生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_グルタチオン産生促進剤 |
| 出願番号： | 2007071329 |
| 年次： | 2007 |
| IPC分類： | A61K 8/67,A61K 31/355,A61Q 19/00,A61Q 19/08,A61Q 17/04,A61P 3/02,A61P 17/16,A61P 17/18,A61P 43/00 |
特許情報キャッシュ
瀧口 久美子 佐藤 範和 JP 2007284430 公開特許公報(A) 20071101 2007071329 20070319 グルタチオン産生促進剤 ロート製薬株式会社 000115991 瀧口 久美子 佐藤 範和 JP 2006077516 20060320 A61K 8/67 20060101AFI20071005BHJP A61K 31/355 20060101ALI20071005BHJP A61Q 19/00 20060101ALI20071005BHJP A61Q 19/08 20060101ALI20071005BHJP A61Q 17/04 20060101ALI20071005BHJP A61P 3/02 20060101ALI20071005BHJP A61P 17/16 20060101ALI20071005BHJP A61P 17/18 20060101ALI20071005BHJP A61P 43/00 20060101ALI20071005BHJP JPA61K8/67A61K31/355A61Q19/00A61Q19/08A61Q17/04A61P3/02 109A61P17/16A61P17/18A61P43/00 111 2 ＯＬ 13 4C083 4C086 4C083AA122 4C083AB032 4C083AC012 4C083AC022 4C083AC072 4C083AC102 4C083AC122 4C083AC172 4C083AC182 4C083AC212 4C083AC302 4C083AC342 4C083AC352 4C083AC422 4C083AC432 4C083AC442 4C083AC472 4C083AC482 4C083AC532 4C083AC542 4C083AC682 4C083AD042 4C083AD092 4C083AD112 4C083AD152 4C083AD242 4C083AD282 4C083AD302 4C083AD572 4C083AD622 4C083AD632 4C083AD642 4C083AD661 4C083AD662 4C083BB51 4C083CC01 4C083CC03 4C083CC04 4C083CC05 4C083CC07 4C083CC19 4C083CC25 4C083DD31 4C083DD41 4C083EE12 4C083EE17 4C083EE41 4C086AA01 4C086AA02 4C086BA09 4C086MA01 4C086MA04 4C086MA63 4C086NA14 4C086ZA89 4C086ZC41 本発明は、グルタチオン産生促進剤及びこれらを含有する皮膚外用剤に関する。 グルタチオン（Ｌ−γ−グルタミルＬ−システイニルグリシン）は哺乳動物に存在するトリペプチドで、分子内のＳＨ基による還元作用、補酵素としての作用、メルカプツール酸の生成及びその他の解毒機構への関与、ＳＨ酵素又はその他の細胞成分の保護作用（非特許文献１：グルタチオン研究の進歩、早石修他、7-37,1969）、有害物の排泄作用促進、コリンエステラーゼの活性を高めることによる抗アレルギー作用、酵素賦活作用などが知られている。しかし、グルタチオンは、特有の硫黄臭があること、製剤中に沈殿が生じること、多くの細胞ではグルタチオンを取り込めないことなどから、細胞内で産生を促進することが重要であるが、報告例は少なく、例えば、クロマノン誘導体（特許文献１：特開２００３−３２１４６３号公報）が知られている。 一方、トコフェロールは生体膜や油脂中に含まれ、ラジカルや活性酸素を消去・不活性化することで抗酸化作用を発揮している。また、α-，β-，γ-及びδ-トコフェロールの生理活性比が100：40：10：１（非特許文献２：五訂日本食品標準成分表、第１章−２−２、(６) ビタミン、（３）ビタミンＥ）とα体が最も高くδ体が最も低いことが報告されている。逆に、油脂の抗酸化活性についてはδ体が最も高くα体が最も低いこと（非特許文献３：J. Act. Oxyg. Free Rad. 3:531-541,1992）が知られている。さらに、α-トコフェロールについてはグルタチオン産生を促進する（非特許文献４：Free Radical Research,36:705-709,2002）ことが知られているが、γまたはδ−トコフェロールについては報告されていない。 本発明は、グルタチオンの産生を促進する成分を見出すことを課題とする。また、グルタチオン産生促進成分を配合した皮膚外用剤を提供することをも課題とする。 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、γ−トコフェロールまたはδ−トコフェロールそれぞれがグルタチオン産生促進作用を有すること、そしてこの作用が生理活性の最も高いα−トコフェロールよりも顕著であることを見出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は、以下の（１）〜（３）に示すグルタチオン産生促進剤または皮膚外用剤である。（１）γ−トコフェロールおよび／またはδ−トコフェロールを含有するグルタチオン産生促進剤。（２）（１）に記載のグルタチオン産生促進剤を含有する皮膚外用剤。（３）さらに老化防止成分及び保湿成分、美白成分、抗炎症成分、抗菌成分、細胞賦活化成分、収斂成分、抗酸化成分からなる群から選択される１種または２種以上を含有する（１）または（２）に記載の皮膚外用剤。 また、本発明はグルタチオン産生促進方法をも包含する。（４）γ−トコフェロールおよび／またはδ−トコフェロールによるグルタチオン産生促進方法。 なお、本明細書中、特に言及しない限り、％は重量％を意味するものとする。 本発明では、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールそれぞれが、グルタチオン産生促進作用を有すること、そしてこの作用が生理活性の最も高いα−トコフェロールよりも顕著であることを見出した。 また、これらのグルタチオン産生促進剤を配合することによって、抗酸化、細胞賦活などのグルタチオンの優れた効果を付加した有用な皮膚外用剤を提供することができる。発明を実施するための形態 本発明で用いるγ−トコフェロール、δ−トコフェロールは、常法により得ることができ、また市販品を用いることもできる。 本発明で用いるγ−トコフェロール、δ−トコフェロールの皮膚外用剤への配合量は、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができるが、皮膚外用剤全体に対して、通常0.01〜10重量％、好ましくは0.1〜8重量％、特に好ましくは1〜6重量％であれば良い。また、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールは単独または組み合わせて用いてもよい。 本発明の皮膚外用剤には、本発明の効果を増強または補足する目的で、老化防止成分、および保湿成分、さらに皮膚外用剤に他の有用な作用を付加するため美白成分、抗炎症成分、抗菌成分、細胞賦活化成分、収斂成分、抗酸化成分を１種または２種以上組み合わせて配合することができる。これらの各成分としては、医薬品、医薬部外品、または化粧品分野において皮膚外用剤の成分として従来から使用され、また将来使用されるものであれば特に制限されず、任意のものを適宜選択し使用することができる。これらの成分の組み合わせとして特に好ましいものとしては、グルタチオン産生促進剤と保湿成分との各組み合わせ、グルタチオン産生促進剤と美白成分との各組み合わせ、グルタチオン産生促進剤と保湿成分と抗酸化成分との各組み合わせ、グルタチオン産生促進剤と老化防止成分との各組み合わせ、グルタチオン産生促進剤と老化防止成分と抗酸化成分との各組み合わせ、グルタチオン酸産生促進剤と細胞賦活化成分と老化防止成分との各組み合わせを挙げることができる。これらの各成分としては、医薬品、医薬部外品、または化粧品分野において皮膚外用剤の成分として従来から使用され、また将来使用されるものであれば特に制限されず、任意のものを適宜選択し使用することができる。 老化防止成分としては、レチノイド（レチノール、レチノイン酸、レチナール等）、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトン等が挙げられる。好ましくは、レチノイド（レチノール、レチノイン酸、レチナール等）、カイネチンである。 上記老化防止成分を用いる場合、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができるが、皮膚外用剤全体に対して、通常0.0003〜10重量％であり、より好ましくは0.01〜5重量％である。 保湿成分としては、アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、テアニンなどのアミノ酸及びその誘導体；ゼラチン等のペプチド；グリセリン、ジグリセリン、1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルなどのグリコールエーテル；ソルビトールなどの糖アルコール；レシチン（大豆リン脂質含む）、水素添加レシチン等のリン脂質；ヘパリン、コンドロイチン等のムコ多糖；乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、尿素などのＮＭＦ由来成分のほか、ポリグルタミン酸などがあげられる。好ましいものは、アラニン、セリン、グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、テアニン、グリセリン、ジグリセリン、1,3-ブチレングリコール、水素添加レシチン、ヘパリン、コンドロイチン、乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ポリグルタミン酸である。 保湿成分を用いる場合、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができるが、皮膚外用剤全体に対して、通常0.1〜30重量％、好ましくは0.5〜10重量％、より好ましくは0.5〜5重量％を挙げることができる。 美白成分としては、アルブチン、ハイドロキノン；エラグ酸；フィチン酸；ルシノール；カモミラＥＴ；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＣ又はその誘導体（アスコルビン酸リン酸マグネシウムなど）、パントテン酸又はその誘導体等のビタミン類等が挙げられる。このうち、好ましいものとしては、ハイドロキノン、パントテン酸又はその誘導体、エラグ酸、フィチン酸、ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＣ又はその誘導体が挙げられ、特に好ましいものとしてハイドロキノン、ビタミンＣ又はその誘導体（アスコルビン酸リン酸マグネシウム）を挙げることができる。これらの美白成分は１種または２種以上を用いてもよい。 美白作用を有する植物成分を美白成分として用いてもよく、かかる植物成分としては、イリス（アイリス）、アーモンド、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、クチナシ、クジン、クロレラ、ゴバイシ、コムギ、コメ、コメハイガ、オリザノール、コメヌカ、サイシン、サンショウ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、ダイズ、納豆、茶、トウキ、トウキンセンカ、ニンニク、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、トウキ、アメジスト、アセンヤク、アセビワラビ、イヌマキ、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、キササゲ、クロマメ、ゲンチアナ、ゲンジン、サルサ、サヤインゲン、ショクマ、ジュウロウ、セージ、ゼンコ、ダイコン、ツツジ、ツクシハギ、トシン、ニガキ、パセリ、ヒイラギ、ホップ、マルバハギ、チョウジ、カンゾウ等の植物に由来する成分が挙げられる。好ましくは、イリス（アイリス）、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、クチナシ、クジン、ゴバイシ、コムギ、コメ、コメヌカ、サイシン、サンショウ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、茶、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、アメジスト、アセンヤク、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、キササゲ、クロマメ、ゲンチアナ、サルサ、サヤインゲン、ジュウロウ、セージ、ゼンコ、ダイコン、ツツジ、ツクシハギ、トシン、ニガキ、パセリ、ヒイラギ、ホップ、チョウジ、カンゾウ及びトウキの植物由来成分であり、より好ましくは、イリス（アイリス）、アロエ、イチョウ、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、クチナシ、クジン、コメ、コメヌカ、サイシン、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、茶、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、アメジスト、アセンヤク、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、セージ、ダイコン、ツツジ、パセリ、ホップ、カンゾウ及びヨクイニンの植物由来成分である。 これらの植物成分を本発明の皮膚外用剤に用いる場合、植物成分の形態は特に制限されないが、通常は植物エキス（植物抽出物）や精油などの態様で使用することができる。なお、上記植物成分中に記載の（ ）内は、その植物の種類、別名または生薬名である。 上記美白成分を用いる場合、本発明の皮膚外用剤に配合する割合は、好ましくは0.0003〜10重量％であり、より好ましくは0.01〜5重量％である。 美白成分として美白作用のある植物成分を用いる場合は、目的に応じて１種もしくは２種以上を任意に組み合わせて使用することができる。上記植物成分を美白成分として用いる場合、本発明の皮膚外用剤への配合割合は、エキスや精油などの抽出物換算で、通常0.00001〜20重量％、好ましくは0.0001〜15重量％、より好ましくは0.001〜10重量％である。 抗炎症成分としては、アラントイン、カラミン、グリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、酸化亜鉛、グアイアズレン、酢酸トコフェロール、塩酸ピリドキシン、メントール、カンフル、テレピン油、インドメタシン、サリチル酸又はその誘導体等が挙げられる。好ましくはアラントイン、グリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、グアイアズレン、メントールである。 上記抗炎症成分を用いる場合、本発明の皮膚外用剤に配合する割合は、好ましくは0.0003〜10重量％であり、より好ましくは0.01〜5重量％である。 抗菌成分としては、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン類（メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等）、フェノキシエタノール、１，２-ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン等が挙げられる。好ましくは、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸及びその誘導体、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン（メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン）、フェノキシエタノール、１，２-ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン等が挙げられる。さらに好ましくは、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸及びその誘導体、塩化ベンゼトニウム、イソプロピルメチルフェノールである。 上記抗菌成分を用いる場合、本発明の皮膚外用剤に配合する割合は、好ましくは0.0003〜10重量％であり、より好ましくは0.01〜5重量％である。 細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類：レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類：グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類：タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、感光素301号などが挙げられる。好ましくは、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類：レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類である。 上記細胞賦活化成分を用いる場合、本発明の皮膚外用剤に配合する割合は、好ましくは0.0003〜10重量％であり、より好ましくは0.01〜5重量％である。 収斂成分としては、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム等の金属塩；タンニン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸などの有機酸を挙げることができる。好ましくは、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸アルミニウムカリウム、タンニン酸である。 収斂成分を用いる場合、その本発明の皮膚外用剤に配合する割合は、通常0.0003〜10重量％、好ましくは0.01〜5重量％、より好ましくは0.01〜5重量％である。 抗酸化成分としては、アスコルビン酸およびその誘導体（アスコルビン酸リン酸マグネシウム、テトライソパルミチン酸アスコルビル）、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、エリソルビン酸及びその塩、フラボノイド、カタラーゼ、スーパーオキサイドジスムターゼ、チオレドキシン、タウリン、チオタウリン、ヒポタウリン、チオレドキシン、フラボノイド、アスタキサンチンなどが挙げられる。好ましくは、アスコルビン酸およびその誘導体、チオタウリン、ヒポタウリン、チオレドキシン、フラボノイド、アスタキサンチンである。 抗酸化成分を用いる場合、本発明の皮膚外用剤に配合する割合は、通常0.00001〜10重量％、好ましくは0.0001〜5重量％、より好ましくは0.001〜2重量％である。 本発明の皮膚外用剤は、上記各成分に加えて、さらに界面活性剤、ゲル化剤、油脂類、キレート剤、糖類、紫外線防御剤を配合することもできる。 界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン（以下、POEとも言う）−オクチルドデシルアルコールやPOE−２−デシルテトラデシルアルコール等のPOE−分岐アルキルエーテル；POE−オレイルエーテルやPOE−セチルエーテル等のPOE−アルキルエーテル；ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート及びソルビタンモノラウレート等のソルビタンエステル；POE−ソルビタンモノオレエート、POE−ソルビタンモノイソステアレート、及びPOE−ソルビタンモノラウレート、POE−ソルビタンテトラオレエート等のPOE−ソルビタンエステル；グリセリンモノオレエート、グリセリンモノステアレート（モノステアリン酸グリセリン）、及びグリセリンモノミリステート等のグリセリン脂肪酸エステル；POE−グリセリンモノオレエート、POE−グリセリンモノステアレート、及びPOE−グリセリンモノミリステート等のPOE−グリセリン脂肪酸エステル；POE−ジヒドロコレステロールエステル、POE−硬化ヒマシ油、及びPOE−硬化ヒマシ油イソステアレート等のPOE−硬化ヒマシ油脂肪酸エステル；POE−オクチルフェニルエーテル等のPOE−アルキルアリールエーテル；モノイソステアリルグリセリルエーテルやモノミリスチルグリセリルエーテル等のグリセリンアルキルエーテル；POE−モノステアリルグリセリルエーテル、POE−モノミリスチルグリセリルエーテル等のPOE−グリセリンアルキルエーテル；ジグリセリルモノステアレート、デカグリセリルデカステアレート、デカグリセリルデカイソステアレート、及びジグリセリルジイソステアレート等のポリグリセリン脂肪酸エステル；セスキオレイン酸ソルビタン等の各種非イオン界面活性剤：あるいはレシチン、水素添加レシチン、サポニン、サーファクチンナトリウム、コレステロール、胆汁酸などの天然由来の界面活性剤、あるいはアミノ酸系界面活性剤等を例示することができる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもまた２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 界面活性剤を用いる場合、本発明の皮膚外用剤への配合割合としては、皮膚や粘膜に影響を与えず且つ本発明の効果を妨げないことを限度として特に制限されず、本発明の皮膚外用剤中に0.01〜30重量％の割合で含まれるような範囲で適宜選択して使用することができる。本発明の皮膚外用剤中の有効成分の安定性や皮膚使用感等の観点からは、好ましくは0.1〜20重量％、より好ましくは0.1〜10重量％の範囲を挙げることができる。 ゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体等が挙げられる。これらのゲル化剤は、１種単独で使用しても、または２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。 ゲル化剤を使用する場合、本発明の皮膚外用剤への配合割合としては、皮膚や粘膜に影響を与えず且つ本発明の効果を妨げないことを限度として特に制限されず、本発明の皮膚外用剤中に0.01〜20重量％の割合で含まれるような範囲で適宜選択して使用することができるが、本発明の皮膚外用剤中の有効成分の安定性や皮膚使用感等の観点から、好ましくは0.1〜10重量％、より好ましくは0.5〜5重量％の範囲を挙げることができる。 油脂類としては、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の合成油脂；大豆油、米油、菜種油、綿実油、ゴマ油、サフラワー油、ヒマシ油、オリーブ油、マカデミアナッツ油、カカオ油、椿油、ヒマワリ油、パーム油、アマ油、シソ油、シア油、サル油、ヤシ油、木ロウ、ホホバ油、グレープシード油、及びアボガド油等の植物油脂；ミンク油、卵黄油、牛脂、乳脂、及び豚脂等の動物油脂；ミツロウ、鯨ロウ、ラノリン、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等のロウ類；流動パラフィン、スクワレン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、パラフィンワックス、ワセリン等の炭化水素類；ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ベヘニン酸等の天然及び合成脂肪酸；セタノール、ステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルデカノール、ラウリルアルコール、ベヘニルアルコールなどの天然及び合成高級アルコール；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸オクチルドデシル、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、イソノナン酸オクチル、コレステロールオレート等のエステルやエーテル類；メチルフェニルポリシロキサン等のシリコーン油等が挙げられる。これらの油脂類は、１種単独で使用しても、または２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。 これらの油脂類を使用する場合、本発明の皮膚外用剤への配合割合としては、皮膚や粘膜に影響を与えず且つ本発明の効果を妨げないことを限度として特に制限されず、本発明の皮膚外用剤中に0.01〜70重量％の割合で含まれるような範囲で適宜選択して使用することができるが、本発明の皮膚外用剤中の有効成分の安定性や皮膚使用感等の観点から、好ましくは0.1〜60重量％、より好ましくは0.1〜50重量％の範囲を挙げることができる。 キレート剤としては、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。例えば、エチレンジアミン四酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸、コハク酸又はそれらの塩等が挙げられる。これらの中で、好ましくはエチレンジアミン四酢酸、クエン酸又はそれらの塩、特に好ましくはエチレンジアミン四酢酸又はその塩である。 エチレンジアミン四酢酸の塩としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されず、例えばエチレンジアミン四酢酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム（エデト酸三ナトリウム）、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム等のアルカリ金属塩を挙げることができる。 エチレンジアミン四酢酸又はその塩は、水和物の形態で使用することもできる。水和物の形態のものとして、具体的には、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムの２水和物（以下、エデト酸ナトリウムとも言う）が例示できる。 これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 これらのキレート剤を使用する場合、本発明の皮膚外用剤への配合割合としては、皮膚や粘膜に影響を与えず且つ本発明の効果を妨げないことを限度として特に制限されず、本発明の皮膚外用剤中に0.0005〜0.5重量％の割合で含まれるような範囲で適宜選択して使用することができるが、本発明の皮膚外用剤中の有効成分の安定性や皮膚使用感等の観点から、好ましくは0.001〜0.2重量％、より好ましくは0.01〜0.1重量％の範囲を挙げることができる。 糖類としては、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。例えば、単糖類（例えば、グルコース、ガラクトース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロース、デオキシリボース、フルクトース、リブロース、リキソースなど）、二糖類（例えば、蔗糖、トレハロース、ラクトース、マルトース、セロビオースなど）、オリゴ糖類（例えば、ラクツロース、ラフィノース、プルランなど）、セルロース又はその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カチオン化セルロースなど）、高分子糖類［例えば、コンドロイチン硫酸、デルマタン、ヘパラン、ヘパリン、ケラタン又はそれらの塩（例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウム、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸などの薬学上又は生理的に許容される塩など）など］、及び糖アルコール類（例えば、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、マルチトール、ソルビトール、ポリデキストロースなど）その他、キシロース、イノシトール、デキストリン及びその誘導体（パルミチン酸デキストリンなど）、ハチミツ、黒砂糖抽出物等が挙げられる。これらの糖類は、１種単独で使用しても、または２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。 紫外線防御剤としては、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。例えば、酸化亜鉛、酸化チタン（結晶系：アナターゼ、ルチルまたはブルカイト）、カオリン、炭酸カルシウム、酸化鉄、酸化セリウム、酸化ジルコニウム、ケイ酸チタン、ケイ酸亜鉛、無水ケイ酸及びケイ酸セリウム等の無機化合物や、それらの無機化合物をマイカやタルク等の無機粉体に被覆したり、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、ナイロン等の樹脂粉体に複合化したもの、さらにシリコン油や脂肪酸アルミニウム塩等で処理したもの、ジイソプロピルケイ皮酸メチル、シノキサート、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル・ジイソプロピルケイ皮酸エステル混合物、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、ケイ皮酸ベンジル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤；オキシベンゾン、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル、４−［N，N−ジ（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］安息香酸エチル等の安息香酸エステル系紫外線吸収剤；サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸オクチル、サリチル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸フェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸メチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤、グアイアズレン、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシル、２，４，６−トリス［４−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］１，３，５−トリアジン、パラヒドロキシアニソール、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、４−tert−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン等が挙げられる。これらの紫外線防御剤は、１種単独で使用しても、または２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。 本発明の皮膚外用剤には、外観安定性や粘度等の品質を損なわず、また本発明の効果を損なわない量的及び質的範囲内で、必要に応じて医薬品、医薬部外品または化粧品分野において外用剤の成分として一般的に用いられる各種の成分、例えば、刺激軽減剤、増粘剤、防腐剤、着色剤、分散剤、ｐＨ調整剤、香料等を配合することができる。なお、これらの成分は１種単独で、または２種以上を任意に配合することができる。 本発明の皮膚外用剤は、γ−トコフェロールまたはδ−トコフェロールを含有するグルタチオン産生促進剤、並びに必要に応じて上記各任意成分を配合混合し、さらに必要に応じてその他の溶媒や通常使用される外用剤の基剤等を配合することによって、ペースト状、ムース状、ゲル状、液状、乳液状、クリーム状、シート状（基材担持）、エアゾール状、スプレー状などの各種所望の形態に調製することができる。これらは当業界の通常の方法にて製造することができる。 本発明の皮膚外用剤は、通常ｐＨ１〜８の液性を備えていればよいが、製剤の安定性、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさという観点から、好ましくはｐＨ２〜７、より好ましくはｐＨ２〜６の酸性領域であることが望ましい。 本発明の皮膚外用剤は、例えば、ファンデーション、口紅、マスカラ、アイシャドウ、アイライナー、眉墨及び美爪料等のメーキャップ化粧料；乳液、クリーム、ローション、オイル及びパックなどの基礎化粧料；洗顔料やクレンジング、ボディ洗浄料などの洗浄料；腋臭防止剤、水虫治療剤、鎮痒剤、殺菌消毒剤、創傷治癒剤、清拭剤、清浄剤、消炎鎮痛剤、にきび治療剤、アトピー治療剤、痔疾用剤、美白剤、紫外線防御剤などの、化粧品、外用医薬品または外用医薬部外品の分野に属する各種の外用組成物とすることができる。 中でも、グルタチオンの有する作用などから、抗酸化、細胞賦活、抗老化（抗シワ、抗たるみなど、特に紫外線による光老化（抗シワ、抗たるみ、抗シミなど））、代謝改善などへの利用が期待されるため、好ましくは乳液、クリーム、ローション、オイル及びパックなどの基礎化粧料；腋臭防止剤、紫外線防御剤が挙げられる。また、皮膚疾患に対しては活性酸素などのフリーラジカルの関与が考えられることなどから、外用医薬品として好ましくは鎮痒剤、殺菌消毒剤、創傷治癒剤、消炎鎮痛剤、にきび治療剤、アトピー治療剤などや、紫外線による免疫低下抑制剤、皮膚水腫抑制剤などが挙げられる。 さらに本発明は、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールを含有することによってグルタチオン産生を促進することができるため、「γ−トコフェロールおよび／またはδ−トコフェロールを含有するグルタチオン産生促進用皮膚外用剤」とすることもできる。 また本発明は、γ−トコフェロールまたはδ−トコフェロールによるグルタチオン産生促進方法をも包含する。本発明の方法において、グルタチオン産生促進は、γ−トコフェロールまたはδ−トコフェロールを皮膚に適用することによって達成できる。 本発明の方法において、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールやこれらの含有量などについては、前記皮膚外用剤で用いたものと同様である。さらに本方法にて得られた物は、用途などに応じて１日あたり１回から数回に分けて、公知あるいは慣用されている用法・用量にて使用することができる。 以下に本発明を実施例及び試験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に限定されるものではない。なお、下記の各処方において％とは、特に言及しない限り、重量（W/W）％を意味するものとする。 試験例１ グルタチオン産生促進評価試験 正常ヒト表皮角化細胞（NHEK・F）を9.0×104cells/wellになるように６穴プレートに播種し、EpiLife・HKGS培地（倉敷紡績株式会社）3mlで３日間培養した後、表１に記載の試料濃度になるように、各トコフェロールの0.02％エタノール溶液15μlまたはエタノール15μlを加えた培地3mlに交換した。さらに２４時間培養後、上清を除去してリン酸緩衝液で洗浄後、WST-1法にて細胞生存数を測定した後、１０ｍＭの塩酸を加えて凍結融解させ、細胞膜破砕処理を行った。処理液に５％スルホサリチル酸を加え、上清のグルタチオン産生量を、酵素リサイクリング測定法（Total Glutathione Quantification Kit；DOJINDO MOLECULAR TECHNOLOGIES, INC.）で405nmの吸光度から定量した。これらの結果から、対照例１のグルタチオン量を100、細胞生存数を1とし、相対値＝グルタチオン量比/細胞生存率を算出した。 結果を表１に示す。 実施例１および２のグルタチオン量は、対照例１に対してそれぞれ1.7倍（p値0.01％）、1.4倍（p値0.2％）と、いずれも統計的に有意に増加していることが認められた。一方、対照例２（α−トコフェロール）のグルタチオン量は対照例１に対して1.1倍と若干の増加が認められる程度であり、対照例２に対して実施例１および２のグルタチオン量は、1.3倍（p値2％）、1.5倍（p値3％）といずれも統計的に有意に増加していることが認められた。 したがって、実施例１および２には、顕著なグルタチオン産生促進効果があることが明らかとなった。 トコフェロールの生理活性はαが最も高いことが知られているが、細胞内におけるグルタチオン産生促進作用はδが最も高く、次いでγが高いという意外な結果がもたらされた。 以下に製剤実施例を挙げる。なお、以下の実施例中の配合量は、特に単位の記載のないものについてはすべて重量％を表す。実施例３（ゲル）δ−トコフェロール ０．０５アスコルビン酸リン酸マグネシウム ３．０アラントイン ０．１１，３−ブチレングリコール ５．０ＰＯＥ−硬化ヒマシ油６０ ２．０マカデミアナッツ油 １．５トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル １．５モノステアリン酸グリセリン ０．５メチルフェニルポリシロキサン ０．５カルボキシビニルポリマー ０．４パルミチン酸デキストリン ０．３ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．２水酸化カリウム ０．１水素添加大豆リン脂質 ０．０５エデト酸ナトリウム ０．０２ポリアクリル酸ナトリウム ０．０１精製水 適量 １００％実施例４（化粧水）γ−トコフェロール ０．１エタノール １０．０１，３−ブチレングリコール ２．０グリセリン １．０乳酸 １．０ＰＯＥ−硬化ヒマシ油６０ １．０アルギン酸ナトリウム ０．１精製水 適量 １００％実施例５（パック）δ−トコフェロール １．０ポリビニルアルコール １０．０エタノール ８．０グリセリン ３．０ポリエチレングリコール ０．４香料 ０．２メチルパラベン ０．１精製水 適量 １００％実施例５（乳液）δ−トコフェロール ０．１１，３−ブチレングリコール ３．０ＰＯＥ（２）オレイルエーテル ２．８セスキオレイン酸ソルビタン ２．２スクワラン ２．０イソノナン酸オクチル １．０フェノキシエタノール ０．２ブチルパラベン ０．１メチルパラベン ０．１カルボキシビニルポリマー ０．１水酸化カリウム ０．１エデト酸三ナトリウム ０．１精製水 適量 １００％実施例５（入浴剤）γ−トコフェロール ２．０ＰＯＥ（３０）ソルビタンテトラオレエート １４．０オリーブ油 １０．０ホホバ油 １０．０スクワラン ８．０ＰＯＥ（２）オレイルエーテル ３．０セスキオレイン酸ソルビタン ３．０プチルパラベン ０．２流動パラフィン 適量 １００％実施例６（クリーム）δ−トコフェロール ４．０γ−トコフェロール １．０塩酸ピリドキシン ０．１レチノール ０．０１白色ワセリン ２５．０ステアリルアルコール １０．０プロピレングリコール ５．０べへニルアルコール ５．０ＰＯＥ−硬化ヒマシ油６０ ４．０モノステアリン酸グリセリン １．０メチルパラベン ０．１プロピルパラベン ０．１ジブチルヒドロキシトルエン ０．０１精製水 適量 １００％実施例６（日焼け止め）δ−トコフェロール ２．０トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル １０．０流動パラフィン ８．０グリセリン ５．０オリーブ油 ５．０パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル ５．０オキシベンゾン ４．０トリエタノールアミン ０．５アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 ０．４カルボキシビニルポリマー ０．２フェノキシエタノール ０．２精製水 適量 １００％γ−トコフェロールまたはδ−トコフェロールを含有するグルタチオン産生促進剤。請求項１に記載のグルタチオン産生促進剤を含有する皮膚外用剤。 【課題】 グルタチオン産生促進成分を見出し、それらを配合した皮膚外用剤を提供する。【解決手段】 γ−トコフェロール、δ−トコフェロールそれぞれが、グルタチオン産生促進作用を有すること、そしてこの作用が生理活性の最も高いα−トコフェロールよりも顕著であることを見出した。また、これらのグルタチオン産生促進剤を配合することによって、抗酸化、細胞賦活などのグルタチオンの優れた効果を付加した有用な皮膚外用剤を提供することができる。【選択図】なし