生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_エメダスチン含有医薬組成物 |
| 出願番号： | 2007231995 |
| 年次： | 2009 |
| IPC分類： | A61K 31/551,C07D 403/04,A61K 31/455,C07D 213/82,A61P 43/00,A61P 37/08,A61P 11/02,A61P 17/04,A61P 17/02 |
特許情報キャッシュ
福嶋 一宏 JP 2009062325 公開特許公報(A) 20090326 2007231995 20070906 エメダスチン含有医薬組成物 ロート製薬株式会社 000115991 三枝 英二 100065215 掛樋 悠路 100076510 田中 順也 100124431 福嶋 一宏 A61K 31/551 20060101AFI20090227BHJP C07D 403/04 20060101ALI20090227BHJP A61K 31/455 20060101ALI20090227BHJP C07D 213/82 20060101ALI20090227BHJP A61P 43/00 20060101ALI20090227BHJP A61P 37/08 20060101ALI20090227BHJP A61P 11/02 20060101ALI20090227BHJP A61P 17/04 20060101ALI20090227BHJP A61P 17/02 20060101ALI20090227BHJP JPA61K31/551C07D403/04A61K31/455C07D213/82A61P43/00 121A61P37/08A61P43/00 113A61P11/02A61P17/04A61P17/02 5 ＯＬ 14 4C055 4C063 4C086 4C055AA01 4C055BA01 4C055CA01 4C055CA02 4C055CA58 4C055DA01 4C063AA01 4C063BB02 4C063CC36 4C063DD26 4C063EE01 4C086AA01 4C086AA02 4C086BC19 4C086BC54 4C086GA07 4C086MA02 4C086MA04 4C086MA52 4C086NA05 4C086ZA07 4C086ZA34 4C086ZA59 4C086ZA89 4C086ZB13 4C086ZC02 4C086ZC13 4C086ZC75 本発明は、エメダスチン及び／又はその塩を含有し、ヒスタミン遊離抑制作用が増強された医薬組成物に関する。 鼻水、鼻づまり、くしゃみ、蕁麻疹等のアレルギー症状は、アレルゲンに反応して肥満細胞や好塩基球細胞からヒスタミン等の炎症性物質が遊離されることに起因して生じることが分かっている。アレルギー症状の発症機序は、具体的には、次の通りである。アレルギー症状の発症に関与する肥満細胞や好塩基球細胞は、ヒスタミンやセロトニン等のケミカルディエーターを含んだ顆粒を豊富に持った細胞であり、その細胞表面にはIgEレセプターが存在している。まず、この肥満細胞や好塩基球細胞のIgEレセプターに、IgEが結合する。その後、このIgEにアレルゲンが結合すると、細胞内の顆粒が細胞外に放出され、その結果、ケミカルディエーターが遊離する。この遊離したケミカルディエーターが、気管支筋や消化管等の平滑筋の収縮、毛細血管透過性の亢進、好中球の遊走、血小板の凝集等を引き起こすことにより、アレルギー症状を生じさせる。 而るに、アレルギー症状を効果的に予防乃至改善するには、ケミカルディエーター拮抗作用とケミカルディエーター遊離抑制作用の双方を有効に発現させることが重要であると考えられている。 一方、エメダスチンは、第２世代の抗ヒスタミン薬であり、ヒスタミン拮抗作用に加えて、ヒスタミン遊離抑制作用があることが知られており、様々な医薬用途に使用されている。例えば、エメダスチンは、アレルギー性鼻炎等の処置に有効であり、鼻汁分泌に対する抑制効果があることが報告されている。更に、エメダスチンには、蕁麻疹、湿疹、皮膚炎、皮膚掻痒症、痒疹等の皮膚疾患に対しても有用であることも報告されている。しかしながら、エメダスチンは、そのヒスタミン遊離抑制作用は十分ではなく、満足できるものではない。更に、エメダスチンは、眠気や口渇等の副作用を伴う場合があることも報告されており、長期服用患者ともなれば大幅なQOL（Quality of life）の低下が懸念される。そこで、エメダスチンのヒスタミン遊離抑制作用を増強し、その有効性を向上させた医薬組成物の開発が求められている。 また、ピリジン誘導体の内、ニコチン酸アミド等には、皮膚の血行促進作用を有していることが知られており、更にセラミドの合成を促進することにより皮膚バリア機能を改善することも報告されている（特許文献１−２参照）。 しかしながら、ピリジン誘導体には、それ自体にヒスタミン遊離抑制作用は殆どなく、エメダスチンのヒスタミン遊離抑制作用との関連性についての報告も一切ない。特開平９−２９５２号公報特開平１１−２０９２８５号公報 そこで、本発明の目的は、エメダスチン及び／又はその塩を含有し、ヒスタミン遊離抑制作用が増強された医薬組成物を提供することである。 本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、エメダスチン及び／又はその塩と共に、特定のピリジン誘導体、そのエステル、及び／又はその塩を組み合わせて医薬組成物に配合することによって、エメダスチン及び／又はその塩の、ヒスタミン遊離抑制作用が顕著に増強されることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。 即ち、本発明は、下記に掲げる医薬組成物を提供する。項１．(A)エメダスチン及び／又はその塩、並びに(B)下記一般式(1)に示されるピリジン誘導体、そのエステル、及び／又はその塩［式中、Ｒは、カルボキシル基、カルバモイル基、又はヒドロキシメチル基を示す］を含有することを特徴とする、医薬組成物。項２． (B)成分が、ニコチン酸アミド、ニコチン酸、イソニコチン酸、イソニコチンアミド、イノシトールヘキサニコチネート、ニコチニルアルコール、ニコチン酸メチル、へプロニカート、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載の医薬組成物。項３． (A)成分100重量部当たり、(B)成分が25〜40000重量部の比率で含まれる、項１又は２に記載の医薬組成物。項４． 内服剤である、項１乃至３のいずれかに記載の医薬組成物。項５． 抗アレルギー用である、項１乃至４のいずれかに記載の医薬組成物。 更に、本発明は、下記に掲げるヒスタミン遊離抑制作用の増強方法を提供する。項６． エメダスチン及び／又はその塩を含有する医薬組成物中に、(B)下記一般式(1)に示されるピリジン誘導体、そのエステル、及び／又はその塩を配合することを特徴とする、エメダスチン及び／又はその塩のヒスタミン遊離抑制作用の増強方法。［式中、Ｒは、カルボキシル基、カルバモイル基、又はヒドロキシメチル基を示す］ 本発明の医薬組成物は、エメダスチン及び／又はその塩が有しているヒスタミン遊離抑制作用が増強されている。従って、本発明の医薬組成物によれば、増強されたヒスタミン遊離抑制作用と共に、エメダスチン及び／又はその塩に基づくヒスタミン拮抗作用を発揮できるので、抗アレルギー剤としての有用性が高い。(II) 医薬組成物 本発明の医薬組成物は、エメダスチン及び／又はその塩（以下、単に(A)成分と表記することもある）を含有する。エメダスチンは、1-(2-エトキシエチル)-2-(ヘキサハイドロ-4-メチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)ベンズイミダゾールとも称される公知化合物である。 エメダスチンの塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。このような塩として、具体的には、酸付加塩等が挙げられる。より具体的には、酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、エナント酸塩等が例示される。これらの中でも、好ましくは酸付加塩、更に好ましくはフマル酸塩が挙げられる。これらのエメダスチンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 本発明の医薬組成物には、これらのエメダスチン及びその塩の中から、一種を選択して単独で使用してもよく、二種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。好ましくはエメダスチンのフマル酸塩、即ちフマル酸エメダスチンである。 本発明の医薬組成物において、上記(A)成分の配合割合は、該医薬組成物の製剤形態や用途等に応じて異なるが、例えば、成人１日当たりの投与量が、該(A)成分が総量で0.05〜5mg、好ましくは0.2〜4.5mg、更に好ましくは0.5〜4mgとなるように設定すればよい。このような割合で(A)成分を含むことによって、ヒスタミン拮抗作用と共に、増強されたヒスタミン遊離抑制作用を有効に発揮させることが可能になる。 また、本発明の水性医薬組成物は、下記一般式(1)に示されるピリジン誘導体、そのエステル、及び／又はその塩（以下、単に(B)成分と表記することもある）を含有する。 一般式(1)中、Ｒは、カルボキシル基、カルバモイル基、又はヒドロキシメチル基を示す。好ましくは、Ｒは、カルボキシル基、又はカルバモイル基であり、更に好ましくはカルバモイル基である。また、Ｒの結合位置は、ピリジン環の２〜４位の何れであってもよいが、通常３又は４位、好ましくは３位である。 また、一般式(1)に示されるピリジン誘導体のエステルとは、Ｒがカルボキシル基の場合において、当該カルボキシル基が、水酸基を有する化合物と脱水縮合させることにより得られる化合物である。当該ピリジン誘導体のエステルの一例として、一般式(1)に示されるピリジン誘導体（Ｒはカルボキシル基）とメタノールが脱水縮合したエステルが例示される。 また、一般式(1)に示されるピリジン誘導体及びそのエステルの塩とは、当該ピリジン誘導体及びそのエステルが、酸付加塩、有機塩基との塩、無機塩基との塩等の形態をとり得る場合において、これらの塩の形態である。このような塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。 上記(B)成分として、より具体的には、ニコチン酸アミド（Ｒが、カルバモイル基であり且つピリジン環の第３位に結合）、ニコチン酸（Ｒが、カルボキシル基であり且つピリジン環の第３位に結合）、イソニコチン酸（Ｒが、カルボキシル基であり且つピリジン環の第４位に結合）、イソニコチンアミド（Ｒが、カルバモイル基であり且つピリジン環の第４位に結合）、イノシトールヘキサニコチネート（ニコチン酸のエステル）、ニコチニルアルコール（Ｒが、ヒドロキシメチル基であり且つピリジン環の第３位に結合）、ニコチン酸メチル（ニコチン酸のエステル）、へプロニカート（ニコチン酸のエステル）、及びこれらの塩が挙げられる。これらの中で、エメダスチン及び／又はその塩のヒスタミン遊離抑制作用の増強を一層顕著ならしめるという観点から、好ましくはニコチン酸アミド及びその塩が挙げられる。 本発明の医薬組成物には、上記一般式(1)に示されるピリジン誘導体、そのエステル、及びその塩の中から、一種を選択して単独で使用してもよく、二種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 本発明の医薬組成物において、上記(B)成分の配合割合は、該医薬組成物の製剤形態や用途等に応じて異なるが、例えば、成人１日当たりの投与量が、該(B)成分が総量で1〜200mg、好ましくは10〜90mg、更に好ましくは30〜60mgとなるように設定すればよい。このような割合で(B)成分を含むことによって、一層効果的にエメダスチン及び／又はその塩のヒスタミン遊離抑制作用を増強させることができる。 本発明の水性医薬組成物において、上記(A)及び(B)成分の比率は、前述する上記(A)及び(B)成分の配合割合や１日当たりの投与量に基づいて定まるが、以下の範囲を充足させることによって、エメダスチン及び／又はその塩のヒスタミン遊離抑制作用の増強効果をより一層顕著ならしめることができる：(A)成分の総量100重量部当たり、(B)成分が総量で25〜40000重量部、好ましくは250〜18000重量部、更に好ましくは300〜12000重量部、特に更に好ましくは750〜3000重量部。 本発明の医薬組成物は、本発明の効果を妨げないことを限度として、上記(A)及び(B)成分に加えて、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、消炎酵素、抗炎症薬、生薬類（漢方を含む）、解熱鎮痛薬、催眠鎮静薬、中枢興奮薬、鎮咳薬、交感神経興奮薬、血管収縮薬、副交感神経遮断薬、去痰薬、気管支拡張薬、ビタミン類、粘膜保護成分、粘膜修復剤、清涼化成分等が例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が例示できる。抗ヒスタミン薬：例えば、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、イソチペンジル、ジフェテロール、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、プロメタジン、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、プロメタジン、メブヒドロリン、フェネタジン、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、アステミゾール、エバスチン、セチリジン、レボカバスチン、オロパタジン、及びそれらの薬理学的に許容される塩等。抗アレルギー薬：例えば、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ペミロラスト、タザノラスト及びそれらの薬理学的に許容される塩等。消炎酵素、抗炎症薬：例えば、リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロテイナーゼ、プロナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、アラントイン、アズレン、アズレンスルホン酸、トラネキサム酸、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、インドメタシン、ジクロフェナク、プラノプロフェン、ピロキシカムおよび薬理学的に許容される塩等。生薬類（漢方を含む）：例えば、カンゾウ、キキョウ、ウイキョウ、カミツレ、ケイヒ、ダイオウ、サンキライ、レンギョウ、レンセンソウ、インチンコウ湯、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、半夏厚朴湯、麻黄湯、麦門冬湯等。解熱鎮痛薬、催眠鎮静薬：例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、ラクチルフェネチジン、イブプロフェンおよびケトプロフェン、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等。中枢興奮薬：例えば、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリンまたはその塩や、安息香酸ナトリウムカフェイン等。鎮咳薬：例えば、アクロラミド、クロペラスチン、ペントキシベリン(カルベタペンタン)、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ノスカピンおよびそれらの薬理学的に許容される塩等。交感神経興奮薬（血管収縮薬）、気管支拡張薬：例えば、エフェドリン、メチルエフェドリン、シュードエフェドリン、フェニレフリンおよびそれらの薬理学的に許容される塩等。副交感神経遮断薬：例えば、ダツラエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ロートエキス等。去痰薬：例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン等。ビタミン類：例えば、ビタミンＡ類［例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピンおよびその薬理学的に許容される塩類（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）など］、ビタミンＢ類［例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールまたはその薬理学的に許容されるこれらの塩類（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウムなど）など］、ビタミンＣ類［例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、その誘導体またはその薬理学的に許容される塩類］等。粘膜保護成分：例えば、アミノ酢酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩などのアルミニウム系粘膜保護剤、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物などのマグネシウム系粘膜保護剤等。粘膜修復剤：例えば、グリチルリチン酸及びその塩類並びに甘草抽出物、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン分解物、ブタ胃壁酸加水分解物、赤芽柏、延胡索、甘草、ソファルコン、オルノプロスチル、スルピリド、塩酸セトラキサートなどのシクロヘキサンカルボン酸エステル類、テプレノン、プラウノトールなどのテルペノイド化合物、アセグルタミドアルミニウム等。清涼化成分：例えば、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ローズ油、ペパーミント油などの精油や精油成分等。その他の成分：DL-メチオニン、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、アミノエチルスルホン酸等。 更に、本発明の医薬組成物は、上記成分の他に、該医薬組成物の用途或いは製剤形態等に応じて、医薬部外品や医薬品に通常使用される担体又は添加剤を適宜配合してもよい。該担体又は添加剤の配合割合については、当業界において通常採用されている範囲に基づいて、適宜設定すればよい。配合できる担体又は添加剤としては、特に制限されないが、例えば、水、水性溶媒、水性又は油性基剤、界面活性剤、着色料、防腐・抗菌・殺菌剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、酵素成分、精油成分、植物由来原料、賦形剤（ショ糖、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等）、増粘剤、安定化剤、保存剤、等張化剤、結合剤（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等）、分散剤、吸着剤、滑沢剤（ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム等）、崩壊剤（メチルセルロース、ポリソルベート８０、クロスカルメロースナトリウム等）、崩壊補助剤、矯味剤、甘味剤、湿潤剤又は湿潤調節剤、防湿剤、着香剤又は香料、芳香剤、清涼化剤、抗酸化剤、還元剤、可溶化剤、溶解補助剤、発泡剤（炭酸水素ナトリウム等）、粘稠剤又は粘稠化剤、溶剤、基剤、流動化剤、乳化剤、可塑剤、緩衝剤、光沢化剤、コーティング剤等を挙げることができる。 本発明の医薬組成物は、その投与形態については特に制限されず、内服剤、経皮用剤、経粘膜用剤等のいずれであってもよいが、好ましくは内服剤が挙げられる。 また、本発明の医薬組成物の製剤形態についても、制限されるものではないが、具体的には、錠剤（口腔内速崩壊錠、咀嚼可能錠、発泡錠、トローチ剤、ゼリー状ドロップ剤等を含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、ドライシロップ剤、フィルムコーティング製剤、糖衣錠等の固形状製剤；液剤、シロップ剤等の液状製剤；軟膏等の半固形状製剤等が例示される。内服剤とする場合、好ましくは固形状製剤である。また、経粘膜用剤とする場合、好ましくは液剤であり、より具体的には、鼻腔粘膜に適用される経粘膜用剤であれば、経鼻投与用液剤（例えば、滴下用液剤、塗布用液剤、噴霧用液剤等）が好ましい。 本発明の医薬組成物は、増強されたヒスタミン遊離抑制作用と共に、エメダスチン及び／又はその塩に基づくヒスタミン拮抗作用を発揮できるので、アレルギー疾病や症状を予防乃至改善するための抗アレルギー用医薬組成物として好適に使用される。本発明の医薬組成物が適用される疾病又は症状として、具体的には、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、湿疹、皮膚炎、皮膚掻痒症、痒疹等が例示される。また、本発明の医薬組成物は、鼻炎症状の予防乃至改善に有用であるので、鼻炎用の医薬組成物（例えば鼻炎用内服剤、鼻炎用点鼻剤等）として使用することもできる。更に、本発明の医薬組成物は、感冒によって生じる鼻炎症状の改善にも有用であり、感冒用の医薬組成物として使用することもできる。 本発明の医薬組成物は、その製剤形態に応じて、公知の方法により製造できる。 (II) エメダスチン及び／又はその塩のヒスタミン遊離抑制作用の増強方法 前述するように、(A)エメダスチン及び／又はその塩、並びに(B)一般式(1)に示されるピリジン誘導体、そのエステル、及び／又はその塩を共存させることによって、エメダスチン及び／又はその塩のヒスタミン遊離抑制作用の増強を図ることができる。従って、本発明は、エメダスチン及び／又はその塩を含有する医薬組成物中に、(B)一般式(1)に示されるピリジン誘導体、そのエステル、及び／又はその塩を配合することを特徴とする、エメダスチン及び／又はその塩のヒスタミン遊離抑制作用の増強方法を提供する。 当該方法において、使用する(A)及び(B)成分の種類や配合割合、(A)及び(B)成分の比率、その他の配合成分の種類、医薬組成物の製剤形態や用途等については、前記「(I)医薬組成物」の欄に記載の通りである。 以下に、実施例、試験例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。 試験例１ ヒスタミン遊離抑制作用の評価 表１に示す組成の医薬組成物(実施例１−２、比較例１−３及びコントロール)を調製し、これらを以下のヒスタミン遊離抑制作用の評価に供した。なお、本試験で使用したPIPESバッファーは、25mM PIPES(Piperazine-1,4-bis(2-ethanesulfonic acid))、118mM NaCl、5mM KCl、5.6mM グルコース、0.4mM MgCl2、3mM CaCl2、及び0.1vol% BSA(Bovine serum albumin)を含む水溶液（pH 7.2）である。 まず、1μg/mLマウス抗DNP-IgE、及び10vol%FBS（Fetal serum albumin）を含有するDMEM（Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium）培地に、ラット好塩基球白血病細胞(RBL-2H3株；JCRB0023）を2.3×105cells/mLとなるように懸濁し、この細胞懸濁液100μLを96ウェルマイクロプレートの各ウェルに播種した。これを37℃、5％CO2条件下で終夜インキュベートし、細胞をウェルの底面に接着させた後、表１に示す各医薬組成物100μLをウェルに添加して、37℃、5％CO2条件下で1時間インキュベートした。次いで、PIPESバッファーに溶解させた1μg/mLのDNP-BSA（コスモバイオ社製）の100μLを各ウェルに添加して、37℃、5％CO2条件下で30分間インキュベートした。その後、各ウェルの上清を回収し、得られた上清のヒスタミン濃度をELISA法により定量した。定量したヒスタミン濃度から、下記式に従って、ヒスタミン遊離抑制率(%)を算出した。 得られた結果を図１に示す。フマル酸エメダスチン単独ではヒスタミン遊離抑制作用が弱く（比較例１−２）、またニコチン酸アミド単独ではヒスタミン遊離抑制作用が殆ど認められなかった（比較例３）。これに対して、フマル酸エメダスチンとニコチン酸アミドを組み合わせた場合に、ヒスタミン遊離抑制作用が著しく増強され発現していた。 製剤例 表２−５に示す処方の各種製剤（実施例３−３１）を、常法に従って製造した。試験例１において、実施例１−２及び比較例１−３の医薬組成物のヒスタミン遊離抑制作用を評価した結果を示す図である。(A)エメダスチン及び／又はその塩、並びに(B)下記一般式(1)に示されるピリジン誘導体、そのエステル、及び／又はその塩［式中、Ｒは、カルボキシル基、カルバモイル基、又はヒドロキシメチル基を示す］を含有することを特徴とする、医薬組成物。 (B)成分が、ニコチン酸アミド、ニコチン酸、イソニコチン酸、イソニコチンアミド、イノシトールヘキサニコチネート、ニコチニルアルコール、ニコチン酸メチル、へプロニカート、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の医薬組成物。 (A)成分100重量部当たり、(B)成分が25〜40000重量部の比率で含まれる、請求項１又は２に記載の医薬組成物。 内服剤である、請求項１乃至３のいずれかに記載の医薬組成物。 抗アレルギー用である、請求項１乃至４のいずれかに記載の医薬組成物。 【課題】本発明の目的は、エメダスチン及び／又はその塩を含有し、ヒスタミン遊離抑制作用が増強された医薬組成物を提供することである。【解決手段】エメダスチン及び／又はその塩と共に、下記のピリジン誘導体、そのエステル、及び／又はその塩を組み合わせて医薬組成物に配合することによって、エメダスチン及び／又はその塩のヒスタミン遊離抑制作用を増強する。【選択図】なし