生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_クラミジア感染症治療剤 |
| 出願番号： | 2006217172 |
| 年次： | 2006 |
| IPC分類： | A61K 31/5383,C07D 498/18,A61P 31/04 |
特許情報キャッシュ
山下 勝治 細江 和典 日▲高▼ 隆義 ジョージ トゥダロ リブヒ エム ショウアー JP 2006328080 公開特許公報(A) 20061207 2006217172 20060809 クラミジア感染症治療剤 株式会社カネカ 000000941 朝日奈 宗太 100065226 秋山 文男 100117112 山下 勝治 細江 和典 日▲高▼ 隆義 ジョージ トゥダロ リブヒ エム ショウアー JP 1995320882 19951208 A61K 31/5383 20060101AFI20061110BHJP C07D 498/18 20060101ALI20061110BHJP A61P 31/04 20060101ALI20061110BHJP JPA61K31/5383C07D498/18 301A61P31/04 1 1996002634 19960110 ＯＬ 12 4C072 4C086 4C072AA03 4C072AA06 4C072AA07 4C072BB03 4C072BB08 4C072CC02 4C072CC13 4C072DD08 4C072EE09 4C072FF16 4C072GG07 4C072GG08 4C072HH05 4C072HH08 4C072UU01 4C086AA01 4C086CB25 4C086MA01 4C086MA04 4C086NA14 4C086ZB35 本発明は、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）の感染に起因する疾患を治療するために用いる医薬製剤に関する。さらに詳しくは、リファマイシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有する、クラミジアの感染によって引きおこされるトラコーマ、封入体結膜炎、鼠径リンパ肉芽腫、非淋菌性尿道炎、オウム病、異形肺炎、冠動脈疾患などの治療剤に関する。 クラミジアにはトラコーマ・クラミジア（クラミジア・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ））とオウム病クラミジア（クラミジア・シッタシ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ））が知られており、トラコーマ、封入体結膜炎、鼠径リンパ肉芽腫、非淋菌性尿道炎、オウム病などの病原菌として知られていた。最近新たに、異形肺炎の起炎菌としてクラミジア・ニューモニア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）が見出され、この菌はさらに冠動脈疾患の原因菌であることが明らかにされつつある。既存のクラミジアに起因する疾患の治療薬としては、ミノサイクリンなどのテトラサイクリン系抗生物質、クラリスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質が有効であることが知られている。しかし、テトラサイクリン系の抗生物質には、薬剤自体に金属をキレートする性質があるので、人体のカルシウム代謝を乱し、小児に使用すると歯への沈着、骨成長点障害および甲状腺腫の誘発などの副作用を引きおこすばあいがあることが知られており、またマクロライド系の抗生物質には、壮年以上の高齢者に使用すると肝障害、不整脈などの副作用を引きおこすばあいがあることが知られている。これらの問題点を克服し、患者にとってより効果的な治療法を開発するためには、新しく有効な治療薬を導入することが必要である。 本発明者らは鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）：（式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ（Ｒは水素原子、炭素数１〜７のアルキル基または式（II）：（式中、ｎは１〜３の整数を表わす）で示される基を表わす）を表わし、Ｒ1は水素原子またはアセチル基を表わす）で示されるリファマイシン誘導体がクラミジアに対してきわめて強い抗菌活性を有することを見出し本発明を完成した。 すなわち、本発明は式（Ｉ）：（式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ（Ｒは水素原子、炭素数１〜７のアルキル基または式（II）：（式中、ｎは１〜３の整数を表わす）で示される基を表わす）を表わし、Ｒ1は水素原子またはアセチル基を表わす）で示されるリファマイシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有するクラミジア感染症治療剤に関する。 本発明により、リファマイシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分とする、クラミジアの感染により引きおこされる疾患に対する新しく有効な治療剤が提供される。 本発明に用いるリファマイシン誘導体（Ｉ）において、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ（Ｒは水素原子、炭素数１〜７のアルキル基または式（II）：（式中、ｎは１〜３の整数を表わす）で示される基を表わす）を表わし、Ｒ1は水素原子またはアセチル基を表わす。 Ｒで表わされる炭素数１〜７のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、シクロヘキシル基、３−メチルシクロペンチル基、ヘプチル基、イソヘプチル基などの直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル基があげられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基である。 前記式（II）で示される基としては式（II′）：で示される基が好ましい。 前記ＸとＲ1の好ましい組み合わせとしては表１に示すものがあげられる。 本発明により、クラミジアの感染に起因する疾患の治療剤として提供される式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導体は、特公平５−５７２７５号公報、特開平３−００７２９１号公報、特開平３−１０１６８１号公報、特開平４−１０３５８９号公報、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、第４１巻、１４８頁（１９９３年）などに開示された方法によりうることができる。 式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導体は、酸または塩基のいずれとも塩を形成することが可能であり、塩を形成するために用いることができる酸または塩基としては、式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導体と造塩可能な任意のものを選ぶことができる。具体的な塩基との塩の例としては、（１）金属塩、とくにアルカリ金属、アルカリ土類金属との塩、（２）アンモニウム塩、（３）アミン塩、とくにメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミンなどとの塩があげられる。また、酸との塩の例としては、（１）硫酸、塩酸などの鉱酸との塩、（２）ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの有機酸との塩があげられる。 本発明によるクラミジアの感染に起因する疾患に治療薬として用いることができるリファマイシン誘導体の生理的に許容される塩をうるには、前述の塩の中から生理的に許容されるものを選択すればよい。 式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導体のクラミジアに対する強い抗菌活性は試験管内試験１〜３、およびマウスを用いる感染治療試験により明らかにした。（１）試験管内試験１ 式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導体のクラミジアに対する強い抗菌活性を、培養細胞を用いるクラミジアの封入体形成に対するリファマイシン誘導体の効果により明らかにした。 式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導体のうち、Ｘ＝ＮＲ＝ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ1＝ＣＯＣＨ3、すなわち、アセチル基である化合物（表２の化合物４）の試験管内での抗菌活性を次のようにして測定した。 すなわち、日本化学療法学会標準法（ケモセラピー（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第４０巻、３０３頁（１９９２年））にしたがい、被験クラミジアを接種したＨｅＬａ ２２９細胞を被験薬剤の存在下、３７℃、３日間、８％熱非働化牛胎児血清を含むイーグル最小必須培地で培養し、封入体形成を阻止する最小薬剤濃度（ＭＩＣ）を求めた。 被験クラミジアとしてクラミジア・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）Ｆ／ＵＷ−６／ＣｘおよびＤ／ＵＷ−３／Ｃｘ株を用い、両菌株とも１０4個の封入体を形成するクラミジアを接種し、試験を実施したところ、化合物４のＭＩＣ値は両菌株とも０．０００１２５μｇ／ｍｌであり、きわめて低濃度でクラミジアの発育を阻止することが認められた。対照薬とした既存薬リファンピシンのまったく同様の条件で試験した両菌株に対するＭＩＣ値は同一の値、すなわち、０．００４μｇ／ｍｌであり、化合物４に比べておよそ３０倍の高い濃度であった。このことは、本発明の化合物４が既存薬に比べきわめて低濃度で有効であることを示すものである。（２）試験管内試験２ 化合物４の試験管内での抗菌活性をクラミジアの菌株を変えて、次のようにして測定した。 すなわち、クオ（Ｃ．Ｋｕｏ）らの方法（アンチミクロビアル・エージェント・アンド・ケモセラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第３２巻、２５７頁（１９８８年））にしたがい、被験クラミジアを接種したＨｅＬａ ２２９細胞を薬剤存在下３５℃、３日間、１０％牛胎児血清を含むイーグル最小必須培地で培養し、封入体形成を阻止する最小薬剤濃度（ＭＩＣ）を求めた。 被験クラミジアとしてクラミジア・ニューモニア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＴＷ−１８３株およびクラミジア・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）Ｂ／ＴＷ−５／ＯＴ株を用い、両菌株とも０．６×１０4〜１．２×１０4個の封入体を形成するクラミジアを接種し、３回の試験を実施したところ、化合物４の両菌株に対するＭＩＣ値はともに０．０００１２５〜０．０００２５μｇ／ｍｌであり、きわめて低濃度でクラミジアの発育を阻止することが認められた。（３）試験管内試験３ 被験クラミジアとしてクラミジア・ニューモニア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＴＷ−１８３株およびクラミジア・ニューモニア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＡＲ−３９株を用い、ＴＷ−１８３株は３．０×１０4〜４．０×１０4個の封入体を形成するクラミジアを、ＡＲ−３９株は２．３×１０4〜５．３×１０4個の封入体を形成するクラミジア、すなわち、前記試験管内試験２でのおよそ５倍量のクラミジアを接種し、前記試験管内試験２と同様の方法により、２回ないし３回の試験を実施した。前記２回ないし３回の試験でえられたＭＩＣのうちで、最も高い濃度をその化合物のＭＩＣとした。ただし、対照薬のアジスロマイシンのＭＩＣは１回の試験による結果である。結果を表２に示す。 前述の試験管内試験２の方法とほぼ同じ試験法である日本化学療法学会標準法（ケモセラピー（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第４０巻、３０３頁（１９９２年））で試験したクラミジア・ニューモニア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＴＷ−１８３株に対するＭＩＣ値は、既存薬の中で最も有効とされるミノサイクリンで０．０１６〜０．０３１μｇ／ｍｌ、クラリスロマイシンで０．００８〜０．０３１μｇ／ｍｌであるとされている。さらに、クラミジア・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）Ｄ／ＵＷ−３／Ｃｘ株およびクラミジア・シッタシ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）ブドゲリガー（Ｂｕｄｇｅｒｉｇａｒ）Ｎｏ．１株について、試験された結果、ＭＩＣは両菌においては同一の値、すなわち、ミノサイクリンで０．０１６〜０．０６３μｇ／ｍｌ、クラリスロマイシンで０．００８〜０．０３１μｇ／ｍｌであることが判明している。 表２に示したように、試験管内試験２のおよそ５倍量のクラミジアを接種した試験管内試験３においても、本発明によるリファマイシン誘導体はきわめて強い抗菌力を示すことは、対照薬として試験したアジスロマイシンに比較しても明らかである。 クラミジアにおいては菌種および菌株による抗菌性物質に対する感受性の差が少ないことが知られており、本発明によるリファマイシン誘導体の抗菌活性、すなわち、ＭＩＣ値が既存薬と比べきわめて小さいことは、本発明による化合物がクラミジア感染症に対する優れた治療薬となることを示すものである。（４）感染治療試験 マウスを用いる感染治療試験は、４週令のスイス−ウエブスター（Ｓｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒ）マウスを用い、マウス１匹あたりクラミジア・ニューモニア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＡＲ−３９株が１０8個の封入体を形成するクラミジアを点鼻接種した肺炎モデルを作製し、これを用いて実施した。 治療群のマウスには、感染２日後から腹腔内に表２の化合物４を１ｍｇ／ｋｇ／日の割合で３日間連続して投与し、対照群のマウスには同様の操作で生理食塩水を投与し、両群を比較することにより被験薬剤の効果を調べた。薬剤の効果は肺組織からクラミジアを再分離することにより評価した。 治療群には２３匹の、対照群には２４匹のマウスを用い、３ないし６匹のマウスを用いてその肺からクラミジアの再分離を試みた。 結果を表３に示す。対照群のマウスは感染開始後、２日目、７日目および９日目に、それぞれ１匹、２匹および２匹の死亡が見られたが、治療群のマウスには死亡例は観察されなかった。対照群のマウスは感染１４日目、すなわち、治療終了１０日目相当日まで菌の再分離が観察されるのに対し、治療群のマウスは治療終了３日目に１群５匹のマウスの内１匹のみに菌の再分離が観察されたのみで、治療終了５日目以降は菌の再分離は観察されなかった。 この結果からクラミジア感染によるマウスの死亡と菌の排出が、薬剤の投与、すなわち、本発明による化合物４の投与により強く阻止されることがわかる。 表２に示したリファマイシン誘導体を１０００ｍｇ／ｋｇの割合でマウスに経口投与したが、何らの毒性を示さず、式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導体は低毒性であることが確認された。 本発明による式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分とするクラミジアの感染に起因する疾患の治療剤としては、水性懸濁注射剤、油性懸濁注射剤、乳濁性注射剤などの注射剤をあげることができる。本発明による注射製剤の溶媒としては水、水溶性溶媒、油性溶媒があげられる。前記水溶性溶媒としては、水と自由に混合するエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどを用いることができる。前記油性溶媒としては、植物油、脂肪酸エステルなどで常温で液体のものを用いることができ、植物油としては精製したオリーブ油、落花生油、ゴマ油、椿油などをあげることができる。製剤中の本発明のクラミジア感染症治療剤（有効成分）の割合は０．２〜５０重量％の間で変化させることができる。注射製剤の投与法としては、皮内注射、皮下注射、筋肉注射、腹腔内注射などを選ぶことができる。 本発明による式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分とするクラミジアの感染に起因する疾患の治療剤としては、さらに、散剤、錠剤、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤およびシロップ剤などの経口用医薬製剤をあげることができる。本発明によるクラミジア感染症治療剤の製剤の担体としては、経口投与に適した有機または無機の固体または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が用いられる。具体的には、たとえば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキレングリコールなどがあげられる。製剤中の担体に対する本発明のクラミジア感染症治療剤（有効成分）の割合は０．２〜１００重量％の間で変化させることができる。また、本発明によるクラミジア感染症治療剤は、これと両立性のほかのクラミジア感染症治療剤および／またはそのほかの医薬を含むことができる。いうまでもなく、このばあい、本発明によるクラミジア感染症治療剤が、その製剤中に主成分でなくてもよい。 本発明によるクラミジア感染症治療剤は、一般に所望の作用が副作用を伴うことなく達成される投与量で投与される。その具体的な量は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に成人１人につき１日あたり１０ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは２０ｍｇ〜５ｇ程度で投与されるのが普通であろう。なお、本発明のクラミジア感染症治療剤は有効成分として１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは３ｍｇ〜１ｇ単位の薬学的製剤として投与することができる。 以下の実施例にもとづき本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例１ 無菌的に製造し、粉砕微粉末とした表２の化合物２（Ｘ＝ＮＲ＝ＮＣＨ3およびＲ1＝ＣＯＣＨ3の式（Ｉ）で示される本発明の化合物）２００ｇを精製したゴマ油８００ｇに懸濁した。これを褐色アンプルに２ｇづつ充填、ついでアンプルを溶封し、１ｇ当たり２００ｍｇの化合物２を含む油性懸濁注射剤をえた。実施例２ 無菌的に製造し、粉砕微粉末とした表２の化合物４（Ｘ＝ＮＲ＝ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2およびＲ1＝ＣＯＣＨ3の式（Ｉ）で示される本発明の化合物）２００ｇを精製したゴマ油８００ｇに懸濁した。これを褐色アンプルに２ｇづつ充填、ついでアンプルを溶封し、１ｇあたり２００ｍｇの化合物４を含む油性懸濁注射剤をえた。実施例３ 化合物２の１００ｇ、乳糖５５ｇ、および乾燥馬鈴薯澱粉４１ｇの混合物を水２０ｍｌと練合したのち、１６メッシュのスクリーンを通して押し出し、４０℃で乾燥して顆粒化した。ついで、えられた顆粒をステアリン酸マグネシウム４ｇと均一に混合し、常法により打錠して１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの化合物２を含む錠剤をえた。実施例４ 化合物４の１００ｇ、乳糖５５ｇおよび乾燥馬鈴薯澱粉４１ｇの混合物を水２０ｍｌと練合したのち、１６メッシュのスクリーンを通して押し出し、４０℃で乾燥して顆粒化した。ついで、えられた顆粒をステアリン酸マグネシウム４ｇと均一に混合し、常法により打錠して１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの化合物４を含む錠剤をえた。実施例５ 表２の化合物５（Ｘ＝ＮＲ＝ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2およびＲ1＝Ｈの式（Ｉ）で示される本発明の化合物）の１００ｇ、乳糖５５ｇ、および乾燥馬鈴薯澱粉４１ｇの混合物を水２０ｍｌと練合したのち、１６メッシュのスクリーンを通して押し出し、４０℃で乾燥して顆粒化した。ついで、えられた顆粒をステアリン酸マグネシウム４ｇと均一に混合し、常法により打錠して１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの化合物５を含む錠剤をえた。実施例６ 実施例３と同様にしてえた顆粒１９６ｇをステアリン酸マグネシウム４ｇと混合したのち、これを２００ｍｇずつ、２号カプセルに充填し、１カプセルに化合物２を１００ｍｇ含む硬カプセル剤をえた。実施例７ 実施例４と同様にしてえた顆粒１９６ｇをステアリン酸マグネシウム４ｇと混合したのち、これを２００ｍｇずつ、２号カプセルに充填し、１カプセルに化合物４を１００ｍｇ含む硬カプセル剤をえた。実施例８ 化合物２の１０．０ｇ、乳糖８４．０ｇ、結晶性セルロース４．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇをよく混合して、１ｇ中に化合物２を１００ｍｇ含む散剤をえた。実施例９ 化合物４の１０．０ｇ、乳糖８４．０ｇ、結晶性セルロース４．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇをよく混合して、１ｇ中に化合物４を１００ｍｇ含む散剤をえた。実施例１０ 化合物５の１０．０ｇ、乳糖８４．０ｇ、結晶性セルロース４．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇをよく混合して、１ｇ中に化合物５を１００ｍｇ含む散剤をえた。式（Ｉ）：（式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ（Ｒは水素原子、炭素数１〜７のアルキル基または式（II）：（式中、ｎは１〜３の整数を表わす）で示される基を表わす）を表わし、Ｒ1は水素原子またはアセチル基を表わす）で示されるリファマイシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有するクラミジア感染症治療剤。 【課題】クラミジアの感染により引きおこされる疾患に対する新しく有効な治療剤を提供する。【解決手段】式（Ｉ）：（式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ（Ｒは水素原子、炭素数１〜７のアルキル基または式（II）：（式中、ｎは１〜３の整数を表わす）で示される基を表わす）を表わし、Ｒ1は水素原子またはアセチル基を表わす）で示されるリファマイシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有するクラミジア感染症治療剤。【選択図】なし