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ティナ エッチェベリー トーマス ライル ヴェルナー レスローアー トーマス シュライトムラー ヴォルフガング リヒター JP 2007190024 公開特許公報(A) 20070802 2007050848 20070228 哺乳類細胞培養によって生産されるタンパク質のシアリル化を制御する方法 ジェネンテック・インコーポレーテッド 596168317 ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ． エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 306021192 山本 秀策 100078282 安村 高明 100062409 森下 夏樹 100113413 ティナ エッチェベリー トーマス ライル ヴェルナー レスローアー トーマス シュライトムラー ヴォルフガング リヒター US 08/469,348 19950606 C12N 5/10 20060101AFI20070706BHJP A61K 35/12 20060101ALI20070706BHJP A61P 29/00 20060101ALI20070706BHJP A61P 37/00 20060101ALI20070706BHJP A61K 39/00 20060101ALI20070706BHJP JPC12N5/00 BA61K35/12A61P29/00A61P37/00A61K39/00 H 20 1997501638 19960606 ＯＬ 48 4B065 4C085 4C087 4B065AA90X 4B065AA90Y 4B065AB01 4B065AC14 4B065BA02 4B065BB08 4B065BC03 4B065BC36 4B065CA26 4B065CA44 4B065CA46 4C085AA02 4C085AA03 4C085BB36 4C085DD61 4C085EE03 4C087AA01 4C087AA02 4C087AA03 4C087BB64 4C087NA14 4C087ZB07 4C087ZB11 本発明によって以下が提供される。図１Ａ及び図１Ｂ：図１Ａと図１Ｂは、代表的細胞培養法の生産相における比生産能を計算するために使用した方法を示す。比生産能は、図１Ａに示すように生存可能細胞数（生存可能細胞・日数）の関数として、あるいは図１Ｂに示すようにパック細胞容積（ＰＣＶ）の関数として表わすことができる。比生産速度には９０％の信頼区間が与えられる。図２Ａ及び図２Ｂ：図２Ａ及び図２Ｂは、生産相における生存可能細胞・日数（図２Ａ）及びパック細胞容量（ＰＣＶ）（図２Ｂ）に基づく比生産能と収集した産物のシアル酸（ＮＡＮＡ）含量の間の相関関係を示す。９種類の方法（Ａ〜Ｉ）に関する値を示す。データ点は表Ｉに記載の独立した生産法を表す。哺乳類宿主細胞培養によって生産される哺乳類糖タンパク質のオリゴ糖側鎖上に存在するシアル酸の量を制御する方法であって、 ｉ）その細胞培養に０．１ｍＭ〜２０ｍＭの濃度の３〜６個の炭素原子を有するアルカン酸又はその塩を添加し、 ｉｉ）その細胞培養の重量オスモル濃度を２５０〜６００ｍＯｓｍに維持し、 ｉｉｉ）培養温度を３０℃〜３５℃の温度に維持することを特徴とする該培養の生産相で哺乳類宿主細胞を培養することを含む方法。宿主細胞を１〜６ｍＭの濃度の前記３〜６個の炭素原子を有するアルカン酸又はその塩で培養し、その重量オスモル濃度を３００〜４５０ｍＯｓｍに維持することによって細胞培養の細胞比生産能を減じ、糖タンパク質のオリゴ糖側鎖上に存在するシアル酸の量を増大させる請求項１の方法。宿主細胞がＣＨＯ細胞である請求項２の方法。前記３〜６個の炭素原子を有するアルカン酸又はその塩が酪酸ナトリウムである請求項３の方法。糖タンパク質が腫瘍壊死因子受容体−免疫グロブリンキメラである請求項１の方法。宿主細胞が可溶性１型腫瘍壊死因子受容体−免疫グロブリンＴＮＦＲ１−ＩｇＧ１キメラをコードするｃＤＮＡを保持するベクターでトランスフェクションされた細胞である請求項５の方法。宿主細胞を６ｍＭ〜１２ｍＭの濃度の前記３〜６個の炭素原子を有するアルカン酸又はその塩で培養し、その重量オスモル濃度を４５０〜６００ｍＯｓｍに維持することによって細胞培養の細胞比生産能を増大させ、糖タンパク質のオリゴ糖側鎖上に存在するシアル酸の量を減少させる請求項１の方法。宿主細胞がＣＨＯ細胞である請求項７の方法。前記３〜６個の炭素原子を有するアルカン酸又はその塩が酪酸ナトリウムである請求項８の方法。糖タンパク質が腫瘍壊死因子受容体−免疫グロブリンキメラである請求項９の方法。宿主細胞が可溶性１型腫瘍壊死因子受容体−免疫グロブリンＴＮＦＲ１−ＩｇＧ１キメラのｃＤＮＡを保持するベクターでトランスフェクションされた細胞である請求項１０の方法。（ｉ）６ｍＭ〜１２ｍＭの濃度の酪酸ナトリウムの存在下に、 （ｉｉ）重量オスモル濃度を４５０〜６００ｍＯｓｍに維持しながら、生産相で宿主細胞を培養することを含むヒト可溶性１型腫瘍壊死因子受容体−免疫グロブリンＴＮＦＲ１−ＩｇＧ１キメラタンパク質を生産するための請求項１の方法。（ｉ）０．１ｍＭ〜６ｍＭの濃度の酪酸ナトリウムの存在下に、（ｉｉ）重量オスモル濃度を３００〜４５０ｍＯｓｍに維持しながら、生産相で宿主細胞を培養することを含むヒト可溶性１型腫瘍壊死因子受容体−免疫グロブリンＴＮＦＲ１−ＩｇＧ１キメラタンパク質を生産するための請求項１の方法。宿主細胞がＣＨＯ細胞である請求項１３の方法。宿主細胞がｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞である請求項１４の方法。タンパク質に対するシアル酸のモル比が４〜７のＴＮＦＲ１−ＩｇＧ１分子を含む請求項１３の方法により製造されるＴＮＦＲ１−ＩｇＧ１製剤。ＴＮＦＲ１−ＩｇＧ１タンパク質１モルにつき１〜２モルの露出したＮ一アセチルグルコサミン残基を持つＴＮＦＲ１−ＩｇＧ１分子を含む請求項１３の方法により製造されるＴＮＦＲ１−ＩｇＧ１製剤。Ｎ−アセチルグルコサミンに対するシアル酸のモル比が０．３５〜０．５であるＴＮＦＲ１−ＩｇＧ１分子を含む請求項１３の方法により製造されるＴＮＦＲ１−ＩｇＧ１製剤。Ｎ−アセチルグルコサミンに対するシアル酸のモル比が０．３９〜０．４５である請求項１８のＴＮＦＲ１−ＩｇＧ１製剤。請求項１６〜１９のいずれかのＴＮＦＲ１−ＩｇＧ１製剤と医薬的に許容できる賦形剤とを含む治療用組成物。 【課題】ＴＮＦ介在性病状の治療に有用な製剤を含む治療組成物の提供。【解決手段】哺乳類宿主細胞培養によって生産される哺乳類糖タンパク質のオリゴ糖側鎖上に存在するシアル酸の量を制御する方法であって、ｉ）その細胞培養に０．１ｍＭ〜２０ｍＭの濃度の３〜６個の炭素原子を有するアルカン酸又はその塩を添加し、 ｉｉ）その細胞培養の重量オスモル濃度を２５０〜６００ｍＯｓｍに維持し、 ｉｉｉ）培養温度を３０℃〜３５℃の温度に維持することを特徴とする該培養の生産相で哺乳類宿主細胞を培養することを含む方法。【選択図】なし

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