化炭酸ランタンは、炭酸ランタン四水和物よりも１８．５％小さい分子量を有しており、すなわち、分子量の違いにより、たった１ｇの水酸化炭酸ランタンと同じランタン元素濃度を得るために、約１．２ｇの炭酸ランタン四水和物を投与しなければならない。これらの改善されたリン酸塩結合と小さい分子量の両方の特徴により、炭酸ランタン四水和物と比較して水酸化炭酸ランタンを用いたときに、錠剤の大きさを約２０−５０％小さくすることができる。これは、活性ランタン元素に関して小さい分子量と強い結合能力によって活性成分の重量が削減されるためだけではなく、存在する活性成分がより少ないために賦形剤の重量を削減できるためである。錠剤の大きさの削減は、患者の利便性にとって大きな恩恵であり、さらに高い投与量の錠剤の生産も可能となる。錠剤あたりのランタン元素の投与量の増加によって、服用される錠剤の数を減らすことも可能となり、この場合もやはり患者にとって恩恵となる。さらに、炭酸ランタン四水和物と比較して水酸化炭酸ランタンの分子量が小さいことは、同じ投与量を実現するために、より小さい錠剤を作製することができることを意味する。小さい錠剤は、錠剤のひび割れの可能性が著しく小さくなるという利点を有する。必然的に、チュアブル錠は従来の飲み込み可能の錠剤よりも柔らかく作製され、これは、それらが製造或いは輸送の間に錠剤が相互に或いは硬い面にぶつかった結果としてひび割れするほど大きく重い場合に、それらを脆弱にする。より小さく軽い錠剤は、非常に軽減されたひび割れの傾向を有し、これは錠剤の外観の品質が改善されたことを意味する。 水酸化炭酸ランタンはまた結合水の水和を有せず、そして、そのために制御され長期にわたる乾燥を必要としない。炭酸ランタン四水和物は、四水和物の状態にするために制御された方法で長時間乾燥しなければならない炭酸ランタン八水和物から製造される。水酸化炭酸ランタンは、必要とされる水和状態がなく、そのため、より簡単に速やかに製造される。 水酸化炭酸ランタンは、（１）Haschke, J., Journal of Solid State Chemistry, 12 (1975) 115-121 に開示されているように、熱水条件下で水和された炭酸ランタン（III)から；（２）Sun, J.; Kyotani, T.; Tomita, A. J. Solid StateChem., 65 (1986) 94 に開示されているように、二酸化炭素で処理されたＬａＢｒ（ＯＨ）２から、又は炭酸ランタンの加水分解から；（３）Han et al. Inorganic Chemistry Communications, 6 (2003) 117-1121 に開示されているように、尿素又はチオ尿素による硝酸ランタン（III）の処理；（４）Han et al. Journal of Solid State Chemistry, 177 (2004) 3709-3714 に開示されているように、尿素又はチオ尿素による塩化ランタン（III）の処理；（５）Wakita, H et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan, 52 (1979) 428-432 に開示されているように、トリフルオロ酢酸による塩化ランタン（III）の処理；（６）Nagashima, K et al. Bulletin of the Chemical Society of Japan, 46 (1973) 152-156 に開示されているように、炭酸ナトリウムによる塩化ランタン（III）の処理を含む、当業者に知られた方法によって合成することができる。 水酸化炭酸ランタンの毒性を評価するために、研究が実施された。水酸化炭酸ランタン（１０３又は１０３０ｍｇランタン／ｋｇ／日）、炭酸ランタン四水和物（１０３又は１０３０ｍｇランタン／ｋｇ／日）、又は賦形剤を、４週間、ラットに経口投与した。 ランタンへの血漿の露出量は、水酸化炭酸塩と炭酸塩を受けたグループで同様であった。この研究は、ランタンの水酸化炭酸塩が炭酸塩と非常によく似た毒性プロフィールを有していることを示した。 さらなる実施例において、本発明は、患者のシュウ酸塩を除去する方法に向けられ、その方法は、前記患者の消化管へ有効量の水酸化炭酸ランタンを投与することを含む。 さらなる実施例において、本発明は、患者の腎臓結石の形成を阻止する方法に向けられ、その方法は、前記患者の消化管へ有効量の水酸化炭酸ランタンを投与することを含む。 本発明の組成が消化管からシュウ酸塩を除去するために用いられるとき；それらの組成は、経口投与で最も好都合なことに、好ましくは上部消化管へ投与される。その化合物は、胃におけるｐＨ１からその下流領域におけるｐＨ８まで変化する、これらの位置において遭遇するｐＨの範囲にわたって効力がある。本発明の組成は、高いｐＨにおいて劣化しにくく、したがって、経口投与用の腸溶コーティングを与えるといった、特別の予防策をとる必要がない。 腎臓結石によって特徴付けられる状態は、消化管からのシュウ酸塩の不適切な吸収に関連するものと考えられており；その吸収を阻止することは、この状態を制御するのに有用であると思われる。どのような理論によっても縛られることを意図していないが、出願人らは、消化管からのシュウ酸塩の過剰な吸収によって影響を受けた状態の中で、腎臓結石を特に含める。さらに、消化管からのシュウ酸塩の不適切な吸収は、それ自身、改善が必要とされる状態である。この不適切な吸収の後遺症は、腎臓結石の総合的症状を含むが、シュウ酸塩のほかの沈殿物がほかの臓器において同様に形成される可能性があり、又は血流中のシュウ酸塩の濃度が、それ自身、有害である可能性がある。したがって、正常値よりも高い血中又は血漿中のシュウ酸塩濃度を示すいずれの患者も、本発明の方法に従った治療の候補者となる。食品中と、血流中又は血漿中のシュウ酸塩濃度を計測する方法はこの分野で公知である。 水酸化炭酸ランタンは、ほかのランタン化合物を根本的に同じ方法で処方され、使用されることができる。有利な特徴において、所定の単位投与量の経口錠剤は、水や水和を含むランタン化合物よりも、例えば、１．５−３．５の係数、又はより小さい又はより大きい値で、小さく軽くできる。 ランタンは、原子番号５７の希土類元素である。ランタンの特性は、この物質を有用なリン酸塩結合剤の優れた候補にしている。それは、リンを結合する高い親和性を有している。さらに、リン酸塩結合はｐＨに依存せず、それはＬＤ５０に基づいた低い毒性を有し、口当たりがよく、豊富で、血漿電解質濃度への限られた作用を有する（Hutchison, AJ et al. (1998) Perit. Dial. Int. 18 (Suppl 2): S38）。 本発明のランタン化合物は、薬学的に許容できる担体又は賦形剤との混合又は結合で活性成分を含む医薬組成の形態で投与されることができる。その活性成分は、どのような従来のルートによる投与に好適な組成にも処方することができるが、経口投与が望ましい。しかし、本発明がランタンを局所的に利用可能とするすべての薬学的に許容できる形態の投与を包含することが理解されるべきである。 経口投与可能な組成は、もし必要であれば、１つ以上の生理的に相性のよい担体及び／又は賦形剤を含んでいてもよく、個体や液体であってもよい。その組成は、例えば、錠剤、コーティングを施した錠剤、カプセル、トローチ剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤、及び使用前に水や別の適切な液体媒体で再構成するのに適した乾燥品などの、どのような従来の形態をとってもよい。その組成は、投薬量単位の形態で有利に調合されることができる。本発明による錠剤とカプセルは、もし必要であれば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、デキシトレイト、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニール−ピロリドン；充填剤／希釈剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン；潤滑剤及び／又は流動剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、精製タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ（例えば、コロイド状無水シリカ）；錠剤分解物質、例えば、ジャガイモ澱粉；又はラウリル硫酸ナトリウムなどの許容できる湿潤剤などの従来の成分を含んでいてもよい。錠剤は、この分野でよく知られた方法に従ってコーティングされてもよい。好適な実施例において、水酸化炭酸ランタンは、錠剤で経口投与される。さらなる実施例において、錠剤はチュアブル錠である。賦形剤と処方の調剤方法は、この分野ではよく知られており、例えば、Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forums, Marcel Dekker, Inc, New York, e Ed. Vol1-3 (1990) を参照。 液体組成は、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルルース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ナトリウムゲル、又は硬化食用油脂；乳化剤、例えば、レクチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシア；非水媒体、これには、食用油、例えば、ラッカセイ油、アーモンド油、ヤシ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、魚肝油などの植物性油脂、ポリソルベート８０などの油性エステル、プロピレングリコール、又はエチルアルコールが含まれる；及び防腐剤、例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸などの従来の添加物を含んでいてもよい。液体組成は、投薬量単位の形態で製品を与えるために、例えば、ゼラチン中に都合よくカプセル化することができる。 貯蔵期限を長くするために、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、又はヒドロキノンを、本発明の組成に組み込むことは好都合かもしれない。 本発明による、組成の投薬量と投与期間は、個々の患者の要求によって変化することが理解されるだろう。正確な処方計画は、特に、体重、年齢、及び症状（もしあれば）などの要因を考慮する主治医である医師又は獣医によって決定されるだろう。その組成は、もし必要であれば、１つ以上のさらに活性な成分を組み込んでもよい。 処方計画の間、投与は、１日に１回以上、例えば、１日に１回、２回、３回又は４回、行われてもよい。 本発明はさらに、水酸化炭酸ランタンからなる医薬組成を、薬学的に許容できる希釈剤又は担体との混合又は結合で、高カルシウム血症の治療のために投与する形態で提供する。 治療剤に関して、熟練した開業医が臨床医学で十分に確立された方法を用いてケースバイケースの原則で投薬量を調節することが期待される。それでもなお、以下の水酸化炭酸ランタンに関する一般指針は、役立つ可能性がある。 本発明の範囲を制限するものではないが、成人の水酸化炭酸ランタンの典型的な投薬量は、例えば、約３７５から約４５００ｍｇのランタン元素と等価の、１日約７１５から約８５８６ｍｇである。投薬量は分割してもよく、食事とともに、例えば、約１２５から約１５００ｍｇランタン元素／食事（例えば、１日３回）で摂取してもよい。血清血漿濃度は、最適血清リン酸塩濃度が今までどおりになるまで、毎週監視してもよい。投与は、連続した処方計画で実施されてもよく；その処方計画は、長期の処方計画、例えば、腎臓の状態を治療するために、永続的な処方計画であってもよい。 水酸化炭酸ランタンは、限定されるものではないが心血管の病気を含む種々の臨床疾患を治療するために用いられるほかの薬物とともに投与されてもよい。水酸化炭酸ランタン化合物は、ほかの薬剤の投与の後に、連続した数日間、１日に１回投与されてもよい。また、ほかの薬剤、例えば、ジゴキシン、ワルファリン、又はメトプロロールは、水酸化炭酸ランタンの後に、最初に投与されてもよい。また、ほかに投与される薬剤は、その薬剤について従来から用いられているどのような処方計画を用いて投与されてもよい。組み合わせ治療において２つ以上の活性な薬剤が共に用いられる場合、それぞれの薬剤の効能と、それらを共に組み合わせたことによって達成される相互作用もまた、考慮されなければならない。治療的に有効な、又は予防的に有効な投薬量を決定する目的で、これらの要因を考慮することは、十分に、通常の熟練した臨床医の範囲内である。 実際の投薬量は、各患者に特有の臨床的要因に基づいて主治医によって注意深く選択、決定されなければならないため、ここで示された投薬計画は、単なるガイドラインである。最適な１日の投薬量は、この分野で公知の方法によって決定され、患者の年齢、病気の状態、投与される特定の薬剤に付随する副作用、及びほかの臨床的に関連した要因などの要因によって影響を受けるであろう。いくつかの場合において、患者は、治療が開始されたときに既に投薬を受けている可能性がある。これらのほかの投薬は、容認できない不都合な副作用が患者によって報告されていないという条件で、継続してもよい。 しばしば、ＣＫＤの症状に苦しんでいる患者はまた、ビタミンＤ不足であり、なぜなら、腎臓がもはやビタミンＤプロホルモンをビタミンＤの活性代謝体へ代謝することができず；ＣＫＤ患者にみられるリン酸塩濃度の上昇が、ビタミンＤの活性代謝体の生産を抑えると考えられているからである。本発明の別の実施例において、水酸化炭酸ランタンは、ビタミンＤ又はビタミンＤの類似体と組み合わせて、ビタミンＤ欠乏症を軽減するためにＣＫＤの症状に苦しむ患者に投与される。 本発明の水酸化炭酸ランタンとそのように同時に投与可能なビタミンＤ源の例には、１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ、ビタミンＤの活性代謝体（カルシトリオール、ロカルシトロール）が含まれる。好適なビタミンＤの類似体には、ドキセルカルシフェロール（ヘクトロール（登録商標）、ボーン・ケアー・インターナショナル、ウィスコンシン州ミドルトンから入手可能）、パリカルシトール（ゼンプラー（登録商標）、アボット・ラボラトリーズ、イリノイ州アボットパークから入手可能）が含まれる。 ビタミンＤは、上記のような投与法によって、処方され投与されることができる。ビタミンＤは、水酸化炭酸ランタンと同じ処方で組み合わせることができ、又は水酸化炭酸ランタンと別の処方で与えることができる。水酸化炭酸ランタンについて上で述べたように、ビタミンＤの正確な投薬量の処方計画は、特に、体重、年齢、及び特定の症状などの要因を考慮する主治医又は獣医によって決定されるだろう。主治医又は獣医は、治療のための正確な投薬量を決定するために、患者に投与されるビタミンＤの投薬量を滴定してもよい。 特定の実施例において、治療を必要とする患者へ、ビタミンＤの１００ＵＳＰ単位が１日に１回投与され、水酸化炭酸ランタンが１日に３回投与される。 上述のように、ＣＫＤ患者はしばしば低カルシウム血症（すなわち、約８．５ｍｇ／ｄＬ未満の血中カルシウム濃度）に苦しんでいる。本発明のさらなる実施例において、水酸化炭酸ランタンは、ＣＫＤの症状に苦しんでいる患者へカルシウム源と組み合わせて投与される。高リン血症のいくらかの患者が、以前のカルシウムに基づいた治療のための投与が原因で、低カルシウム血症に苦しんでいる可能性があることが指摘されている。したがって、水酸化炭酸ランタンとともにカルシウム源を投与することについては、患者の血中カルシウム濃度に基づいて、注意深く考慮されるべきである。 水酸化炭酸ランタンとともに投与可能なカルシウムの形態の例としては、炭酸カルシウム（例えば、グラクソスミスクライン、英国アクスブリッジから入手可能なタムズ（登録商標））、酢酸カルシウム（例えば、ナビ・バイオファーマシューティカルズ、フロリダ州ボカレイトンから入手可能なフォスロ（登録商標））、ＣａＣｌ２が含まれる。 カルシウムの投薬量（カルシウム元素として表す）は、１から１．５グラム／日まで変化してもよい。カルシウム化合物は、水酸化炭酸ランタンと同じ処方で組み合わせることができ、又は水酸化炭酸ランタンと別の処方で与えることができる。カルシウム化合物は、同じ処方に水酸化炭酸ランタンが存在しようとなかろうと、上述のような投与法によって、処方され投与されることができる。カルシウムの正確な投薬量の処方計画は、特に、体重、年齢、及び特定の症状などの要因を考慮する主治医又は獣医によって決定されるだろう。主治医又は獣医は、治療のための正確な投薬量を決定するために、患者に投与されるカルシウムの投薬量を滴定してもよい。 特定の実施例において、カルシウムと水酸化炭酸ランタンを含む１−２個の錠剤が、１日にそれぞれ３回与えられる。 いずれの投与法も処方計画も、本発明によって規定どおりに決定されたときに得られるかもしれない、いかなる優れた又は予想外の結果にも基づいて、変更することができる。 さらに詳述することなく、当業者は、前述の説明を用いて、本発明をその最大限の範囲まで活用することができると思われる。以下の例は、したがって、単に実例として構成されるべきものであり、ともかく何であれ、本発明の範囲を制限するものではない。 ランタン化合物のインビトロでのリン結合の評価水酸化炭酸ランタンのリン結合剤としての効能を評価するため、インビトロでの水酸化炭酸ランタンと炭酸ランタン四水和物のリン結合を、以下で説明する方法論を用いて測定した。 水酸化炭酸ランタン又は炭酸ランタン四水和物のいずれかについて、１ｇのランタン元素に相当する量を、３７℃で５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌに加え、３００ｍｇのリンを含むＨＣｌでｐＨ１に調整した。その調製物を撹拌し、一定の間隔でサンプリングした。そのサンプルを濾過し、無機リン測定用のシグマ・ダイアグノスティックス・キットを用いて、濾液のリン含有量を測定した。濾液からのリンの損失量は、ランタンによって結合され沈殿し、フィルター上に保持されたリンの量を表している。 その結果は、図１に示されるが、炭酸ランタン四水和物と比較した水酸化炭酸ランタンのリン結合能を表している。 上記の例は、上記の例で用いたものの代わりに、一般的に又は特別に説明された本発明の反応物質及び／又は操作条件を用いることによって、同様のよい結果で繰り返すことができる。 前述の説明から、当業者は容易に本発明の本質的特徴を確定することができ、その精神と目的から外れることなく、それを種々の用途や条件に適合させるために、本発明に種々の変更や修正をなすことができる。 別に定義されることなく、ここで用いられるすべての技術的、科学的な用語は、本発明が属する分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。ここで引用した、すべての刊行物、特許出願、特許、その他の参考文献は、それらの全体が引用されて組み込まれる。抵触の場合は、定義を含む本明細書は規制されるだろう。さらに、材料、方法、例は、単に説明的なものであって、限定することを意図しているものではない。 （１）慢性腎臓病（ＣＫＤ）の危険性があり、（２）ステージ１からステージ５のＣＫＤを有し、又は（３）ＣＫＤに付随する軟部組織石灰化に敏感又は患っている患者を治療するための経口用医薬組成物であって、治療的有効量の有効成分である水酸化炭酸ランタン及び１種類以上の薬学的に許容できる担体及び／又は賦形剤から本質的に成ることを特徴とする経口用医薬組成物。 前記患者は高リン血症を患っていることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。 前記水酸化炭酸ランタンは、１日の投薬量が７１５から８５８６ｍｇまでの範囲で前記患者へ投与されることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。 前記患者は腎不全を患っているか、透析を受けているか、末期の腎臓病を有することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。 副甲状腺機能亢進症を治療するための医薬組成物であって、治療的有効量の水酸化炭酸ランタン及び１種類以上の薬学的に許容できる担体及び／又は賦形剤から本質的に成ることを特徴とする医薬組成物。 前記水酸化炭酸ランタンは、１日の投薬量が７１５から８５８６ｍｇまでの範囲で前記患者へ投与されることを特徴とする請求項５記載の医薬組成物。 前記患者は腎不全を患っているか、透析を受けているか、末期の腎臓病を有することを特徴とする請求項５記載の医薬組成物。 水酸化炭酸ランタンと１種類以上の薬学的に許容できる担体及び／又は賦形剤から本質的に成ることを特徴とする医薬組成物。 前記水酸化炭酸ランタンは、２０から６０までの質量百分率で存在していることを特徴とする請求項８記載の医薬組成物。 水酸化炭酸ランタンと、１種類以上の薬学的に許容できる担体及び／又は賦形剤と、ビタミンＤ源、カルシウム源、炭酸ランタン、ジゴキシン、ワルファリン及びメトプロロールからなる群から選択されるさらなる有効成分とから本質的になることを特徴とする医薬組成物。 前記水酸化炭酸ランタンは、２０から６０までの質量百分率で存在していることを特徴とする請求項１０記載の医薬組成物。 前記さらなる有効成分が、炭酸ランタンであることを特徴とする請求項１０記載の医薬組成物。 前記炭酸ランタンは、炭酸ランタン四水和物であることを特徴とする請求項１２記載の医薬組成物。