生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_口腔用組成物 |
| 出願番号： | 2006031089 |
| 年次： | 2007 |
| IPC分類： | A61K 8/97,A61Q 11/00,A61K 36/899,A61P 1/02,A61P 11/00,A61P 31/04 |
特許情報キャッシュ
吉川 孝文 猪野 千恵子 浅田 善久 渡邊 高志 JP 2007210922 公開特許公報(A) 20070823 2006031089 20060208 口腔用組成物 学校法人北里学園 598041566 大家 邦久 100081086 小澤 信彦 100117732 林 篤史 100121050 吉川 孝文 猪野 千恵子 浅田 善久 渡邊 高志 A61K 8/97 20060101AFI20070727BHJP A61Q 11/00 20060101ALI20070727BHJP A61K 36/899 20060101ALI20070727BHJP A61P 1/02 20060101ALI20070727BHJP A61P 11/00 20060101ALI20070727BHJP A61P 31/04 20060101ALI20070727BHJP JPA61K8/97A61Q11/00A61K35/78 UA61P1/02A61P11/00A61P31/04 6 ＯＬ 12 4C083 4C088 4C083AA111 4C083BB41 4C083CC41 4C083DD22 4C083DD23 4C083DD27 4C083DD41 4C083EE33 4C088AB73 4C088BA08 4C088MA57 4C088ZA59 4C088ZA67 4C088ZB35 本発明は、殺菌効果や病原菌生育の抑制効果に優れ、かつ人体に対する作用が温和な口腔用組成物に関する。 口腔内の衛生状態が悪化すると、虫歯や、歯肉炎、歯槽膿漏などのいわゆる歯周病等の口腔内疾病を引き起こす。特に歯周病は、ほとんどの成人に罹病する可能性があるとされており、高齢化が進む現在における罹病率は益々増加する傾向にある。歯周病の症状としては、歯肉からの出血や、不快な口臭の発生、歯の喪失等が挙げられるが、近年の研究では、歯周病が単に口腔内の局所的疾病に止まらず、全身の各臓器に影響を及ぼすことが報告され、歯周病と多くの成人病との関連性についても注目されている。 歯周病の原因とされている歯周病原菌としては、現在、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）、タンネレラ（バクテロイデス）・フォルシチア（Tannerella (Bacteroides) forsythia）、トレポネマ・デンチコラ（Treponema denticola）、プレボテラ・インテルメディア（Prevotella intermedia）、カンピロバクター・レクタス（Campylobacter rectus）、フゾバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）、アクチノバシラス・アクチノミセテムコミタンス（Actinobacillus actinomycetemcomitans）、アクチノミセス・ビスコーサス（Actinomyces viscosus）等が挙げられるが、これらは歯周ポケット（歯と歯茎の間）の歯垢や歯石中で繁殖する嫌気性細菌である。従って、歯垢や歯石を除去して口腔内をこれらの細菌が繁殖しにくい衛生状態に維持することで歯周病を予防することができる。 また、高齢者に多い誤嚥性肺炎は、ＭＲＳＡ（methicillin resistant Staphylococcus aureus）を含む黄色ブドウ球菌、緑膿菌やガンジダ菌が病原菌とされており、介護を必要とする高齢者や身体的に口腔洗浄が不可能な場合等に衛生状態の悪化した口腔内において、上記細菌類が著しく増殖し、それを無意識下で下気道に誤嚥することで発症するとされている。従って、この高齢者の死因としてこれらの疾病は、口腔内を衛生に保つことで予防が期待できる。 従来、口腔内の衛生状態を維持する方法としては、歯磨き、うがい等の口腔洗浄が一般的である。しかし、多くの成人が歯周病を発症している現状からすると、充分な口腔洗浄が行われているとはいえない。特に、歯の表面をブラッシングして行う歯磨きは、歯周ポケット内の歯垢を完全に取り除くようにブラッシングするのは容易ではなく、水のみで行ううがいでは非水溶性物質の除去は困難である。従って、その際に使用する洗浄剤（例えば、歯磨き剤、うがい薬）には、単なる清涼感のみを要するのではなく、歯周ポケットに付着する歯周病菌等の殺菌効果、増殖抑制効果、及びその抑制効果の持続性に優れ、さらには日常的に頻度高く使用するものであるから人体に対して極めて安全なものが強く求められている。 このような口腔内衛生の維持に有効な組成物については、多くの研究がなされており、タイム抽出物及びシソ科、ニクズク科、クスノキ科等に属する植物の精油をオレオレジンとともに含有する歯周病予防組成物（特許文献１：特開平3-255031号公報）、ヒノキ抽出エキスを主要成分とする口腔用殺菌組成物（特許文献２：特開2001-181162号公報）等が提案されている。 また、歯科治療においても口腔内衛生管理が重要である。例えば、口腔内インプラント治療は最先端医療として広く行われているが、インプラント体周囲組織への真菌類の感染の有無はインプラント手術の予後に大きく影響を与える。そのため感染防御が不可欠であるが、例えば、エタノール等による殺菌は周囲組織中のタンパク質の変性を招きインプラント定着の観点から好ましくない。現在では、一般に口腔内洗浄のほかに抗生物質の投与が行われているが、抗生物質の投与は耐性菌の誘導、菌交替等の点で問題があり、抗生物質と同等あるいはそれ以上の抗菌効果を有する安全な口腔用組成物が切望される。特開平３−２５５０３１号公報特開２００１−１８１１６２号公報 本発明の目的は、口腔内の衛生状態維持その他、口腔内環境改善のための口腔用組成物、特に殺菌効果、細菌等の増殖抑制効果に優れ、かつ人体に対する作用が温和な口腔用殺菌組成物を提供することにある。 本発明者らは、歯周病病原細菌に対して成長阻害活性を示す化合物について種々研究を続けた結果、イネ科オガルカヤ（Cymbopogon）属植物由来の精油に、既存の抗生物質のCefaclor（ＣＥＣ）（セフェム系）やAmoxicillin（ＡＭＸ）（ペニシリン系）よりも強い成長阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は以下の１〜６の口腔内殺菌組成物に関する。１．イネ科オガルガヤ（Cymbopogon）属植物由来の精油を含む口腔用組成物。２．イネ科オガルガヤ（Cymbopogon）属植物由来の精油が、パルマローザ（Palmarosa；Cymbopogon martinii）、シトロネーラ（Citronella；Cymbopogon winterianus）、またはレモングラス（Lemon grass；Cymbopogon flexuosus）である前記１に記載の口腔用組成物。３．練歯磨き剤、液体歯磨き剤、デンタルゲル、含嗽剤、洗口剤、飴、トローチ及びチューインガム添加成分である前記１または２に記載の口腔用組成物。４．歯周病及びその関連疾患の治療剤または予防剤である前記１〜３のいずれかに記載の口腔用殺菌組成物。５．誤嚥性肺炎の予防剤である前記４に記載の口腔用組成物。６．インプラント処置後の殺菌剤である前記１〜３のいずれかに記載の口腔用組成物。 本発明の口腔用組成物に含まれるオガルカヤ属植物由来の精油は、既存の抗生物質よりも歯周病病原細菌に対して強い成長阻害活性を有するが、天然物由来で、一部は天然香料として利用されているものであるため、本発明組成物を歯磨き剤やうがい薬等として常用して、一部が体内に吸収されても、身体には有害作用はない。 また、オガルカヤ属植物由来の精油は、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)等の真菌類、黄色ブドウ球菌及び緑膿菌に対しても、抗菌作用があることがすでに知られていることから、本発明組成物を口腔内リンスとして用いることにより、頭頚部外科手術後の口腔衛生管理、及び高齢者の口腔ケアにも有効である。 また、パルマローザはバラの花のような香り、シトロネーラ及びレモングラスは柑橘系の香りがするので、それぞれ香料としても機能する。 本発明で用いるイネ科オガルカヤ（Cymbopogon）属植物は特に限定されないが、入手可能性や効果の確認の点から、Cymbopogon martinii、Cymbopogon winterianus及びCymbopogon flexuosusが挙げられる。これらの植物に由来する精油としては、パルマローザ（Palmarosa；Cymbopogon martinii）、シトロネーラ（Citronella；Cymbopogon winterianus）、及びレモングラス（Lemon grass；Cymbopogon flexuosus）が挙げられ、いずれも葉、茎から水蒸気蒸留法によって採油され、市販されている。 この３種のオガルカヤ属植物由来の精油は、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)に対して強い抗菌活性があり、さらに黄色ブドウ球菌及び緑膿菌に対しても抗菌作用があることが知られている（K. A. Hammer et al., J. A. Microbiology, 86, 985-990, 1999）。しかし、歯周病病原細菌に対して強い成長阻害活性を有することはこれまで知られていなかった。 本発明の口腔用組成物は、上記オガルカヤ属植物由来の精油を含む組成物であり、歯周病の病原菌ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）、タンネレラ（バクテロイデス）・フォルシチア（Tannerella (Bacteroides) forsythia）、トレポネマ・デンチコラ（Treponema denticola）、プレボテラ・インテルメディア（Prevotella intermedia）、キャンピロバクター・レクタス（Campylobacter rectus）、フゾバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）、アクチノバシラス・アクチノミセテムコミタンス（Actinobacillus actinomycetemcomitans）、アクチノミセス・ビスコーサス（Actinomyces viscosus）等に対して生育阻害活性を示す。 特に、パルマローザを含む本発明の口腔用組成物は、ポルフィロモナス・ジンジバリス、プレボテラ・インテルメディア、アクチノバシラス・アクチノミセテムコミタンス、及びアクチノミセス・ビスコーサスに対して非常に強い生育阻害活性を示し、シトロネーラを含む組成物は、ポルフィロモナス・ジンジバリス、プレボテラ・インテルメディア、及びアクチノミセス・ビスコーサスに対して非常に強い生育阻害活性を示し、レモングラスを含む組成物は、ポルフィロモナス・ジンジバリス、プレボテラ・インテルメディア、アクチノバシラス・アクチノミセテムコミタンス、及びアクチノミセス・ビスコーサスに対して強い生育阻害活性を示す。その程度は、歯科で鎮痛剤や殺菌剤として使用されているクローブ（Clove）、殺菌剤として使用されているタイム（Thyme）、及び医薬品として使用されている既存の抗生物質Cefaclor（ＣＥＣ）（セフェム系）やAmoxicillin（ＡＭＸ）（ペニシリン系）よりも強い活性を示しており、本発明の口腔用組成物は歯周病予防に有効な抗菌剤であるといえる。 また、本発明のオガルカヤ属植物由来の精油は、誤嚥性肺炎の病原菌とされているカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、黄色ブドウ球菌及び緑膿菌に対しても抗菌作用を有する。このため、本発明の口腔用組成物は歯周病予防のみならず、誤嚥性肺炎予防にも有効な抗菌剤といえる。 本発明の口腔用組成物は、単独または他剤と混合して使用でき、他の抗菌作用のある成分と併用して用いることができる。その具体的形態は特に限定されないが、例えば、練歯磨き剤、液体歯磨き剤、デンタルゲル、含嗽剤、洗口剤（ガーグルを含む）、飴、トローチ及びチューインガム添加成分として用いることができる。また、これらの形態の他に、舌下錠、バッカル剤などの医薬品として用いてもよく、あるいは、リップクリーム、口紅等の口唇用化粧品に混合してもよい。 他剤としては、これらの具体的形態に応じて適宜選択すればよいが、例えば、一般的に使用されている抗菌剤、清掃剤、湿潤剤、発泡剤、粘着剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、香味剤、ｐＨ調整剤、着色料等が挙げられる。 本発明の口腔用組成物と混合できる基剤としては、歯科用リン酸水素カルシウム、酸化アルミニウム等、湿潤剤としては、グリセリン等、発泡剤としては、ウラル硫酸ナトリウム等、粘着剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム等、保存剤としては、安息香酸ナトリウム、パラベン、安息香酸等、溶剤としては、エタノール等、溶解補助剤としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等、甘味剤としては、キシリトール、甘草抽出エキス等、保存剤としては、安息香酸ナトリウム等、着色料としては、緑色３号等が挙げられる。もっとも、これらは例示であって、上述した種々の具体的形態で慣用されている成分であれば特に限定なく用いることができる。 本発明の口腔用組成物は、口腔内の衛生状態維持その他、口腔内環境改善の用途を有し、特に口腔内の細菌及び真菌、特に歯周病原因菌及び口腔内常住真菌の殺菌及び／または静菌に有効である。したがって、本発明の口腔用殺菌組成物は、歯周病及びその関連疾患の治療剤または予防剤として有用である。 歯周病の具体的態様は特に限定されないが、本発明の組成物は対人毒性がなく、その一方で広く細菌・真菌に効果があることから、一般的な歯周病症状のほか、老人、妊婦等の歯周病リスクの高い集団についての口腔ケア用途に特に有用である。 歯周病の関連疾患としては、誤嚥性肺炎及び種々の生活習慣病が挙げられる。特にポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）には血液凝固作用が知られるとともに、心臓弁への生着も報告されていることから、本発明の口腔用殺菌組成物は、歯周病原因菌に起因する脳血管、心臓血管を含む循環器系疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈心疾患、心筋梗塞等にも効果があり得る。 また、本発明の口腔用殺菌組成物は、歯科用の口腔用殺菌剤としても有用であり、例えば、インプラント処置後の殺菌剤として用いることができる。 これらの用途に使用する場合の形態としては、液剤、半固形剤、または固形剤のいずれであってもよく、用途に最適な形態を選択できる。 本発明の口腔用殺菌組成物中の前記精油成分の含有量は、用途、種類、適用部位、適用方法、及び使用回数等によって決定されるが、通常は、単独または２種以上を組み合わせて組成物全量に対して０．００１〜１重量％程度、好ましくは０．０１〜０．５重量％、より好ましくは０．０１〜０．１重量％の割合で配合することができる。場合によっては０．０１〜０．１重量％の割合で配合が好ましい。 以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、これらは本発明を制限するものではない。 本発明口腔内殺菌組成物としては、イネ科オガルカヤ（Cymbopogon）属植物由来の精油パルマローザ（Palmarosa；ヒマラヤ産・薬草植物園 渡辺高志氏提供）、シトロネーラ（Citronella；ヒマラヤ産・薬草植物園 渡辺高志氏提供）、レモングラス（Lemon grass；ハイパープランツ株式会社製）及びクローブ（Clove；ハイパープランツ株式会社製）、タイム（Thyme；ハイパープランツ株式会社製）を使用した。実施例１： 歯周病原菌アクチノミセス・ビスコーサス（Actinomyces viscosus）及びプレボテラ・インテルメディア（Prevotella intermedia）を用いて、試料の精油の生育阻害活性を調べた。 試料の精油を１０μＬとり、溶媒のＤＭＳＯ（dimethyl sulfoxide）９０μＬに溶解した。そのうち５０μＬを８×８ｍｍのペーパーディスクに浸潤させ、これを供試試料とした。即ち８×８ｍｍのディスクには試料原液５μＬを含ませた。 他に、陰性対照物として、ペーパーディスクに溶媒のＤＭＳＯのみを浸潤させたもの、陽性対照物としては、抗生物質のＣＥＣ（Cefaclor）２５μｇとＡＭＸ（Amoxilline）３０μｇを浸潤させたペーパーディスクを用いた。９０×９０ｍｍのシャーレに寒天培地を入れ、各試料ディスクをのせ、供試菌を全体に植菌（５×１０8）し、歯周病菌アクチノミセス・ビスコーサスは２日間、プレボテラ・インテルメディアは５日間３７℃で培養後、生育阻止円を測定した。培地としては、アクチノミセス・ビスコーサスにはＧＡＭ培地、プレボテラ・インテルメディアにはミュラーヒントンＳヒツジ血液培地を用いた。両者ともアネロパック・アネロジャーにて嫌気培養で行った。 十分な生育期間後、各試料浸潤ディスクの周辺に観察される菌の生育阻止円の直径を定規で測定し、陰性対照物のＤＭＳＯにおける阻止円０の時の８ｍｍを１として各試料における倍数で阻止円の大きさを数値化した。阻止円が何らかの理由により同心円を形成しない場合には、長径と短径の平均をとり、倍数を数値化した。結果を表１に示す。 表１に示したようにパルマローザ及びシトロネーラはともに、歯周病菌アクチノミセス・ビスコーサスとプレボテラ・インテルメディアに対して１００％阻害の５．０以上を示した。これは陽性対象物の抗生物質ＣＥＣの２．２や３．４、および歯科で鎮痛剤や殺菌剤として使用されるクローブ（Clove oil）の平均２．７５や通常殺菌剤として使用されるタイム（Thyme）の平均２．９よりも高い阻害活性を示した。一方、同じオガルカヤ属植物起源のレモングラスは菌種に対する特異性があるもののアクチノミセス・ビスコーサスに対しては強い阻害を示すことが明らかである。実施例２： 実施例１と同様の方法で歯周病原菌ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）及びアクチノバシラス・アクチノミセテムコミタンス（Actinobacillus actinomycetemcomitans）について生育阻害活性を調べた。ポルフィロモナス・ジンジバリスはミュラーヒントンＳヒツジ血液培地で１４日間３７℃、アクチノバシラス・アクチノミセテムコミタンスはDifco Brain Heart Infusion寒天培地で５日間３７℃、両者とも嫌気培養で行った。各精油試料の生育阻害活性評価についても実施例１と同様の方法で行った。結果を表２に示す。 表２に示したように歯周病菌ポルフィロモナス・ジンジバリス及びアクチノバシラス・アクチノミセテムコミタンスに対して、パルマローザは強い阻害活性を示した。しかしながら、シトロネーラはポルフィロモナス・ジンジバリスに対しては非常に強い活性を示したが、アクチノバシラス・アクチノミセテムコミタンスに対しては陽性対象物の抗生物質と同程度の阻害活性を示した。比較例１： 実施例１と同様にマラギリ（クスノキ科，Cinnamomum glaucescens）、ガジュツ（ショウガ科，Curcuma zedaoria）、グレープフルーツ（ミカン科，Citrus paradisi）、オレンジ（ミカン科，Citrus sinensis）、ユーカリ（フトモモ科，Eucalyptus globosa）、甘松香（オミナエシ科，Nardostachys grandiflora）、メボウキ（シソ科，Ocimum basilicum L.）、ローズマリー（シソ科，Rosmarinus officinalis）、及びジンジャー（ショウガ科，Zingiber officinalis）の精油について歯周病原菌アクチノミセス・ビスコーサス（Actinomyces viscosus）に対する生育阻害活性を調べた。結果は図１〜４に示すとおり、いずれも著しい抗菌作用は認められなかった。比較例２： 実施例２と同様にマラギリ（クスノキ科，Cinnamomum glaucescens）、ガジュツ（ショウガ科，Curcuma zedaoria）、ユーカリ（フトモモ科，Eucalyptus globosa）、ラベンダー（シソ科，Lavandula angustifolia(l.) Mill.）、及びカモミール（キク科，Matricaria chamomilla）の精油について歯周病原菌ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）に対する生育阻害活性を調べた。結果は図５〜７に示すとおり、いずれも著しい抗菌作用は認められなかった。 以下に、一例として本発明口腔内殺菌組成物を含む歯磨き剤及びマウスウオッシュの処方例を挙げる。処方例１：歯磨き剤 抗菌剤：レモングラス、パルマローザ、シトロネーラ（香料も兼ねる）……０．１％ 基剤：歯科用リン酸水素カルシウム、酸化アルミニウム……５０％ 湿潤剤：グリセリン……２０％ 発泡剤：ウラル硫酸ナトリウム……１％ 粘着剤：カルボキシメチルセルロースナトリウム……１％ 保存剤：安息香酸ナトリウム、パラベン……１％処方例２：マウスウオッシュ 抗菌剤：レモングラス、パルマローザ、シトロネーラ（香料も兼ねる）……０．０５％ 基剤：ソルビット液……０．５％ 溶剤：エタノール……５％ 保存剤：安息香酸……０．１％ 溶解補助剤：ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール……２．５％ 甘味剤：キシリトール……１．５％、甘草抽出エキス・・・微量 保存剤：安息香酸ナトリウム……０．１％ 着色料：緑色３号……０．１％パルマローザ（図中、左下）及びシトロネーラ（右下）の歯周病原菌アクチノミセス・ビスコーサス（Actinomyces viscosus）に対する抗菌試験写真である。図中、左上及び右上はそれぞれ比較例１のマラギリ及びガジュツの結果を示す。レモングラス（左下）のアクチノミセス・ビスコーサスに対する抗菌試験写真である。図中、左上、右上及び右下はそれぞれ比較例１のオレンジ、グレープフルーツ、及びユーカリの結果を示す。陰性対照物のＤＭＳＯ（右上）と陽性対照物の抗生物質ＣＥＣ（右下）のアクチノミセス・ビスコーサスに対する抗菌試験写真である。図中、左上及び左下はそれぞれ比較例１の甘松香及びメボウキの結果を示す。クローブ（左上）及びタイム（左下）のアクチノミセス・ビスコーサスに対する抗菌試験写真である。図中、右上及び右下はそれぞれ比較例１のローズマリー及びジンジャーの結果を示す。パルマローザ（左下）及びシトロネーラ（右下）のポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）に対する抗菌試験写真である。プレートに菌が全く生育していない状態を示す。図中、左上及び右上はそれぞれ比較例２のガジュツ及びマラギリの結果を示す。レモングラス（右上）のポルフィロモナス・ジンジバリスに対する抗菌試験写真である。図中、左上、左下及び右下はそれぞれ比較例２のユーカリ、ラベンダー、及びカモミールの結果を示す。陰性対照物のＤＭＳＯ（右下）と陽性対照物の抗生物質ＣＥＣ（左）とＡＭＸ（上）のポルフィロモナス・ジンジバリスに対する抗菌試験写真である。 イネ科オガルカヤ（Cymbopogon）属植物由来の精油を含む口腔用組成物。 イネ科オガルカヤ（Cymbopogon）属植物由来の精油が、パルマローザ（Palmarosa；Cymbopogon martinii）、シトロネーラ（Citronella；Cymbopogon winterianus）、またはレモングラス（Lemon grass；Cymbopogon flexuosus）である請求項１に記載の口腔用組成物。 練歯磨き剤、液体歯磨き剤、デンタルゲル、含嗽剤、洗口剤、飴、トローチ及びチューインガム添加成分である請求項１または２に記載の口腔用組成物。 歯周病及びその関連疾患の治療剤または予防剤である請求項１〜３のいずれかに記載の口腔用組成物。 誤嚥性肺炎の予防剤である請求項４に記載の口腔用組成物。 インプラント処置後の殺菌剤である請求項１〜３のいずれかに記載の口腔用組成物。 【課題】本発明は、殺菌効果、増殖抑制効果に優れ、かつ人体に対する作用が温和な口腔内の衛生状態維持のための口腔用組成物を提供する。【解決手段】歯周病菌に対して強い成長阻害活性を有するイネ科オガルカヤ（Cymbopogon）属植物由来の精油パルマローザ（Palmarosa；Cymbopogon martinii）、シトロネーラ（Citronella；Cymbopogon winterianus）、及びレモングラス（Lemon grass；Cymbopogon flexuosus）を含む口腔用組成物。本発明組成物を口腔内洗浄等に使用すれば、歯周病、誤嚥性肺炎等の予防に有効である。【選択図】なし