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石原 一彰 坂倉 彰 木幡 康則 JP 5419119 特許公報(B2) 20131129 2007213235 20070820 エステルの製造法 国立大学法人名古屋大学 504139662 日本サーファクタント工業株式会社 000228729 古谷 聡 100087642 溝部 孝彦 100076680 義経 和昌 100098408 石原 一彰 坂倉 彰 木幡 康則 20140219 C07C 67/08 20060101AFI20140130BHJP C07C 69/24 20060101ALI20140130BHJP C07C 69/75 20060101ALI20140130BHJP C07C 269/06 20060101ALI20140130BHJP C07C 271/22 20060101ALI20140130BHJP C07D 311/72 20060101ALI20140130BHJP C07B 61/00 20060101ALN20140130BHJP C07D 213/74 20060101ALN20140130BHJP JPC07C67/08C07C69/24C07C69/75 ZC07C269/06C07C271/22C07D311/72 101C07B61/00 300C07D213/74 Ｃ０７Ｃ ６７／０８ Ｃ０７Ｃ ６９／２４ Ｃ０７Ｃ ６９／７５ Ｃ０７Ｃ ２６９／０６ Ｃ０７Ｃ ２７１／２２ Ｃ０７Ｄ ３１１／７２ Ｃ０７Ｄ ２１３／７４ ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ） ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ） ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ） ＪＳＴＰｌｕｓ（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ） ＪＭＥＤＰｌｕｓ（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ） ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ） 特開平１１−３２２６７０（ＪＰ，Ａ） 特開２０００−２２６３５７（ＪＰ，Ａ） 特表２００４−５１５４６９（ＪＰ，Ａ） 特開平０３−２６４５４９（ＪＰ，Ａ） 特開昭６３−２５５２４９（ＪＰ，Ａ） 国際公開第２００７／０１１１５０（ＷＯ，Ａ１） 国際公開第９７／０００２５９（ＷＯ，Ａ１） 特開平０５−０１７４００（ＪＰ，Ａ） 特開昭５８−０９０５８０（ＪＰ，Ａ） 特開昭６２−２３８２３８（ＪＰ，Ａ） 特開２００４−２１０７４５（ＪＰ，Ａ） MUKAIYAMA,T. and FUNASAKA,S.，Pyridine-3-carboxylic anhydride (3-PCA): a versatile, practical, and inexpensive reagent for condensation reaction between carboxylic acids and alcohols，Chemistry Letters，２００７年，Vol.36, No.2，p.326-327 SAITO,T. et al.，Synthesis of cyclic ether via an intramolecular Barbier reaction of iodo ester with butyllithium，Heterocycles，２００７年，Vol.72，p.151-156 SUTTON,A.E. and CLARDY,J.，Synthesis and Biological Evaluation of Analogues of the Antibiotic Pantocin B，Journal of the American Chemical Society，２００１年，Vol.123, No.41，p.9935-9946 FRATER,G. et al.，On the scope of a Prins-type cyclization of oxonium ions，Helvetica Chimica Acta，２００４年，Vol.87, No.11，p.2750-2763 4 2009046415 20090305 7 20100820 特許法第３０条第１項適用 ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．ｏｒ．ｊｐ／ｎｅｎｋａｉ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ 掲載日：平成１９年２月２０日（日本化学会第８７春季年会プロブラム） 平成１９年３月１２日（日本化学会第８７春季年会Ｗｅｂ予稿集） にて発表 上村 直子 本発明は医薬品、食品添加物、化粧品原料、香料、化成品原料などとして有用なエステルの製造法に関する。 一般にエステルは、アルコールとカルボン酸とを酸触媒の存在下、加熱して副生する水を除去しながら脱水縮合反応させるか、カルボン酸を酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物あるいは活性エステルなどとして一旦活性化し、アルコールと反応させることによって得られる。 カルボン酸無水物によるエステル合成においては、４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン（以下、DMAPと言う）などの触媒の存在下、カルボン酸無水物と同当量以上の塩基を用いてエステル化が行われてきた（例えば、非特許文献１）。第４版実験化学講座２２.有機合成IV p50 実験例1・38 本発明は、前記化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物を使用したより効率の良いエステルの製造法を提供することを目的とする。 今回我々は、無溶媒あるいは非極性溶媒を用いることにより化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物触媒の存在下、触媒量の化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物以外の塩基の存在しない条件下でも反応が効率よく進行することを見出し、本発明を完成した。 本発明に用いる化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物の代表例は、４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン（DMAP）である。 本発明にかかる方法を化学反応式で表せば、下記の通りである。 触媒量の化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物の存在下、触媒量の化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物以外に塩基を用いなくとも、アルコールとカルボン酸無水物から収率良くエステル化合物を得ることができる。 無溶媒あるいは非極性溶媒では、下記式の如く化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物のカルボン酸塩（２）と４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物（１）との平衡反応が比較的４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物（１）側に有利に働くため、DMAPの活性が十分維持され反応が効率よく進行すると考えられる。 本発明にかかる製法に従えば、低極性溶媒に不溶なアルコールもほぼ定量的にエステルに変換できる。また、反応性の低い３級アルコールや嵩高いフェノール類、α，β−不飽和エステルの合成も可能である。 さらには、酸無水物を用いた混合酸無水物法によるアルコールとカルボン酸とのエステル化も無塩基・無溶媒条件下で効率よく進行することも見出した。本発明にかかる方法を化学反応式で表せば、下記の通りである。 アルコール、カルボン酸、無水ピバル酸、化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−-ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物(0.5mol%)を触媒量の化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物以外の塩基が存在しない条件下、反応させることにより収率良くエステル化合物を合成することができる。 ここで、本発明にかかるアルコールは一般式R’-OHで表され、具体的には、２〜２２の炭素原子を含む脂肪もしくは合成アルコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、グルコース、スクロース、トレハロース、マンノース、ラフィノース、レチノール、ピリドキシン、アスコルビン酸、コレステロール、トコフェロールなどを挙げることができるが、これらに限定されない。 一方、カルボン酸は一般式R”-COOHで表され、２〜２２の炭素原子を含む脂肪酸、レチノイン酸、ニコチン酸、その他ビタミン、各種アミノ酸、ヒドロキシカルボン酸などを挙げることができるが、これらに限定されない。 続いて、本発明にかかるカルボン酸無水物は一般式 (R”CO)2O で表され、具体的には無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水吉草酸、無水イソ吉草酸、無水ピバル酸などを挙げることができるが、本発明におけるカルボン酸無水物はこれらに限定されない。また、反応後遊離するこれらの酸は、沸点が比較的低いため、温時減圧留去により容易に除去することができる。 上記エステルの製造法において、反応温度としては−２０〜１２０℃であり、好ましく０〜１００℃、特に好ましく２０〜９０℃である。 次に、本発明を具体的に説明するため以下に実施例を掲げるが、本発明はこれらに限定されないことは言うまでもない。・酸無水物によるエステル化実施例１ l-メントールピバル酸エステルの合成 l-メントール 156 mg (1 mmol)、無水ピバル酸 223μL (1.1 mmol) およびDMAP 0.12 mg (0.001 mmol) の混合物を 80 ℃に加熱し、24時間攪拌した。エステルの収率は 1H NMR により算出した［エステル：δ4.62 (CH-OCO-t-Bu)、l-メントール：δ3.41 (CH-OH) のシグナルの面積比から算出］。合成したエステルは、ショートシリカゲルカラム（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル 100:1）で精製し、その構造を確認した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.75 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80-1.11 (m, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.30−1.44 (m, 1H), 1.44−1.56 (m, 1H), 1.62−1.72 (m, 2H), 1.82−2.00 (m, 2H), 4.62 (dt, J = 4.4, 10.8 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 16.0, 20.8, 22.0, 23.2, 26.1, 27.1, 31.3, 34.3, 38.7, 40.7, 47.0, 73.7, 178.0.比較例１−１ l-メントールピバル酸エステルの合成比較例１−２ l-メントールピバル酸エステルの合成 これらの結果を図１に示す。 無溶媒条件下、ピバロイル化は、3級アミンを共存させる（□）よりも塩基を添加しない方（●）が高い反応性を示した。・酸無水物を用いた混合酸無水物法によるエステル化実施例２ dl-α-トコフェロールリノール酸エステルの合成 dl-α-トコフェロール 2.15 g (5 mmol)、リノール酸 1.71 mL (5.5 mmol)、無水ピバル酸 1.12 mL (5.5 mmol)、DMAP 3.1 mg (0.5 mol%) を 50 ℃、27 時間反応させた。反応終了後、ピバル酸を減圧留去し、ショートシリカゲルカラム（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル 100:1）で精製し、標題化合物を収率 88% で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.78-0.94 (m, 15H), 0.98-1.62 (m, 36H), 1.23 (s, 3H), 1.79 (m, 4H), 1.92−2.16 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 5.28-5.45 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 11.8, 12.1, 12.9, 14.1, 19.5, 19.6, 19.7, 20.5, 21.0, 22.5, 22.6, 22.7, 24.4, 24.8, 25.1, 25.6, 27.1, 27.2, 27.9, 29.1, 29.2, 29.3, 29.3, 31.5, 31.6, 32.6, 32.7, 34.1, 37.2, 37.3, 37.4, 37.5, 39.3, 74.9, 117.2, 122.9, 124.8, 126.6, 127.8, 128.0, 129.9, 130.1, 140.4, 149.2, 172.3.実施例３ l-メントールシクロヘキサンカルボン酸エステルの合成 l-メントール 156 mg (1 mmol)、シクロヘキサンカルボン酸 136 μL (1.1 mmol)、無水ピバル酸 223 μL (1.1 mmol)、DMAP 0.61 mg (0.5 mol%)を 50 ℃、15 時間反応させた。反応終了後、ピバル酸を減圧留去し、ショートシリカゲルカラム（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル 100:1）で精製し、標題化合物を収率 92% で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80-2.00 (m, 19H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.26 (tt, J = 3.7, 11.0 Hz, 1H), 4.65 (tt, J = 4.2, 10.8 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 16.1, 22.0, 23.3, 24.2, 25.4, 25.5, 25.8, 26.1, 29.0, 29.1, 31.3, 34.3, 40.9, 43.5, 47.1, 73.5, 175.7.実施例４ n-オクタノールBoc-L-Phe-OHエステルの合成 n-オクタノール 157 μL (1 mmol)、N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-L-フェニルアラニン 292 mg (1.1 mmol)、無水ピバル酸 223 μL (1.1 mmol)、DMAP 0.61 mg (0.5 mol%)を 50 ℃、24 時間反応させた。反応終了後、ピバル酸を減圧留去し、ショートシリカゲルカラム（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル 20:1）で精製し、標題化合物を収率 92% で得た。光学純度を損なうことなく生成物を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18-1.46 (m, 10H), 1.42 (s, 9H), 1.51-1.65 (m, 2H), 3.01-3.16 (m, 2H), 4.08 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.57 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.98 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10-7.33 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.0, 22.6, 25.8, 27.0, 28.2, 28.4, 29.1, 31.7, 38.4, 54.4, 65.5, 79.8, 126.9, 128.4, 129.3, 136.0, 155.0, 171.2.実施例５ l-メントールシクロヘキサンカルボン酸の合成（ポリスチレン樹脂担持型DMAPの使用） l-メントール 781 mg (5 mmol)、シクロヘキサンカルボン酸 682 μL (5.5 mmol)、無水ピバル酸 1.12 mL (5.5 mmol)、ポリスチレン樹脂担持型DMAP (10 mol%-DMAP unit) を室温で 24 時間反応させた。反応終了後、デカンテーションにより上澄み液を取り出し、1H NMRにより収率を算出した。残渣に l-メントール 781 mg (5 mmol)、シクロヘキサンカルボン酸 682 μL (5.5 mmol)、無水ピバル酸 1.12 mL (5.5 mmol)を加え同じ条件下で反応させるという操作を繰り返した。 収率は以下の通りであった。実施例１と比較例１−１、１−２の結果をプロットしたグラフである。無溶媒もしくは非極性溶媒中、触媒量の化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物（式中、Ｒ１およびＲ２はアルキル基、Ｒ３およびＲ４は水素原子あるいはアルキル基を表す。但し、Ｒ１とＲ２、Ｒ１とＲ３、Ｒ２とＲ４は互いに結合して環状構造を形成する場合もある。）とカルボン酸無水物の存在下、触媒量の化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物以外に塩基を全く使用することなくアルコールとカルボン酸とを反応させることを特徴とする混合酸無水物法によるエステルの製造法であって、カルボン酸無水物が、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水吉草酸、無水イソ吉草酸、及び無水ピバル酸から選ばれるカルボン酸無水物であることを特徴とする、エステルの製造法。アルコールが、２〜２２の炭素原子を含む脂肪あるいは合成アルコール、グリセリン、ジグリセリンポリグリセリン、糖質又はビタミンであることを特徴とする請求項１に記載のエステルの製造法。カルボン酸が、２〜２２の炭素原子を含む脂肪酸、アミノ酸、ビタミン又はヒドロキシカルボン酸であることを特徴とする請求項１に記載のエステルの製造法。反応温度が−２０〜１２０℃であることを特徴とする請求項１〜３の何れか１項に記載のエステルの製造法。

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