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| タイトル： | 特許公報(B2)_非ステロイド消炎鎮痛薬を含有する非水系経皮吸収製剤 |
| 出願番号： | 2006542211 |
| 年次： | 2011 |
| IPC分類： | A61K 47/02,A61K 9/70,A61K 31/192,A61K 47/30,A61P 29/00 |
特許情報キャッシュ
山 誠二郎 村井 直樹 JP 4678532 特許公報(B2) 20110210 2006542211 20041105 非ステロイド消炎鎮痛薬を含有する非水系経皮吸収製剤 リードケミカル株式会社 591051885 萼 経夫 100068618 宮崎 嘉夫 100104145 中村 壽夫 100093193 加藤 勉 100104385 小野塚 薫 100109690 ▲高▼ 昌宏 100131266 村越 祐輔 100093414 山 誠二郎 村井 直樹 20110427 A61K 47/02 20060101AFI20110407BHJP A61K 9/70 20060101ALI20110407BHJP A61K 31/192 20060101ALI20110407BHJP A61K 47/30 20060101ALI20110407BHJP A61P 29/00 20060101ALI20110407BHJP JPA61K47/02A61K9/70 401A61K31/192A61K47/30A61P29/00 A61K 47/02 A61K 9/70 A61K 31/192 特開昭６２−１２６１１９（ＪＰ，Ａ） 再公表特許第２００６／０９０７８２（ＪＰ，Ａ１） 5 JP2004016431 20041105 WO2006048939 20060511 13 20071012 清野 千秋 本発明は、経皮吸収性および安定性に優れた非ステロイド消炎鎮痛薬を含有する非水系経皮吸収製剤に関する。 非ステロイド系消炎鎮痛薬は、ステロイド系消炎鎮痛薬に認められるような重篤な副作用を示さないことから、臨床の場で広く用いられている薬物である。しかしながら、非ステロイド系消炎鎮痛薬においても、経口投与した場合には、生体内に存在するプロスタグランジン生成酵素であるシクロオキシゲナーゼに対する阻害活性を示すことにより、胃粘膜障害といった副作用の発現が認められている。このような副作用を軽減するために、皮膚から薬物を吸収させる製剤、いわゆる経皮吸収製剤が開発されている。 前記経皮吸収製剤の基剤は水系基剤と非水系基剤の２つに分類できる。該非水系基剤としては、ゴム系基剤、アクリル系基剤、シリコーン系基剤等が挙げられる。ところで、非水系基剤に塩形態を有する薬物を配合した場合、薬物と基剤との相溶性が低く、基剤からの薬物の放出が極めて悪いことから、皮膚に適用した場合にその薬理効果を発揮できる程の皮膚透過量を得ることができず、また基剤中に薬物が溶解しないことから、薬物の利用率が低いという問題がある。現に、塩形態を有する薬物と塩形態を有しない薬物の双方を非水系基剤に添加し、薬物の放出性および皮膚透過性の比較を行った場合、塩形態を有する薬物を添加したものの放出性および皮膚透過性は、塩形態を有しない薬物を添加したものよりも低い結果となることが実験により確かめられている。 しかしながら、消炎鎮痛薬を有効成分とする経皮吸収製剤に関する従来技術では、その製剤に含まれるかまたはその基剤に加え得る有効成分について、塩形態を有しない薬物と塩形態を有する薬物を同列に記載している場合が多く、そしてその殆どでは、消炎鎮痛薬の単なる１例として塩形態を有する薬物の名を挙げるに留まっている。例えば、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ケトロラクおよびそのエステル誘導体または塩より選択される少なくとも１種の非ステロイド消炎鎮痛薬と、ロジンエステル誘導体およびｌ−メントールを併用してなる溶解剤と、ベースポリマーとしてのスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、軟化剤を含有する基剤成分を、ポリエステル布よりなる支持体に展延してなる消炎沈痛貼付剤が報告されている（例えば、特許文献１参照）。該消炎沈痛貼付剤は、上述の如く基剤成分を配合することにより、経皮吸収性の向上、薬物放出性の向上、皮膚かぶれ等の副作用の低減および簡便な使用性を達成するものであるが、非ステロイド消炎鎮痛薬として塩形態を有する薬物と有しない薬物とを同列に記載しており、これは上述した理由より明らかに不適切である。 他方、アルカリ金属の塩形態を有する非ステロイド消炎鎮痛薬と、遊離状態の該非ステロイド消炎鎮痛薬よりも強酸性の有機酸を含有する感圧性接着材料層を柔軟な支持体上に積層してなる消炎鎮痛用貼付剤も知られている（例えば、特許文献２参照）。しかしながら、有機酸はその構造にアルコール性の水酸基を有しているものが殆どであり、ロキソプロフェンナトリウムに代表される非ステロイド消炎鎮痛薬が有するカルボン酸のカルボニル基と該有機酸の水酸基とが反応してエステルが生成し、消炎鎮痛薬の安定性を低下させる問題点があった。特許第２８１６７６５号公報特公平７−４７５３５号公報 本願は上記課題の解決を試みるものであり、より具体的には、非水系基剤中に塩形態の薬物を含有してなる非水系経皮吸収製剤であって、薬物の放出性および皮膚透過性に優れ、さらに薬物としてカルボニル基を含むロキソプロフェン、ジクロフェナックナトリウム等の塩を用いても、薬物の安定性の低下を招かない非水系経皮吸収製剤を提供することにある。 上記課題を解決すべく、本発明者等は鋭意研究を行った結果、アルカリ金属の塩形態を有する薬物に無機酸を併用して非水系基剤に配合することによって、非水系基剤に対する該薬物の溶解性が向上し、かつ皮膚面への該薬物の移行が容易となり、バリヤー層としての角質層をも容易に透過できるようになることを見出した。 従って本発明は、アルカリ金属の塩形態を有する非ステロイド消炎鎮痛薬、および遊離状態にある該非ステロイド消炎鎮痛薬よりも強酸性の無機酸を非水系基剤と共に配合してなる粘着剤層を支持体上に積層してなる非水系経皮吸収製剤に関する。 本発明の好ましい態様は、前記無機酸はリン酸である前記非水系経皮吸収製剤、前記非ステロイド消炎鎮痛薬はロキソプロフェンナトリウムである前記非水系経皮吸収製剤、前記非水系基剤はＡ−Ｂ−Ａ型ブロック共重合体からなる前記非水系経皮吸収製剤、および前記粘着剤層はさらに可塑剤、粘着付与剤、透過促進剤および／または安定化剤を含有してなる前記非水系経皮吸収製剤に関する。 本発明によれば、アルカリ金属の塩形態を有する薬物を含有する非水系基剤に無機酸を添加することにより、基剤に対する薬物の溶解性が向上し、かつ皮膚面への薬物の移行が容易となるので、非水系経皮吸収製剤における薬物の放出性および皮膚透過性を改良できる。また、無機酸はその構造にアルコール性の水酸基を有さないので、薬物と無機酸は反応せず、エステル化により薬物の安定性が低下することもない。 本発明の非水系経皮吸収製剤の粘着剤層は、非水系基剤中に、アルカリ金属の塩形態を有する非ステロイド消炎鎮痛薬と無機酸を含有してなる。 前記非水系基剤に用いることができる粘着剤成分としては、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤等が挙げられるが、性状、さらに製造時のコスト、品質設計の容易さや、再現性等を考慮して、ゴム系粘着剤を使用することが好ましい。 前記ゴム系粘着剤のゴム成分としては、天然ゴム、ポリイソプレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエンゴムおよびポリイソブチレンが挙げられる。これらのゴム成分は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。特に、Ａ−Ｂ−Ａ型ブロック共重合体であるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体が好ましい。 前記アルカリ金属の塩形態を有する非ステロイド消炎鎮痛薬としては、特にロキソプロフェンおよびジクロフェナックの医学的に許容できる塩が好ましい。 前記無機酸としては、遊離状態にある前記非ステロイド消炎鎮痛薬よりも強酸性であれば特に限定されず、リン酸、塩酸、硫酸等の医学的に許容できる無機酸を用いることができるが、特に不揮発性の酸であるリン酸が好ましい。これらの無機酸は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これら無機酸の配合量は特に制限されないが、粘着剤層中に含まれる化合物全量を基準として、０．０１〜２０重量％であることが好ましく、０．１〜１０重量％であることがより好ましく、０．２〜５重量％であることが特に好ましい。 本発明の非水系基剤成分の粘着剤層は、さらに可塑剤、粘着付与剤、透過促進剤および／または安定化剤を含有することができる。 前記可塑剤としては、特に限定されず、例えば、石油系オイル（パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（オリーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油、ラッカセイ油等）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（ポリブテン、液状イソプレンゴム等）、液状脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。これらの可塑剤の中でも、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチルおよびラウリン酸ヘキシルが好ましく、流動パラフィンが特に好ましい。また、これらの可塑剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これら可塑剤の配合量は特に制限されないが、粘着剤層中に含まれる化合物全量を基準として、５〜７０重量％であることが好ましく、１０〜６０重量％であることがより好ましく、１０〜５０重量％であることが特に好ましい。可塑剤の配合量が５重量％未満であると、可塑剤の配合による粘着剤層の凝集力向上効果が不十分となる傾向にあり、他方、７０重量％を越えると薬剤の皮膚透過性が不十分となる傾向にある。 前記粘着付与剤としては、特に限定されず、例えば、ロジン誘導体（ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ１００（荒川化学工業社製）等）、脂肪族系炭化水素樹脂（クイントンＢ−１７０（日本ゼオン社製）等）、テルペン樹脂（クリアロンＰ−１２５（ヤスハラケミカル社製）等）、マレイン酸レジン等が挙げられ、なかんずく水添ロジンのグリセリンエステル、脂肪族系炭化水素樹脂およびテルペン樹脂が好ましい。これらの粘着付与剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また配合量は特に制限されないが、粘着剤層中に含まれる化合物全量を基準として、５〜７０重量％であることが好ましく、５〜６０重量％であることがより好ましく、１０〜５０重量％であることが特に好ましい。粘着付与剤の配合量が５重量％未満であると、粘着付与剤の配合による粘着剤層の粘着力向上効果が不十分となる傾向にあり、他方、７０重量％を越えると非水系経皮吸収製剤を剥離する際の皮膚刺激性が増加する傾向にある。 前記透過促進剤としては、従来より皮膚における透過促進作用が認められている化合物であれば特に限定されず、具体的には、炭素数６〜２０の脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、アミドまたはエーテル、芳香族有機酸、芳香族アルコール、芳香族有機酸エステルまたはエーテル等が挙げられる。これらの化合物は飽和、不飽和の何れであってもよく、また直鎖状、分枝状、環状の何れでもよい。さらに、乳酸エステル、酢酸エステル、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ系）、ポリソルベート系化合物（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系化合物（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、植物油等を透過促進剤として用いることができる。 前記透過促進剤の中でも、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ−６０、ピロチオデカンおよびオリーブ油が好ましく、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルおよびピロチオデカンがより好ましい。 これらの透過促進剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これら吸収促進剤の配合量は特に制限されないが、粘着剤層中に含まれる化合物全量を基準として、０．０１〜２０重量％であることが好ましく、０．０５〜１０重量％であることがより好ましく、０．１〜５重量％であることが特に好ましい。透過促進剤の配合量が０．０１重量％未満であると、透過促進剤の配合による薬物の皮膚透過性向上効果が不十分となる傾向にあり、他方、２０重量％を越えると、浮腫等の皮膚への刺激性が増加する傾向にあり、また皮膚への付着性も低下する傾向にある。 本発明の粘着剤層は、抗酸化剤、紫外線吸収剤等の安定剤、さらに必要に応じて、充填剤、架橋剤、防腐剤等を含有することができる。 前記抗酸化剤としては、トコフェロールおよびこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチルヒドロキシアニソールが好ましく；紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体およびジオキサン誘導体が好ましい。また前記充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛および酸化チタンが好ましく；前記架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が好ましく；前記防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルおよびパラオキシ安息香酸ブチルが好ましい。 上記の抗酸化剤、紫外線吸収剤、充填剤、架橋剤および防腐剤のそれぞれの配合量は特に制限されないが、抗酸化剤、紫外線吸収剤、充填剤、架橋剤および防腐剤の合計量は、粘着剤層中に含まれる化合物全量を基準として、０〜１０重量％であることが好ましく、０〜５重量％であることがより好ましく、０〜２重量％であることが特に好ましい。 本発明の非水系経皮吸収製剤は、上記の如く配合した粘着剤層を支持体に展延・積層してなる。該支持体は、粘着剤層を支持し得るものであれば特に限定されず、伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができる。このような支持体としては、具体的には、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、またはこれらの複合素材からなるものが挙げられる。 前記支持体の厚みは特に制限されないが、厚みが５〜１０００μｍの範囲内であることが好ましい。支持体の厚みが５μｍ未満であると、非水系経皮吸収製剤を貼付する際の作業容易性が低下する傾向にあり、他方、１０００μｍを越えると非水系経皮吸収製剤の製造工程において、支持体や粘着剤層の切断が困難となる等、製造容易性が低下する傾向にある。 本発明の非水系経皮吸収製剤における粘着剤層の厚みは特に制限されないが、２０〜２００μｍであることが好ましい。粘着剤層の厚みが２０μｍ未満であると薬物の皮膚透過性が不十分となる傾向にあり、他方、２００μｍを越えると、貼付後に粘着剤層が皮膚に付着したまま残存してしまう現象（粘着剤残り）が起こりやすくなる傾向にある。また、粘着力の維持、皮膚への追従性の観点からは、非水系経皮吸収製剤の粘着剤重量は４０ｇ／ｍ２以上であることが好ましい。 本発明の非水系経皮吸収製剤の製造において、粘着剤層を支持体上に積層する方法は特に制限されないが、例えば、粘着剤層を構成する成分の混合物を熱融解させ支持体に塗工することによって、本発明の非水系経皮吸収製剤を得ることができる。 また、本発明の非水系経皮吸収型製剤が粘着剤層上に離型紙を備える場合には、熱融解させた粘着剤層を構成する成分の混合物を離型紙に塗工した後、塗工面上に支持体を張り合わせるか、または熱融解させた該混合物を支持体に塗工した後、塗工面上に剥離紙を張り合わせることによって、本発明の非水系経皮吸収型製剤を得ることができる。また、該混合物を熱融解させる代わりに、該混合物をトルエン、ヘキサン、酢酸エチル等の溶媒に溶解させた塗工液を用いることによっても、本発明の非水系経皮吸収製剤を得ることができる。 前記離型紙は特に限定されないが、具体的には、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム、上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム等を用いることができる。これらの剥離紙の粘着剤層と接触する側の面にシリコーン処理を施すと、粘着剤層から離型紙を剥離する際の作業容易性が高められるので好ましい。 以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。また、以下、特に断らない限り、「％」は「質量％」を意味するものとする。 以下の成分より、本発明の非水系経皮吸収製剤を製造した： １２０〜１６０℃で薬物、ｌ−メントールおよび無機酸を除く成分を溶融練合し、次いで無機酸、薬物および１−メントールを添加混合し、離型処理の施されたＰＥＴフィルムに展延し、次いでポリエステル布（ＰＥＴ）を貼り合せ、所望の大きさに切断して、本発明の非水系経皮吸収製剤を得た。 以下の処方で上記の実施例１の製造方法に準じて本発明の非水系経皮吸収製剤を製造した。 以下の処方で上記の実施例１の製造方法に準じて本発明の非水系経皮吸収製剤を製造した。 リン酸を塩酸に代えた以外は実施例３と全く同様の処方および製造方法で本発明の非水系経皮吸収製剤を製造した。 リン酸を硫酸に代えた以外は実施例３と全く同様の処方および製造方法で本発明の非水系経皮吸収製剤を製造した。 ロキソプロフェンナトリウムをジクロフェナックナトリウムに代えた以外は実施例３と全く同様の処方および製造方法で本発明の非水系経皮吸収製剤を製造した。 ロキソプロフェンナトリウムをジクロフェナックナトリウムに代えた以外は実施例４と全く同様の処方および製造方法で本発明の非水系経皮吸収製剤を製造した。 ロキソプロフェンナトリウムをジクロフェナックナトリウムに代えた以外は実施例５と全く同様の処方および製造方法で本発明の非水系経皮吸収製剤を製造した。比較例１ 以下の処方で上記の実施例１の製造方法に準じて比較目的の非水系経皮吸収製剤を製造した。比較例２ 以下の処方で上記の実施例１の製造方法に準じて比較目的の非水系経皮吸収製剤を製造した。比較例３ 以下の処方で上記の実施例１の製造方法に準じて比較目的の非水系経皮吸収製剤を製造した。比較例４ リン酸を除いた以外は実施例３と全く同様の処方および製造方法で比較目的の非水系経皮吸収製剤を製造した。比較例５ リン酸を除いた以外は実施例６と全く同様の処方および製造方法で比較目的の非水系経皮吸収製剤を製造した。比較例６ 特許文献１に記載の以下の処方で比較目的の非水系経皮吸収製剤を製造した。試験例１（安定性試験） 実施例１および比較例１〜２の非水系経皮吸収製剤について６０℃で３週間の保存を行い、開始時の薬物含量に対する保存後の薬物含量を算出した。結果を以下の表に示す。 以上の表の結果から、本発明の非水系経皮吸収製剤では薬物の残存率が高いことが確認された。一方、塩形態を有さないロキソプロフェンを用いた製剤では安定性の低下が認められた。また有機酸として乳酸を添加した製剤では、６０℃で３週間保存した製剤から、乳酸由来の分解生成物が多量に検出された。試験例２（薬物放出試験） 実施例３〜７および比較例４〜５の非水系経皮吸収製剤を用いｐＨ７．４のリン酸緩衝液への薬物の放出試験を行い、非水系経皮吸収製剤からの薬物放出率を求めた。その結果を以下の表に示す。 以上の表の結果から、アルカリ金属との塩形態を有する非ステロイド系消炎鎮痛薬を含有する非水系経皮吸収製剤の場合、薬物の基剤からの放出性を高めるには無機酸の添加が必須であることが判明した。試験例３（ラット腹部摘出皮膚を用いたインビトロ皮膚透過試験） 実施例１〜３および比較例３〜５の非水系経皮吸収製剤を用い、ラット腹部摘出皮膚を用いたインビトロ透過試験を行った。その結果を以下の表に示す。 以上の表に示されるように、実施例１〜３は比較例３〜５との比較において、明らかに薬物放出性、経皮吸収性（累積透過量）に優れていることが判明した。 アルカリ金属の塩形態を有する非ステロイド消炎鎮痛薬、および遊離状態にある該非ステロイド消炎鎮痛薬よりも強酸性の無機酸を非水系基剤と共に配合してなる粘着剤層を支持体上に積層してなる非水系経皮吸収製剤。 前記無機酸はリン酸である、請求項１記載の非水系経皮吸収製剤。 前記非ステロイド消炎鎮痛薬はロキソプロフェンナトリウムである、請求項１または２に記載の非水系経皮吸収製剤。 前記非水系基剤はＡ−Ｂ−Ａ型ブロック共重合体からなる、請求項１ないし３のうちの何れか１項に記載の非水系経皮吸収製剤。 前記粘着剤層はさらに可塑剤、粘着付与剤、透過促進剤および／または安定化剤を含有してなる、請求項１ないし４のうちの何れか１項に記載の非水系経皮吸収製剤。