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| タイトル： | 特許公報(B2)_ソフトコンタクトレンズ用点眼剤 |
| 出願番号： | 2006103735 |
| 年次： | 2010 |
| IPC分類： | A61K 9/08,A61K 47/40,A61K 47/18 |
特許情報キャッシュ
篠原 隆 久保 慶和 紀藤 信哉 JP 4466875 特許公報(B2) 20100305 2006103735 20060405 ソフトコンタクトレンズ用点眼剤 ライオン株式会社 000006769 小島 隆司 100079304 重松 沙織 100114513 小林 克成 100120721 石川 武史 100124590 篠原 隆 久保 慶和 紀藤 信哉 20100526 A61K 9/08 20060101AFI20100428BHJP A61K 47/40 20060101ALI20100428BHJP A61K 47/18 20060101ALI20100428BHJP JPA61K9/08A61K47/40A61K47/18 Ａ６１Ｋ ９／０８ Ａ６１Ｋ ４７／１８ Ａ６１Ｋ ４７／４０ 特開平０５−２１３７５７（ＪＰ，Ａ） 特開昭５９−０２９６１６（ＪＰ，Ａ） 2 2002033462 19941226 2006188535 20060720 13 20060405 辰己 雅夫 本発明は、カチオン基を有する防腐剤を含有し、コンタクトレンズを装着した状態で点眼可能なコンタクトレンズ用点眼剤に関し、更に詳述すると点眼剤中に含有されたカチオン基を有する防腐剤がコンタクトレンズに吸着することを抑制し、しかも優れた防腐力を有するコンタクトレンズ用点眼剤に関する。 従来より、点眼剤の防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン等のカチオン基を有する化合物、クロロブタノール、ｐ−アミノ安息香酸エステル及びソルビン酸などが単独で又は組み合わされて用いられている。 これらの防腐剤の中でも、特にカチオン基を有する防腐剤は防腐力に優れるために点眼剤の防腐剤として汎用されてきたが、これらの防腐剤はコンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズとの親和性が高いために、これらの防腐剤が配合された点眼剤をコンタクトレンズを装着したままで点眼適用すると、点眼剤中の防腐剤がコンタクトレンズに吸着し、コンタクトレンズ中に逐次蓄積されていく。このような防腐剤の吸着や蓄積が起因してコンタクトレンズの変質や物理的変化が生じることがあり、また、上記防腐剤を蓄積したコンタクトレンズを装用していると、眼障害を起こす可能性もある。 従って、コンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズを装着したままで点眼適用することができ、且つ点眼剤自体の保存安定性に優れる点眼剤を開発するためには、点眼剤中に含有されるカチオン基を有する防腐剤をコンタクトレンズに吸着させない手段が必要である。近年では、上記手段として種々の提案がなされており、例えば特公昭５５−１５００８号公報には、カチオン基を有する防腐剤を含有する点眼剤に非イオン界面活性剤を添加する方法が提案されているが、この方法ではコンタクトレンズへの防腐剤の吸着抑制効果が十分ではなく、その他の提案においても未だ十分に有効な吸着抑制効果を呈する手段は開発されていない。特公昭５５−１５００８号公報 本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、カチオン基を有する防腐剤を含有し、優れた防腐力を有するのみならず、点眼剤中の上記防腐剤がコンタクトレンズに吸着することを十分に抑制し、コンタクトレンズを装着したままでも点眼適用が可能であるコンタクトレンズ用点眼剤を提供することを目的とするものである。 本発明者は上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、カチオン基を有する防腐剤に対しシクロデキストリン類とエチレンジアミン四酢酸又はその塩とを併用して配合することにより、上記防腐剤の防腐力を損なうことなく、コンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズへの防腐剤の吸着を十分有効に抑制できること、また、ホウ酸及び／又はホウ砂を上記防腐剤と併用することにより、その防腐力がさらに増強されることを見い出し、本発明をなすに至った。 即ち、本発明は下記ソフトコンタクトレンズ用点眼剤を提供する。［１］．カチオン基を有する防腐剤０．００１〜０．１重量／容量％を含有する点眼剤に、シクロデキストリン及びシクロデキストリンの糖類環状構造を有するシクロデキストリン誘導体から選ばれるシクロデキストリン類０．０３〜０．５重量／容量％とエチレンジアミン四酢酸又はその塩０．００６〜０．１重量／容量％とを配合してなることを特徴とするソフトコンタクトレンズを装着した状態で点眼可能なソフトコンタクトレンズ用点眼剤。［２］．シクロデキストリン類がα−シクロデキストリンである［１］記載のソフトコンタクトレンズ用点眼剤。 本発明によれば、カチオン基を有する防腐剤を含有する点眼剤にシクロデキストリン類とＥＤＴＡ又はその塩を併用したことにより、上記防腐剤の防腐力を損なうことなく、コンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズへの防腐剤の吸着を十分有効に抑制できるので、本発明の点眼剤は、コンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズを装着したまま点眼適用することが可能となり、コンタクトレンズ用点眼剤として特に有用である。 また、本発明の点眼剤として、更にホウ酸及び／又はホウ砂を配合することにより、従来のカチオン基を有する防腐剤を含有する点眼剤よりも優れた防腐力を有するのみならず、コンタクトレンズへの防腐剤の吸着が十分有効に抑制された点眼剤を得ることができる。 以下、本発明につき更に詳述すると、本発明の点眼剤は、カチオン基を有する防腐剤とシクロデキストリン類とエチレンジアミン四酢酸又はその塩とを必須成分として含有するものである。この場合、本発明においてカチオン基を有する防腐剤としては、公知のものを使用することができ、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ドミフェン、３−（トリメトキシシリル）プロピルジメチルオクタデシルアンモニウムクロリド、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ステアリルペンタエトキシアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、臭化ラウロイルイソキノリウムなどの第四級アンモニウム塩型；塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ドデシルグアニジン塩酸塩、塩酸ポリヘキサメチレンビグアニジン、６−アセトキシ−２，４−ジメチルメタジオキサン等のグアニジン系などの防腐剤を挙げることができるが、点眼剤への適性、防腐力等を考慮すれば、第四級アンモニウム塩型のものが好ましく、これらは１種単独でも２種以上を組み合わせて使用しても良い。 本発明の点眼剤における上記防腐剤の配合量は特に制限されないが、通常点眼剤全体の０．００１〜０．１％（重量／容量％、以下同様）であり、好ましくは０．００５〜０．０２％である。０．００１％未満であると防腐剤による防腐作用が不十分となり、０．１％を超えると点眼剤の点眼適用時の目刺激が生じて使用感を損ねる場合がある。 本発明のシクロデキストリン類としては、シクロデキストリン及び包接に必要なシクロデキストリンの糖類環状構造を有するシクロデキストリン誘導体が挙げられ、シクロデキストリンとして、例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及びδ−シクロデキストリンを挙げることができ、また、シクロデキストリン誘導体として、例えばメチル化シクロデキストリン、ヒドロキシエチル化シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン等を挙げることができ、これらの中でもα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリン、メチル化シクロデキストリン及びヒドロキシエチル化シクロデキストリンが好適に用いられ、これらは１種単独でも２種以上を組み合わせて使用しても良い。 本発明の点眼剤は、上記シクロデキストリン類をカチオン基を有する防腐剤含有点眼剤に添加することにより、コンタクトレンズに対する防腐剤の吸着を抑制するものであり、点眼剤における上記シクロデキストリンの配合量は特に制限されないが、好ましくは点眼剤全体の０．０３〜１％であり、より好ましくは０．０３〜０．５％である。０．０３％未満であるとシクロデキストリンによる防腐剤吸着抑制効果が不十分となる場合があり、１％を超えると低温条件下での点眼剤の保存安定性に問題が生じる場合がある。 本発明のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の塩としては、公知のものを使用することができ、例えばＥＤＴＡカリウム、ＥＤＴＡ三カリウム、ＥＤＴＡナトリウム亜鉛、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡ三ナトリウム、ＥＤＴＡ四ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウムカルシウム、ＥＤＴＡナトリウムコバルト、ＥＤＴＡナトリウム鉄、ＥＤＴＡナトリウム銅、ＥＤＴＡナトリウムニッケル、ＥＤＴＡナトリウムマグネシウム及びＥＤＴＡナトリウムマンガン等のアルカリ金属塩；ＥＤＴＡアンモニウム、ＥＤＴＡアンモニウム鉄などを挙げることができ、これらの中でもアルカリ金属塩が好適に用いられ、これらは１種単独でも２種以上を組み合わせて使用しても良く、またＥＤＴＡと組み合わせて使用しても良い。 本発明の点眼剤は、上記シクロデキストリン類とＥＤＴＡ又は上記ＥＤＴＡの塩を併用することにより、シクロデキストリン類の添加による点眼剤の防腐力の低下を防止するものであり、点眼剤におけるＥＤＴＡ又はその塩の配合量は特に制限されないが、好ましくは点眼剤全体の０．００６％以上であり、より好ましくは０．００６〜０．１％、特には０．００６〜０．０６％である。０．００６％未満であるとＥＤＴＡ又はその塩を添加することによる点眼剤の防腐力低下防止効果が不十分となる場合があり、０．１％を超えると点眼剤の点眼適用時の目刺激が生じて使用感を損ねる場合がある。 本発明の点眼剤では、上記の各成分に加えてホウ酸及び／又はホウ砂を添加すると、点眼剤の防腐力が更に増強されるので、より好適である。このホウ酸とホウ砂とは、必ずしも併用する必要はないが、併用した方がより効果的である。本発明の点眼剤におけるホウ酸及びホウ砂の配合量は特に制限されないが、好ましくはホウ酸が点眼剤全体の０．１％以上、ホウ砂が点眼剤全体の０．０１％以上であり、これらの濃度未満では、ホウ酸、ホウ砂による防腐力増強作用が不十分となる場合がある。また、生体に対する安全性を考慮すれば、これらの配合量は少なければ少ないほど好ましいので、より好ましくはホウ酸が０．１〜０．５％、ホウ砂が０．０１〜０．０８％である。 本発明の点眼剤は、特に防腐剤がコンタクトレンズに吸着するのを防止したものであるので、コンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズを装着した状態で点眼可能なコンタクトレンズ用点眼剤として有用である。 なお、本発明の点眼剤は、上記成分に加え、必要に応じて点眼剤の調製に通常使用する各種成分をその通常の使用量において配合することができる。例えば、抗炎症剤、ビタミン剤、抗ヒスタミン剤等の有効成分及びｐＨ調節剤、緩衝剤、等張化剤、可溶化剤、保存剤等の添加剤を配合することができ、常法により点眼剤を調製し得る。 以下、実験例及び実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。 ［実験例１］ まず、ソフトコンタクトレンズへの塩化ベンザルコニウムの吸着抑制試験を行った。 下記の組成の溶液を点眼剤の常法により調製し、市販されているソフトコンタクトレンズへの塩化ベンザルコニウムの吸着抑制率を下記の試験法により測定した。その結果を表１に示す。＜組成＞成 分 ％タウリン １リン酸２水素ナトリウム ０．７リン酸水素２ナトリウム ０．０６α−シクロデキストリン ０．０１〜０．３塩化ベンザルコニウム ０．０１精製水 残 １００．０＜塩化ベンザルコニウムの吸着抑制試験法＞ ３０ｍｌのバイアル瓶に上記組成物１０ｍｌをとり、１枚のソフトコンタクトレンズを浸漬し、２５℃の恒温槽で２４時間振盪する。その後、コンタクトレンズを取り出し、この溶液中に存在する塩化ベンザルコニウムの濃度をＨＰＬＣにて定量し、下記の式により吸収抑制率を算出した。 なお、コンタクトレンズを添加しないものについても上記と同様の操作を行い、これをコントロールとした。 表１の結果より、塩化ベンザルコニウムを含有する溶液にα−シクロデキストリンを添加するとソフトコンタクトレンズへの塩化ベンザルコニウムの吸着が抑制されることが認められ、その抑制効果はα−シクロデキストリンを溶液中の濃度が０．０３％以上となるように添加すると顕著なものとなることが認められた。 なお、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリン、メチル化シクロデキストリン及びヒドロキシエチル化シクロデキストリンについても表１とほぼ同様の結果が得られた。 ［実験例２］ 次に、上記の溶液について低温安定性を試験するために、上記実験例１の組成におけるα−シクロデキストリンの配合量を０．０３〜２％の範囲として、溶液を調製してそれぞれ５℃で６カ月間保存後の溶液の安定性（外観）を下記の評価基準に従って観察した。結果を表２に示す。＜評価基準＞○：変化なし△：わずかな濁り×：沈殿生成 表１及び表２の結果より、塩化ベンザルコニウムを含有する溶液にα−シクロデキストリンを添加してソフトコンタクトレンズへの塩化ベンザルコニウムの吸着を抑制する場合、溶液の低温安定性を考慮するとα−シクロデキストリンの濃度は好ましくは１％以下、より好ましくは０．５％以下であることが認められた。なお、上記の他のシクロデキストリン類についても同様の結果が得られた。 ［実験例３］ 上記実験例１の各溶液について、下記の防腐力試験を行った。＜防腐力試験法＞Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）Ｐｓｅｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕ）Ｓｔａｐｙｒｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の細菌類及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇａｒ（Ａ．ｎｉｇａｒ）Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ（Ｃａｎｄｉｄａ）の真菌類を試験菌としてＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ記載の保存抗力試験に準拠して実施した。 上記試験の結果を下記の判定基準により評価した。その結果を表３に示す。◎：菌類の死滅に要する時間が５日以内○：６〜１０日で菌類が死滅×：１１〜１５日、又は１５日以上で菌類が死滅 表１及び表３の結果より、塩化ベンザルコニウムを含有する溶液にα−シクロデキストリンを濃度が０．０３％以上となるように添加するとソフトコンタクトレンズへの塩化ベンザルコニウムの吸着は抑制されるが、溶液の防腐力が著しく低下することが認められた。 ［実験例４］ 上記実験例１の組成において更にＥＤＴＡ２ナトリウム塩（ＥＤＴＡ−２Ｎａ）を溶液中の濃度が０．００２〜０．３％となるように添加した組成の溶液を点眼剤の常法により調製し、各溶液について上記実験例３の防腐力試験を行い、上記と同様の判断基準により各溶液の防腐力を評価した。その結果を表４に示す。なお、上記結果は菌類の種類によらず、どの菌でも同様の結果であったので、表４において菌類の種類を記載していない。 表４の結果より、塩化ベンザルコニウムを含有する溶液にα−シクロデキストリンを０．０１〜１．０％添加することによる溶液の防腐力低下がＥＤＴＡ−２Ｎａの添加により防止され、その効果はＥＤＴＡ−２Ｎａを溶液中の濃度が０．００６％以上となるように添加することにより顕著なものとなることが認められた。 ［実験例５］ 下記組成の溶液を点眼剤の常法により調製し、各溶液について上記実験例３の防腐力試験を行い、上記と同様の判断基準により各溶液の防腐力を評価した。その結果を表５に示す。なお、上記結果は菌類の種類によらず、どの菌でも同様の結果であったので、表５において菌類の種類を記載していない。＜組成＞成 分 ％タウリン １．０ＥＤＴＡ−２Ｎａ ０．００６α−シクロデキストリン ０．０３塩化ベンザルコニウム ０．０１ホウ酸 ０〜１．０ホウ砂 ０〜０．１５リン酸２水素ナトリウム 適量リン酸水素２ナトリウム 適量精製水 残 １００．０（リン酸２水素ナトリウム、リン酸水素２ナトリウムを適量添加して点眼剤のｐＨを約７．２に調整した。） 表５の結果より、ホウ酸及びホウ砂はそれぞれ単独でも併用しても塩化ベンザルコニウム、α−シクロデキストリン及びＥＤＴＡ−２Ｎａを含有する溶液の防腐力を向上させることが認められ、特にホウ酸は濃度が０．１％以上、ホウ砂では０．０１％以上となるように添加することにより、溶液の防腐力向上効果は顕著なものとなることが認められた。 但し、一般に点眼剤において、ホウ酸／ホウ砂は濃度０．５〜１．０％の範囲で使用されることが多いが、本発明の点眼剤によれば、ホウ酸／ホウ砂がより希薄な濃度（例えば０．１％）で防腐力向上効果を発揮し得るので、生体安全性を考慮すれば、本発明の点眼剤は上記の一般の点眼剤より非常に好ましいものである。 ［実施例１、２及び比較例１］ 表６に示す組成について、点眼剤の常法により組成物の合計量が１０００ｇとなるように調製し、実施例１、２又は比較例１に係る点眼剤を得た。各点眼剤について上記実験例１及び実験例３と同様の試験を行い、実験例３の試験については上記と同様の判断基準により各点眼剤の防腐力を評価した。それらの結果を表６に併記する。 表６の結果より、本発明の点眼剤は、塩化ベンザルコニウムを含有する点眼剤にα−シクロデキストリンとＥＤＴＡ−２Ｎａを配合することにより（実施例１）防腐剤の吸着抑制率及び防腐力に優れた点眼剤となり、特にホウ酸及びホウ砂を添加した場合（実施例２）、点眼剤の防腐力はより優れたものとなることが認められる。 それに対し、塩化ベンザルコニウムを含有する点眼剤にα−シクロデキストリンのみを併用した場合（比較例１）、防腐剤の吸着抑制率は優れるが、防腐力に劣る点眼剤となることが認められる。 ［実施例３〜１４］ 表７に示す組成について、点眼剤の常法により組成物の合計量が１０００ｇとなるように調製し、実施例３〜１４に係る点眼剤を得た。各点眼剤について上記実験例１及び実験例３と同様の試験を行い、実験例３の試験については上記と同様の判断基準により各点眼剤の防腐力を評価した。それらの結果を表７に併記する。なお、表７において各成分は以下のように略記している。ＣＳ：コンドロイチン硫酸ナトリウム、塩化ベ：塩化ベンザルコニウム、グルコン酸Ｃ：グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼト：塩化ベンゼトニウム、α−ＣＤ：α−シクロデキストリン、β−ＣＤ：β−シクロデキストリン、γ−ＣＤ：γ−シクロデキストリン、メチル化α−ＣＤ：メチル化α−シクロデキストリン、ＨＥ化β−ＣＤ：ヒドロキシエチル化β−シクロデキストリン、ＥＤＴＡ−２Ｋ：エチレンジアミン四酢酸２カリウム カチオン基を有する防腐剤０．００１〜０．１重量／容量％を含有する点眼剤に、シクロデキストリン及びシクロデキストリンの糖類環状構造を有するシクロデキストリン誘導体から選ばれるシクロデキストリン類０．０３〜０．５重量／容量％とエチレンジアミン四酢酸又はその塩０．００６〜０．１重量／容量％とを配合してなることを特徴とするソフトコンタクトレンズを装着した状態で点眼可能なソフトコンタクトレンズ用点眼剤。 シクロデキストリン類がα−シクロデキストリンである請求項１記載のソフトコンタクトレンズ用点眼剤。