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平尾 哲二 蛭間 卓也 福西 宏忠 末継 勝 JP 2008303186 公開特許公報(A) 20081218 2007152826 20070608 コーニファイドエンベロープ形成・成熟化促進剤 株式会社資生堂 000001959 青木 篤 100099759 石田 敬 100077517 福本 積 100087871 古賀 哲次 100087413 渡辺 陽一 100117019 平尾 哲二 蛭間 卓也 福西 宏忠 末継 勝 A61K 8/49 20060101AFI20081121BHJP A61Q 19/00 20060101ALI20081121BHJP A61K 31/4166 20060101ALI20081121BHJP A61P 17/00 20060101ALI20081121BHJP A61P 43/00 20060101ALI20081121BHJP JPA61K8/49A61Q19/00A61K31/4166A61P17/00A61P43/00 111 2 ＯＬ 10 4C083 4C086 4C083AA082 4C083AA112 4C083AA122 4C083AB032 4C083AB232 4C083AC012 4C083AC072 4C083AC122 4C083AC132 4C083AC242 4C083AC392 4C083AC422 4C083AC442 4C083AC472 4C083AC482 4C083AC532 4C083AC582 4C083AC622 4C083AC732 4C083AC851 4C083AC852 4C083AC902 4C083AD022 4C083AD042 4C083AD092 4C083AD152 4C083AD172 4C083AD332 4C083AD352 4C083AD662 4C083CC05 4C083DD31 4C083EE12 4C086AA01 4C086AA02 4C086BC38 4C086MA01 4C086MA04 4C086MA28 4C086MA63 4C086NA14 4C086ZA89 4C086ZC02 本発明は、イミダゾリジノン誘導体及び／またはその塩からなるコーニファイドエンベロープ（cornified envelope；角質肥厚膜；以下、ＣＥと略記する）の形成及び／または成熟化を促進するＣＥ形成・成熟化促進剤に関する。 角層は、表皮角化細胞が終末分化して形成された角質細胞と、それをとりまく細胞間脂質から構成される。細胞間脂質は、セラミド、コレステロール、脂肪酸などを成分としてラメラ構造を形成している。一方、角質細胞は、ケラチン線維を主成分とし、それを包むＣＥから構成される。ＣＥは、表皮角化細胞の分化にしたがって該細胞において産生される複数のＣＥ前駆体タンパク質が、酵素トランスグルタミナーゼにより架橋され不溶化して形成される。さらに、その一部には、セラミドなどが共有結合し、疎水的な構造をとることで、前述した細胞間脂質のラメラ構造の土台を供給することが示唆されている。 ＣＥは、表皮組織または培養皮膚細胞などを、ドデシル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤およびメルカプトエタノールなどの還元剤を含む溶液中で煮沸し、遠心分離などの手段により可溶性成分を除去した不溶性画分を得ることにより調製できる。これを顕微鏡で形態観察することにより、その性状を評価することができる。Michel らは、角層の最外層に比較して角層の深部においては、脆弱な構造のＣＥが多いことを報告している（J. Invest. Dermatol. 91：11-15，1988）。さらに、乾癬や葉状魚鱗癬などでは最外層においても脆弱なＣＥが認められるとしている（Br. J. Dermatol. 122：15-21，1990）。 本発明者らは、皮膚、特に角層の状態をＣＥの性状から解明すべく検討を行ってきた。その結果、ＣＥの形態に加えて、例えば、ナイルレッド（Nile Red）染色によりＣＥの疎水性を調べ、また、構成要素であるインボルクリンの抗原性を免疫染色により調べることにより角層の変調を捉えることができることを見出した。 さらに、かかる染色性を利用することにより培養角化細胞におけるＣＥの形成または成熟度を評価することができることも見出した。このような知見に基づき、本発明者らは皮膚由来の角層試料におけるＣＥを、疎水性領域を選択的に染色できる色素で染色し、ＣＥの染色性を評価の指標とすることを特徴とする、ＣＥの性状の評価方法、肌質の評価方法を提案した（特許3878787）。 一方、ＣＥ形成・成熟化促進剤としてはグリセリン、エリスリトール、及びトリメチルグリシン（特開2002-265347）やアミジノスルホン酸誘導体（特開2006-96744）を見出したが、前者はその効果が弱く、後者は匂いの観点で改善が必要であり、更なる有効手段が望まれていた。特許3878787特開2002-265347特開2006-96744J. Invest.Dermatol. 91:11-15，1988Br. J. Dermatol. 122:15-21，1990 上述のように、ＣＥの形成や成熟化を量的にも質的にも促進するさらなる有効手段の提供が待たれていた。 本発明者らは、未熟ＣＥが成熟しうる能力を保持しているのではないかと考え、検討したところ、一定の条件下において、未熟ＣＥが成熟ＣＥに変換しうることを見出した。さらに、それらの条件を満たす一定の有効成分を配合した皮膚外用組成物の連用が、ヒト皮膚のＣＥ形成を促すことを見出した。本発明はかかる知見に基づくものである。 前記課題を解決するために、本発明者らが鋭意検討を重ねた結果、ある種のイミダゾリジノン誘導体が上記のような性質を備えており、非常に優れたものであることを見出し、本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は、下記一般式（１）のイミダゾリジノン誘導体及び／またはその塩からなる、ＣＥの形成及び／または成熟化を促進するＣＥ形成・成熟化促進剤を提供する。 （一般式（１）中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子、０〜３個のヒドロキシル基を持つ炭素数１〜４の直鎖または分岐のアルキル基、または０〜５個のヒドロキシ基を持つ炭素数３〜７のシクロアルキル基を表す。） 本発明のイミダゾリジノン誘導体及び／またはその塩を皮膚に適用することにより、ＣＥの形成及び／または成熟化を促進することができる。 本発明によりＣＥの形成・成熟化促進剤の提供が可能となる。 本発明にいうＣＥの形成または成熟化とは、表皮角化細胞が分化するにしたがって産生される複数のＣＥ前駆体タンパク質が酵素トランスグルタミナーゼ等の作用で架橋され不溶化し、さらに、その一部にセラミドなどが共有結合し、疎水的な構造となることを意味する。したがって、ＣＥの形成または成熟化は、疎水性領域を選択的に染色できる色素、例えば、ナイルレッドによる染色陽性またはＣＥの構成タンパク質の抗原性の低下もしくは消失（具体的には、該タンパク質に対する抗体の結合性の低下もしくは消失）によって検出できる。 また、本発明にいう、「ＣＥの形成及び／または成熟化を促進する効果を有する」とは、本発明のイミダゾリジノン誘導体を皮膚に適用することにより、上述のようなＣＥの形成及び／または成熟化がもたらされる作用および効果を示すことを意味する。したがって、本発明では、イミダゾリジノン誘導体がＣＥの形成及び／または成熟化をもたらすような態様で使用される。 本発明のイミダゾリジノン誘導体は、公知の化合物であり、容易に合成することができる。また、ALDRICH社やMERCK社より容易に購入することができる。また、ＤＥ2746650 には皮膚保湿剤としての用途、特許2901297 には浸透促進化合物としての用途がそれぞれ公開されている。しかしながら、本発明のイミダゾリジノン誘導体がＣＥの形成及び／または成熟化を促進する効果を有することは全く知られていない。 本発明のイミダゾリジノン誘導体を化学名で言うと、２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリジノン、１，３−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリジノン等である。 また、本発明のイミダゾリジノン誘導体は公知の方法により無機塩又は有機塩とすることができる。本発明において用いられる塩としては、特に限定されないが、例えば、無機塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩としては、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、トリエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、アミノ酸塩等が挙げられる。 本発明のイミダゾリジノン誘導体のＣＥ形成・成熟化促進剤としての配合量は特に限定されるものではないが、通常、それを含む組成物の全量中、０．０１〜５質量％、好ましくは０．１〜２質量％程度である。 また、本発明のＣＥ形成・成熟促進剤においては、そのＣＥの形成及び／または成熟化を促進する効果を高めるために、イミダゾリジノン誘導体とともに、グリセリン、エリスリトール、トリメチルグリシン等を併用することが可能である。 グリセリン、エリスリトール、トリメチルグリシンの配合量は、通常、組成物中０．００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％である。 本発明のＣＥ形成・成熟促進剤には、上記必須成分の他に、通常化粧品や医薬品に配合可能な成分、例えば、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル類、シリコーン類、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、保湿剤、水溶性高分子化合物、増粘剤、被膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖類、アミノ酸類、有機アミン類、ｐＨ調整剤、皮膚栄養剤、ビタミン類、酸化防止剤、香料、粉末、色材、水等を必要に応じて適宜配合することができる。また、Ｌ−アスコルビン酸及びその塩、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル等のＬ−アスコルビン酸のエステル誘導体及びその塩、Ｌ−アスコルビン酸グルコシド等のＬ−アスコルビン酸の配糖体及びその塩、４−メトキシサリチル酸等のアルコキシサリチル酸及びその塩、ハイドロキノンβ−Ｄ−グルコ−ス、ハイドロキノンα−Ｄ−グルコ−ス等のハイドロキノンの配糖体及びその塩、トラネキサム酸、トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩等のトラネキサム酸誘導体、４−ｎ−ブチルレゾルシン等のレゾルシン誘導体、コウジ酸、エラグ酸、リノール酸、カミツレエキス、レチノイン酸、レチノール、レチノール酢酸、レチノールパルミチン酸、グリチルリチン酸及びその誘導体等も適宜配合することができる。 本発明のＣＥ形成・成熟促進剤の剤型は特に限定されるものではなく、例えば、溶液系、可溶化系、乳乳化系、粉末分散系、水−油二層系、水−油−粉末三層系、軟膏、ゲル、エアゾール等の任意の剤型をとることができる。また、使用形態も特に限定されるものではなく、例えば、化粧水、乳液、クリーム、エッセンス、ゼリー、ジェル、軟膏、パック、マスク、ファンデーション等の任意の形態をとることができる。例１：ＣＥ成熟促進試験 未熟ＣＥを多く含む角層をテープストリッピングにより採取し、テープに接着したままの角層に被験溶液を塗布し、温度３７℃、湿度７０％の条件で４日間インキュベートした。インキュベート終了後に、ジチオスレイトール、ドデシル硫酸ナトリウムを含むトリス塩酸緩衝液を加えて、１００℃にて１０分間加熱した。不溶物を、４０００ｇ１０分間の遠心により集めた。さらに溶出液添加と加熱を繰り返して、可溶性成分を徹底的に除去した。こうして得られた不溶物をＣＥとした。 このように調製したＣＥの性状を、特許3878787号公報の方法により評価した。すなわち、ＣＥをスライドグラスに滴下し、風乾させた後、冷アセトン中で固定した。ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩液にて水和させた後、マウス抗ヒトインボルクリン抗体（ＮＯＶＯＣＡＳＴＲＡ社）を１次抗体として反応させた。余剰の抗体を洗浄により除去した後に、ＦＩＴＣ標識ウサギ抗マウスイムノグロブリン抗体を２次抗体として反応させた。余剰の抗体を洗浄により除去した後に、ナイルレッド染色液を反応させ、封入し、蛍光顕微鏡にて観察した。観察画像をＣＣＤカメラを介してコンピュータに取り込み、画像解析ソフト（Ｗｉｎ Ｒｏｏｆ）を用いて、インボルクリン陽性の未熟ＣＥ、ナイルレッド陽性の成熟ＣＥなど、その成熟度を鑑別した。結果を表１、表２及び表３に示した。 例２ 保湿効果試験 各被験者の前腕内側を被験部位とした。試験は恒温恒湿室（25℃、相対湿度30％）にて行い、角層水分量の測定はSKICON-200(IBS社製)を用いて３回ずつ行い、３回の平均値を各被験部位のコンダクタンス値とした。被験部位の試験開始時の角層水分量を測定後、各試験試料を１回塗布し、30分後及び60分後に角層水分量を測定した。30分後及び60分後のコンダクタンス値から試験開始時のコンダクタンス値を差し引いた値を△コンダクタンスとした。結果を表４に示した。 表１及び表２の結果から、本発明に係るイミダゾリジノン誘導体により、ＣＥの成熟化の亢進を図ることができることが明らかとなった。また、表３及び表４の結果から、本発明に係るイミダゾリジノン誘導体は代表的な保湿剤であるグリセリンと比較して著しく保湿効果が低いにもかかわらず、グリセリンより著しく良好なＣＥ成熟促進効果を示し、ＣＥ形成・成熟化効果と保湿効果は全く別の効果であることが明らかとなった。 本発明に係るイミダゾリジノン誘導体のＣＥの形成・成熟化促進剤としての製剤例（配合例）を下記に示す。なお、本発明はこれらのものに限定されるものではない。＜スキンクリーム＞ （配合成分） （質量％） （１）１，３−ブチレングリコール ５．０ （２）（アクリル酸Ｎａ／アクリロイルジメチルタウリン）コポリマー １．０ （商品名：SIMULGEL EG, SEPIC社製） （３）本発明のＣＥ形成・成熟化促進剤 （２−イミダゾリジノン） ２．０ （４）モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．） １．５ （商品名；NIKKOL MYS-40V、日光ケミカルズ（株）社製） （５）モノステアリン酸グリセリル（自己乳化型） ２．５ （商品名：NIKKOL MGS-ASE、日光ケミカルズ（株）社製） （６）水添ポリイソブテン ５．０ （７）メドウフォーム油 ５．０ （８）デカメチルシクロペンタシロキサン ３．０ （９）ステアリルアルコール ０．８ （１０）ベヘニルアルコール １．５ （１１）セタノール ４．０ （１２）マイクロクリスタリンワックス ２．０ （１３）アクリレート／ベヘネス−２５メタクリレート共重合体 ３．０ （商品名：ACULYN 28，ローム＆ハース社製） （１４）水酸化カリウム ０．１ （１５）パラベン 適量 （１６）エデト酸塩 適量 （１７）ジブチルヒドロキシトルエン 適量 （１８）香料 適量 （１９）精製水 残余 （製法） （１）〜（３），（１３）〜（１７），（１９）を均一に混合溶解して７０℃に加温した水相に、（４）〜（１２），（１８）を７０℃に加温して均一に溶解した油相を徐添してホモミキサーにて乳化する。次いで、熱交換機にて冷却して、目的のスキンケアクリームを得た。＜スキンケア乳液＞ （配合成分） （質量％） （１）１，３−ブチレングリコール ４．０ （２）ダイナマイトグリセリン ７．０ （３）ポリエチレングリコール１５００ １．５ （４）ポリエチレングリコール２００００ １．０ （５）キシリトール １．０ （６）アセチル化ヒアルロン酸 ０．０１ （７）カルボキシビニルポリマー ０．１４ （８）キサンタンガム ０．０５ （９）水酸化ナトリウム ０．２ （１０）アクリレート／ステアレス−２０メタクリレート共重合体 １．０ （商品名：ACULYN 22（実分３０％）、ローム＆ハース社製） （１１）架橋型ポリ−γ−グルタミン酸（製造例１） １．０ （１２）イソステアリン酸ＰＥＧ−６０グリセリル １．２ （商品名：EMALEX GWIS-160、日本エマルジョン（株）社製） （１３）ステアリン酸ＰＥＧ−５グリセリル ０．５ （商品名：EMALEX GM-5、日本エマルジョン（株）社製） （１４）ステアリン酸 ０．４５ （１５）ミリスチン酸 ０．１５ （１６）水添パーム油 ２．０ （１７）スクワラン １．０ （１８）テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ４．５ （１９）ジメチルポリシロキサン（６mPa・s） ２．０ （２０）イザヨイバラ果実エキス ０．０２ （２１）Ｌ−セリン ０．０１ （２２）トリメチルグリシン １．０ （２３）トラネキサム酸 ２．０ （２４）ビタミン−Ｅアセテート ０．０５ （２５）ヘキサメタリン酸ソーダ（試薬一級） ０．０１ （２６）本発明のＣＥ形成・成熟化促進剤 （１−メチル−２−イミダゾリジノン） ０．２ （２７）ブチルパラベン ０．１ （２８）酸化鉄 適量 （２９）パラベン 適量 （３０）香料 適量 （３１）精製水 残余 （製法） （１）〜（１１），（２０）〜（３０），（３１）を均一に混合溶解して７０℃に加温した水相に、（１２）〜（１９），（３０）を７０℃に加温して均一に溶解した油相を徐添してホモミキサーにて乳化する。次いで、熱交換機にて冷却して、目的のスキンケア乳液を得た。＜スキンクリーム＞ （配合成分） （質量％） （１）１，３−ブチレングリコール ５．０ （２）（アクリル酸Ｎａ／アクリロイルジメチルタウリン）コポリマー １．０ （商品名：SIMULGEL EG, SEPIC社製） （３）本発明のＣＥ形成・成熟化促進剤 （１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリジノン） ２．０ （４）モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．） １．５ （商品名；NIKKOL MYS-40V、日光ケミカルズ（株）社製） （５）モノステアリン酸グリセリル（自己乳化型） ２．５ （商品名：NIKKOL MGS-ASE、日光ケミカルズ（株）社製） （６）水添ポリイソブテン ５．０ （７）メドウフォーム油 ５．０ （８）デカメチルシクロペンタシロキサン ３．０ （９）ステアリルアルコール ０．８ （１０）ベヘニルアルコール １．５ （１１）セタノール ４．０ （１２）マイクロクリスタリンワックス ２．０ （１３）アクリレート／ベヘネス−２５メタクリレート共重合体 ３．０ （商品名：ACULYN 28、ローム＆ハース社製） （１４）水酸化カリウム ０．１ （１５）パラベン 適量 （１６）エデト酸塩 適量 （１７）ジブチルヒドロキシトルエン 適量 （１８）香料 適量 （１９）精製水 残余 （製法） （１）〜（３），（１３）〜（１７），（１９）を均一に混合溶解して７０℃に加温した水相に、（４）〜（１２），（１８）を７０℃に加温して均一に溶解した油相を徐添してホモミキサーにて乳化する。次いで、熱交換機にて冷却して、目的のスキンケアクリームを得た。 下記一般式（１）で示されるイミダゾリジノン誘導体及び／またはその塩からなるコーニファイドエンベロープ（cornified envelope；角質肥厚膜；以下、ＣＥと略記する）の形成及び／または成熟化を促進するＣＥ形成・成熟化促進剤。 （一般式（１）中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子、０〜３個のヒドロキシル基を持つ炭素数１〜４の直鎖または分岐のアルキル基、または０〜５個のヒドロキシ基を持つ炭素数３〜７のシクロアルキル基を表す。） 請求項１記載の一般式（１）において、Ｒ1及びＲ2が水素原子である請求項１記載のＣＥの形成及び／または成熟化を促進するＣＥ形成・成熟化促進剤。 【課題】コーニファイドエンベロープ（cornified envelope；角質肥厚膜；以下、ＣＥと略記する）の形成・成熟化促進剤の提供。【解決手段】下記一般式（１）で示されるイミダゾリジノン誘導体及び／またはその塩からなるＣＥの形成及び／または成熟化を促進するＣＥ形成・成熟化促進剤。 （一般式（１）中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子、０〜３個のヒドロキシル基を持つ炭素数１〜４の直鎖または分岐のアルキル基、または０〜５個のヒドロキシ基を持つ炭素数３〜７のシクロアルキル基を表す。）【選択図】なし

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