生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_カンジダバイオフィルム除去剤 |
| 出願番号： | 2007153007 |
| 年次： | 2008 |
| IPC分類： | A61K 8/34,A61Q 11/02,A61K 8/40 |
特許情報キャッシュ
市川 哲雄 矢納 義高 JP 2008303188 公開特許公報(A) 20081218 2007153007 20070608 カンジダバイオフィルム除去剤 国立大学法人徳島大学 304020292 花王株式会社 000000918 特許業務法人アルガ特許事務所 110000084 有賀 三幸 100068700 高野 登志雄 100077562 中嶋 俊夫 100096736 村田 正樹 100117156 山本 博人 100111028 的場 ひろみ 100101317 守屋 嘉高 100121153 鈴木 智久 100121913 大野 詩木 100134935 松田 政広 100130683 市川 哲雄 矢納 義高 A61K 8/34 20060101AFI20081121BHJP A61Q 11/02 20060101ALI20081121BHJP A61K 8/40 20060101ALI20081121BHJP JPA61K8/34A61Q11/02A61K8/40 6 ＯＬ 10 4C083 4C083AB172 4C083AB282 4C083AB312 4C083AB412 4C083AC102 4C083AC122 4C083AC131 4C083AC132 4C083AC302 4C083AC422 4C083AC691 4C083AC692 4C083AC742 4C083AC782 4C083AC792 4C083AC842 4C083AC862 4C083AC932 4C083AD042 4C083AD192 4C083AD222 4C083AD242 4C083AD472 4C083BB48 4C083CC42 4C083DD08 4C083DD15 4C083DD17 4C083DD21 4C083DD23 4C083DD27 4C083EE36 本発明は、義歯等に強固に付着したカンジダバイオフィルム除去剤に関する。 近年、口腔内細菌と全身感染症との関係がクローズアップされている。特に易感染宿主は、口腔内細菌による日和見感染症に罹患しやすく、発症後は治療困難なことが多いため、予防対策の確立が急務とされている。一方、高齢化社会の到来と共に義歯の使用者は年々増加している。義歯使用の有無は口腔内環境に直接影響し、例えば、義歯の使用中は、義歯と口腔粘膜との間に食べカスが溜まりやすいため、義歯装着者の口腔内は装着していない人と比較して不潔になりやすい。このように義歯床粘膜面が不潔になると、義歯表面に多量のデンチャープラークが付着し、日和見感染の温床となることが心配される。特にデンチャープラークに存在するCandida albicans 等のカンジダ菌は、義歯性口内炎の原因となるばかりか、日和見感染症の起因微生物である。また、腸管膜障害から細菌の転移をきたし、重症感染症を引き起こすなど全身感染症に関係する。 デンチャープラークの発生機序は、自然歯に付着するデンタルプラークと同じと考えられており、唾液等に含まれるタンパク質が歯等の表面に付着し、ペリクルと呼ばれる被膜が形成され、このペリクルに細菌が付着することで始まる。ペリクルにStreptococcus mutans等のストレプトコッカス属細菌のように不溶性グルカン等の菌体外多糖を産生する細菌が付着すると、菌体外多糖が菌体表面をフィルム状に覆い強固な付着物を形成する。また、嫌気性環境になるとFusobacterium nucleatumなどの嫌気性細菌も増加する。カンジダ菌はF.nucleatumと共凝集しやすいため、F.nucleatumが多いデンチャープラークからはカンジダ菌が多く検出される。更に、カンジダ菌は義歯の素材の一つであるレジン表面に強い付着能を持っており、菌体外多糖が産生することで強固な付着物を形成することが知られている。 上記デンチャープラークの除去手段としては、義歯等を外した後にブラッシング等による物理的洗浄や、義歯洗浄剤等に配合されている過酸化物やプロテアーゼ等の酵素を配合した化学的洗浄が一般的である。しかしながら、ブラッシング等だけでは、カンジダ菌のように強固に付着して形成されたデンチャープラークを十分に除去できない。また、デンチャープラークの除去を目的とした化学的洗浄剤には、過酸化物や酵素等の人体に為害性のある成分を使用しているため、義歯等を口腔内から外してから使用するといった使用制限がある。 一方、カンジダ症の治療には、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール等のイミダゾール系抗真菌剤の使用やアンホテリシンＢ等のポリエン系抗生物質の局所塗布や内服が用いられている。しかしながら、これらの薬剤の使用では、菌体表面をフィルムで覆われたデンチャープラークには殺菌剤等の薬剤が内部まで浸透しにくいため、内部の微生物に対する殺菌剤の効果が充分発揮できないという問題点がある。更に、これらによる長期間の化学療法は、その薬剤に感受性のある常在性細菌の減少を伴うため、カンジダ菌の異常増殖が起こることで菌交代症を起こすなどの問題が生じる。 そこで、デンチャープラークを除去する技術として、酵素及びその浸透促進剤としてアニオン界面活性剤を配合した技術が提案されている（特許文献１参照）。しかしながら、使用されている酵素は、至適ｐＨが６〜９．５、至適温度が４０〜７０℃の特性を持つ酵素であるが、特にストレプトコッカス属細菌によって構成されたデンチャープラークを対象としていることから、カンジダ菌によって構成されたデンチャープラークに対する作用は不明である。更に、活性酸素を発生する化合物を配合していることから、口腔内に直接適用することが不可能である。また、口腔内に直接適用できるカンジダ菌の感染症予防技術としては、エリスリトール、トレハロース等の糖アルコールを配合した義歯安定剤が提案されている（特許文献２参照）。しかしながら、この技術は直接口腔適用可能であるものの、義歯安定剤の付着面以外や義歯安定剤を必要としない部分的な義歯等には効果は期待できない。また、糖アルコールそのものには殺菌力がないため、繰り返しカンジダバイオフィルムが形成されてしまう問題点もある。特開平１０−９５７２２号公報特開２００１−１４９３８８号公報 本発明の目的は、カンジダ菌由来のバイオフィルムの除去剤を提供することにある。 本発明者は、糖アルコールに対し少量のカチオン性殺菌剤を併用すると、カンジダバイオフィルムに対して、殺菌剤の浸透性が促進され、優れたカンジダ菌の殺菌効果を発揮することを見出した。 すなわち、本発明は、エリスリトール、キシリトール及びソルビトールから選ばれる糖アルコールに対しカチオン性殺菌剤を質量比で０．０００１〜０．５含有するガンジタバイオフィルム除去剤を提供するものである。 また、本発明は、エリスリトール、キシリトール及びソルビトールから選ばれる糖アルコール５質量％以上と、当該糖アルコールに対し質量比で０．０００１〜０．５のカチオン性殺菌剤とを含むカンジダバイオフィルム除去用組成物を提供するものである。 本発明のカンジダバイオフィルム除去剤は、デンチャープラーク等のカンジダ菌を構成細菌とするプラークの除去に有用である。 本発明に用いられる糖アルコールは、エリスリトール、キシリトール及びソルビトールから選ばれるものであるが、バイオフィルムに対するカチオン殺菌剤の浸透性促進効果の点から、特にエリスリトール及びキシリトールが好ましい。 また、カチオン性殺菌剤は、口腔組織表面、例えば歯牙表面、口腔粘膜（歯ぐきを含む）等に吸着し、むし歯、歯周病、口臭等の原因となる菌に対して殺菌作用を有するもの、例えば、第四級アンモニウム化合物及びビグアニド系化合物等が挙げられる。第四級アンモニウム化合物に属する殺菌剤としては、例えば塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化アルキルジメチルアンモニウム、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化ラウロイルコラミノホルミルメチルピリジニウム等が挙げられる。また、ビグアニド系化合物に属する殺菌剤としては、例えばクロルヘキシジン及びその塩を挙げることができ、好ましくはグルコン酸クロルヘキシジン及び塩酸クロルヘキシジンが挙げられる。 本発明のカンジダバイオフィルム除去剤は、上記糖アルコールに対しカチオン性殺菌剤を質量比で０．０００１〜０．５配合するものであるが、特に殺菌剤の浸透促進効果の点から、０．００１〜０．１であることが好ましい。 また、本発明のガンジタバイオフィルム除去用組成物は、特にカンジダ菌を含むデンチャープラークの除去に有用である。ガンジタバイオフィルム除去用組成物中の糖アルコールの含有量は、殺菌剤の浸透促進効果の点から５質量％以上であるが、組成物が液状の場合には、更に５〜３０質量％、特に６〜２５質量％が好ましい。また固形状の場合には、３０〜９０質量％、特に４０〜８０質量％が好ましい。さらに、カチオン性殺菌剤は、糖アルコールに対しカチオン性殺菌剤を質量比で０．０００１〜０．５含むものであるが、殺菌作用及び味の点から、特に０．００１〜０．１であることが好ましい。更に、カンジダ菌を含むデンチャープラーク除去用組成物中のカチオン性殺菌剤の含有量は、０．００１〜０．５質量％、特に０．００５〜０．２質量％が好ましい。 本発明の組成物は、義歯等を取り出して浸漬して使用する目的で、例えば液状（ゲル状のものを含む）、固形状（顆粒状、粉末状を含む）といった剤型に調製することができ、義歯洗浄剤として用いることができる。また、本発明の除去用組成物は、カチオン性殺菌剤とエリスリトール等の糖アルコールとを組み合わせたものであるから、人体に為害性のある成分を含まない限り、直接口腔内に適用することができるので、例えば、洗口液、含漱剤、スプレー剤、トローチ剤の形態として用いることもできる。 本発明に係る義歯洗浄剤の場合には、デンチャープラーク分解成分として、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、プロテアーゼ、β−１，３−Ｄ−グルカナーゼ等のプラーク分解酵素；ピロリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、酸性ポリリン酸ナトリウム等のキレート作用のある縮合リン酸塩、モノ過硫酸水素カリウム、過ホウ酸ナトリウム、過炭酸ナトリム等の活性酸素発生剤を含有することができる。また、上記成分と共に溶解性を向上させる成分として、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩と無水クエン酸、コハク酸、リンゴ酸等の有機酸等を配合することができる。義歯洗浄剤として使用する場合には、デンチャープラーク除去用組成物中の糖アルコールの含有量は、殺菌剤の浸透促進効果の点から５質量％以上であるが、組成物が液状の場合には、更に５〜３０質量％、特に６〜２５質量％が好ましい。また、活性酸素発生剤は、好ましくは１０〜７０質量％、炭酸塩は、好ましくは２０〜４０質量％、有機酸は好ましくは１５〜３５質量％含むことができる。 本発明の組成物には、用途や形態に応じて前記成分の他、例えば発泡剤、発泡助剤、研磨剤、湿潤剤、粘結剤、増量剤、甘味剤、保存料、ｐＨ調整剤、フッ化物、血行促進剤、消炎剤、酵素、粘着剤、顔料、色素、香料等を適宜含有させることができる。 発泡剤としては、陰イオン、非イオン、陽イオン、及び両性界面活性剤が挙げられる。陰イオン性界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、アミノ酸系界面活性剤、スルホコハク酸系界面活性剤等が挙げられる。非イオン性界面活性剤としては、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド等の脂肪酸アルカノールアミド系界面活性剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン長鎖アルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、アルキルグルコシド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体等が挙げられる。特に発泡性の点から、アルキル硫酸ナトリウムを含むことが好ましく、好ましくは炭素数８〜１８、特に炭素数１０〜１６、更には炭素数１２〜１４のアルキル基を有するアルキル硫酸ナトリウムを、任意の比率で使用することができる。なお、これらの発泡剤は単独で用いても、２種以上を併用してもよく、その含有量は、通常、本発明組成物全体に対して、０．００１〜１０質量％が好ましく、特に０．０５〜５質量％が好ましい。 香料としては、メントール、カルボン、アネトール、オイゲノール、シネオール、チモール、サリチル酸メチル、プレゴン、メントン、ピネン、リモネン、メンチルアセテート等の合成香料の他に、ペパーミント油、スペアミント油、ハッカ油等のミント油、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、ライムなどの柑橘油、ユーカリ、セージ、ローズマリー、タイム、ローレル、バジル、シソ、ベイ、エストラゴン、パセリ、セロリ、コリアンダー等のハーブ油、シナモン、ペッパー、ナツメグ、メース、クローブ、ジンジャー、カルダモン、アニスなどのスパイス油などのような天然精油、アップル、バナナ、メロン、グレープ、ピーチ、ストロベリー、ブルーベリー、ラズベリー、ブラックカラント、ライチ、スターフルーツ、パッションフルーツ、プラム、パイナップル、マスカットなどのフルーツフレーバーなどを用いることができる。特にカチオン系殺菌剤を用いる場合には、カチオン性殺菌剤の異味のマスキング効果を得る点から、メントール、カルボン、ペパーミント油、スペアミント油、ハッカ油、サリチル酸メチル、シネオール、リモネン、ピネン等の油溶性香料を用いることが好ましい。香料の含有量は、清涼感や後味の観点から、本発明組成物中に０．０１〜２質量％が好ましく、特に０．１〜１．５質量％であることが好ましい。 粘結剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール等のアルギン酸誘導体、カラギーナン、キサンタンガム、ジュランガム、トラガントガム、カラヤガム等のガム類、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー等の合成粘結剤、シリカゲル、ビーガム、ラポナイト等の無機粘結剤等が挙げられる。これらは１種以上を混合して用いることができる。 緩衝剤としては、クエン酸及びその塩、リンゴ酸及びその塩、リン酸及びその塩等が挙げられる。 その他の薬効剤としてはトラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸等の抗プラスミン剤、アスコルビン酸、トコフェロールエステル等のビタミン類、グリチルリチン塩類、アラントイン類、オウバク、オウゴン、カミツレ、ラタニア、ミルラ等の植物抽出物、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、塩化リゾチーム等の酵素、モノフルオロリン酸ナトリウム等のアルカリ金属モノフルオロフォスフェート、フッ化ナトリウム、フッ化第１錫等のフッ化物、塩化ナトリウム、硝酸カリウム、炭酸塩、重炭酸塩、セスキ炭酸塩等の塩類、クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、鉄クロロフィリンナトリウム、フラボノイド、グルコン酸銅、塩化亜鉛、ゼオライト、水溶性無機リン酸化合物、乳酸アルミニウム等の１種又は２種以上が挙げられる。 本発明の組成物は、特に液体組成物として使用することが有用である。液体組成物の場合には、水の含有量は、１０〜９６質量％、特に２０〜９０質量％、さらに３０〜９０質量％が好ましい。更に、液体組成物の基材として水以外に、アルコール類を加えても良い。アルコール類としては、例えば洗口剤に使用可能な成分として、殺菌効果や清涼感等を付与する成分であるエタノールが挙げられる。エタノールは、香料の可溶化の観点から少なくとも３質量％以上であることが好ましく、特に５〜３０質量％、更に８〜２５質量％、更にまた１０〜２０質量％であることが好ましい。また、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール、マルチトール等の上記本発明に有用な糖アルコール以外のものも、本発明の効果に影響しない範囲で加えても良い。実施例１〜８、比較例１〜８ 被検菌株は義歯より分離した臨床分離株のC. albicans CAD1を用い、modified Luria broth（１％ポリペプトン、０．５％酵母エキス、０．５％塩化ナトリウム、０．１％グルコース）にて１７時間、３７℃で培養後、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）で遠心洗浄し、６００ｎｍにおける濁度を０．２（４．０×１０6ｃｆｕ／ｍＬ）に調整した。C. albicansのバイオフィルムモデルの形成は、２４穴平底プレートの底面に直径１３．５ｍｍのコラーゲンセルデスク（ＭＳ−００１３Ｊ、住友ベークライト）を置き、前述の菌液２ｍＬと共に、３７℃で５日間培養してセルデスク表面にカンジダバイオフィルムを形成させた。 バイオフィルム片を表１に示す各試験溶液２ｍＬに、３０秒間浸漬させた後、トリプシンとＥＤＴＡでバイオフィルムを破壊、洗浄した後、直ちに生菌数を測定した。各バイオフィルム中の生菌数は、スパイラルプレーター（モデルＤ型，スパイラル社）を用い算定した。各溶液について７回ずつ行った。結果を表１に示す。実施例９〜１３ 下記に示す組成物のカンジダバイオフィルム除去用組成物（実施例９〜１０は予め装着されていた義歯を容器に取り出し浸漬、実施例１１〜１３は直接口腔内に適用）を製造して、前記実施例と同様な評価を行ったところ、カンジダバイオフィルム除去効果に優れていることが確認された。実施例９（義歯洗浄剤（錠剤）） 無水クエン酸 ２２ 炭酸水素ナトリウム ３８ キシリトール ６ ラウリル硫酸ナトリウム １ モノ過硫酸水素カリウム ２０ 過ホウ酸ナトリム ５ ポリエチレングリコール ５ 塩酸クロルヘキシジン ０．４ フラボノイド １ 鉄クロロフィリンナトリウム ０．５ 炭酸ナトリウム 適量 １００質量％ 上記組成の粉末５ｇを油圧打錠機にて錠剤に成型し、水２００ｍＬに溶解後、使用した。実施例１０（義歯洗浄剤（粉末タイプ）） モノ過硫酸カリウム ５ 過炭酸ナトリウム ５０ エリスリトール １５ トリポリリン酸ナトリウム １０ ラウリルメチルタウリンナトリウム ５ 過ホウ酸ナトリム ２ デキストラナーゼ ５ ムタナーゼ ２ 塩酸クロルヘキシジン ０．５ 塩化ベンゼトニウム ０．５ 粉末香料 １ 炭酸ナトリウム 適量 １００質量％ 上記組成の粉末５ｇを油圧打錠機にて錠剤に成型し、水２００ｍＬに溶解後、使用した。実施例１１（含漱剤） ポリグリセリンミリスチン酸エステル ０．８ エリスリトール ５ ソルビトール ５ 塩化ベンゼトニウム ０．０１ サッカリンナトリウム ０．０２ 香料 ０．１ 精製水 適量 １００質量％実施例１２（トローチ剤） ショ糖ステアリン酸エステル １ エリスリトール ４０ キシリトール １５ ソルビトール ３５ 塩化セチルピリジニウム ０．０２ スクラロース ０．０３ 銅クロロフィリンナトリウム ０．０１ 粉末香料 ０．５ シリカ １．４５ デキストリン 適量 １００質量％ 上記組成の粉末を油圧式打錠機にてトローチ剤に成型した。実施例１３（スプレー剤） ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油 １．０ エリスリトール ２５ グリセリン ５ 塩化セチルピリジニウム ０．０５ エタノール ２５ 香料 １．０ 精製水 適量 １００質量％ エリスリトール、キシリトール及びソルビトールから選ばれる１種又は２種以上の糖アルコールに対しカチオン性殺菌剤を質量比で０．０００１〜０．５含有するカンジダバイオフィルム除去剤。 エリスリトール、キシリトール及びソルビトールから選ばれる１種又は２種以上の糖アルコールを５質量％以上と、前記糖アルコールに対し質量比で０．０００１〜０．５のカチオン性殺菌剤とを含むカンジダバイオフィルム除去用組成物。 液体である請求項２記載のカンジダバイオフィルム除去用組成物。 口腔内に直接適用できるものである請求項３記載のカンジダバイオフィルム除去用組成物。 義歯洗浄用である請求項２〜４のいずれか１項記載のカンジダバイオフィルム除去用組成物。 義歯のカンジダ菌を含むデンチャープラーク除去用である請求項２〜５のいずれか１項記載のカンジダバイオフィルム除去用組成物。 【課題】カンジダ菌由来のバイオフィルム除去用組成物の提供。【解決手段】エリスリトール、キシリトール及びソルビトールから選ばれる１種又は２種以上の糖アルコールを５質量％以上と、前記糖アルコールに対し質量比で０．０００１〜０．５のカチオン性殺菌剤とを含むカンジダバイオフィルム除去用組成物。【選択図】なし