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| タイトル： | 特許公報(B2)_還元的脱ハロゲン化方法 |
| 出願番号： | 2005507958 |
| 年次： | 2010 |
| IPC分類： | C07C 67/317,C07C 69/74,C07B 61/00 |
特許情報キャッシュ
谷 雄一郎 中山 敬司 櫻谷 憲司 佐藤 耕司 JP 4413864 特許公報(B2) 20091127 2005507958 20040107 還元的脱ハロゲン化方法 第一三共株式会社 307010166 特許業務法人アルガ特許事務所 110000084 有賀 三幸 100068700 高野 登志雄 100077562 中嶋 俊夫 100096736 村田 正樹 100117156 山本 博人 100111028 浅野 康隆 100089048 的場 ひろみ 100101317 大野 詩木 100134935 谷 雄一郎 中山 敬司 櫻谷 憲司 佐藤 耕司 JP 2003001300 20030107 20100210 C07C 67/317 20060101AFI20100121BHJP C07C 69/74 20060101ALI20100121BHJP C07B 61/00 20060101ALN20100121BHJP JPC07C67/317C07C69/74 AC07B61/00 300 C07C 67/317 C07C 69/74 CAplus(STN) REGISTRY(STN) 特開平０６−１５７４１８（ＪＰ，Ａ） 10 JP2004000018 20040107 WO2004060851 20040722 9 20061208 水島 英一郎 本発明は、医薬および農薬として優れた化合物の製造に有用なフルオロシクロプロパン類の製造方法に関する。 ニューキノロン系の合成抗菌薬の中で、１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル基を１位の置換基として有するキノロン誘導体は、強い抗菌活性と高い安全性を兼ね備えており優れた合成抗菌剤として期待されている。この１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル基を構築するために１，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸が有用である。この化合物は、１−クロロ−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステルをジメチルスルホキシド中、水素化ホウ素ナトリウム存在下で脱クロル化することにより製造されている（特開平６−１５７４１８号公報）。しかし、この脱クロル化反応には、工業的製造を想定して攪拌操作に攪拌羽根を使用すると、反応終了までに数日間を要するという問題点があり、反応時間を短縮した簡便な製造方法の確立が望まれていた。また、ジメチルスルホキシドは、反応中に悪臭の原因となるジメチルスルフィドを発生し、環境への悪影響が問題となっていた。 そこで、本発明は、１−ハロゲノ−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステルを効率良く脱ハロゲン化して、工業的製造装置にも適用可能な、２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステルの製造方法を提供することを目的とする。 本発明者は、１−ハロゲノ−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステルの脱ハロゲン化反応について鋭意検討した結果、１−ハロゲノ−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステルを、相間移動触媒を存在させた二相系下、還元剤と反応させることにより、工業的スケールにも対応可能な、２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステルの製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は、下記式（１）：［式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し；Ｒ１は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数２〜８のアルケニル基、または炭素数６〜１２のアリール基と炭素数１〜６のアルキレン基とから構成されるアラルキル基を意味する。］で表わされる化合物に、相間移動触媒の存在下、還元剤を反応させることを特徴とする、２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステル（２）の製造方法を提供するものである。相間移動触媒を使用することにより、１−ハロゲノ−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステルを含む有機相と還元剤を含む水相との二相反応を効率よく行うことが可能となる。 式（１）中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し、塩素原子が好ましい。 Ｒ１は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数２〜８のアルケニル基、または炭素数６〜１２のアリール基と炭素数１〜６のアルキレン基とから構成されるアラルキル基を意味する。炭素数１〜８のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロプル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等を挙げることができる。炭素数６〜１２のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。当該アリール基は、さらにメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロプル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、カルボキシ基等で置換されていてもよい。炭素数２〜８のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、１−イソプロペニル基等が挙げられる。炭素数６〜１２のアリール基と炭素数１〜６のアルキレン基とから構成されるアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。アラルキル基を構成するアリール基は、さらに上記炭素数１〜６のアルキル基、上記炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、カルボキシ基等で置換されていてもよい。 Ｒ１としては、炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基がより好ましく、ｔ−ブチル基が特に好ましい。Ｒ１がｔ−ブチル基の場合には、副生成物（１−クロロ−２−フルオロ−１−ヒドロキシメチルプロパン）の生成が抑制される効果が認められる。 化合物（１）は、例えば、特開平５−３０１８２７号公報に記載の方法により、１−クロロ−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルから簡便に合成できる。 本発明の製造方法で使用する還元剤としては、次の式（３） ＭＢＨｍＲ２ｎ （３）で表わされる化合物を用いることができる。ここで、Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原子を表わす。Ｒ２は、水素原子、シアノ基、アルコキシ基またはアシルオキシ基を表わす。アルコキシ基としては、前記炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。アシルオキシ基としては、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基またはアラルキルカルボニルオキシ基を挙げることができる。これらのアルコキシ基またはアシルオキシ基は、さらにハロゲン原子等で置換されていてもよい。アルコキシ基またはアシルオキシ基としては、具体的には、アセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジルカルボニルオキシ基が挙げられる。また、Ｎ−イソブチルオキシカルボニルプロリルオキシ基、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリルオキシ基等であってもよい。ｍは、１〜４の整数を表わし、ｎは、０〜３の整数を表わし、かつ、ｍとｎとの和は４である。 化合物（３）としては、通常は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルコキシホウ素ナトリウム等から選択して使用することができるが、水素化アルコキシホウ素ナトリウムのアルコキシ基としては炭素数１〜６のものが好ましく、水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。 還元剤は、式（１）で表わされる化合物に対して、１．０〜１０．０当量の範囲で使用することが好ましく、１．５〜３．５当量の範囲で使用することがより好ましい。 本発明の製造方法で使用する相間移動触媒としては、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド等の四級アンモニウム塩、テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムブロミド等の四級ホスホニウム塩、クラウンエーテル等を挙げることができる。これらのうちでは四級アンモニウム塩が好ましく、四級アンモニウム塩としては、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェートが好ましく、トリオクチルメチルアンモニウムクロリドが特に好ましい。四級ホスホニウム塩を使用するときは、テトラブチルホスホニウムクロリドが好ましい。 相間移動触媒は、式（１）で表わされる化合物に対して、モル数で１．０〜３０％の範囲で使用することが好ましく、１０〜２０％の範囲で使用することがより好ましい。 反応溶媒としては、水と次に示す溶媒を組み合わせて使用することが好ましい。溶媒としては、ジアルキルエーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、エチルｔ−ブチルエーテル、メチルｎ−ブチルエーテル、エチルｎ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等）等のエーテル系溶媒；トルエン、ベンゼン等の芳香族溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール等の極性溶媒；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族溶媒等を使用することができるが、非極性溶媒が好ましく、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ペプタン、オクタンまたはシクロヘキサンがより好ましく、メチルｔ−ブチルエーテルまたはヘプタンが特に好ましい。また、２種以上の溶媒を混合して使用してもよい。反応速度、溶解性、化合物（２）におけるジアステレオマーの生成比等の点からメチルｔ−ブチルエーテルまたはヘプタンが好適である。水と溶媒との混合比は、１：８〜１：１の範囲であることが好ましく、１：４〜１：１の範囲であることがより好ましい。溶媒量は、全量で式（１）で表される化合物に対して、１〜５（ｖ／ｗ）の範囲であることが好ましく、２〜４（ｖ／ｗ）の範囲であることがより好ましい。 なお、反応溶媒として水のみを使用することもでき、また、希塩酸や水酸化ナトリウム水溶液を使用することもできる。 本発明の製造方法では、相間移動触媒の存在下、還元剤を１〜２４時間反応させることにより化合物（２）を製造することができる。使用する溶媒の種類によっては数時間で反応を完結することもできる。 反応は、５〜６０℃の温度範囲にて行うことができるが、１０〜５０℃の温度範囲にて行うことが好ましく、１５〜３０℃の温度範囲で行うことが特に好ましい。また、反応に際して発熱量が多い場合には冷却下に実施することが望ましい。 反応終了後、化合物（２）は、通常実施される方法に従って反応混合物より採取される。例えば、分液操作により無機物を水層として分離して除き、有機層の溶媒を留去することにより得られる。得られた目的物は、必要に応じて蒸留またはクロマトグラフィーによりさらに精製することができる。かかる手順により化合物（２）を得ることができる。 化合物（２）の２位のフッ素原子と１位のカルボン酸部分の配置は、シクロプロパン環の面に対して同じ側に存在するもの（シス体）と異なる側に存在するもの（トランス体）の２種がある。本発明の製造方法では、シス体とトランス体との比が８７：１３〜９７：３の範囲で生成する。従って、本発明の製造方法は、ニューキノロン系合成抗菌剤の合成中間体となる１，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の製法として特に優れている。本発明の方法ではトランス体の含有率が反応開始前の含有率よりも低下し、反応後の反応混合物中のシス体の含有率が増加しており、本発明の方法によって目的とするシス体を有利に得ることができる。 １，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸は、本発明の製造方法によって得られた、ジアステレオマーの混合物である２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステルを２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸に誘導した後、一般的な方法により光学分割することによって製造することができる。 光学分割は、優先晶出法、ジアステレオマー法、酵素法、クロマトグラフィー法等によって実施することができる。具体的には、例えば、２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステルを加水分解した後、その加水分解生成物（ラセミ体）に光学分割剤を反応させて、２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の光学活性体と光学分割剤とのジアステレオマー塩の混合物を得、次いで所望のジアステレオマー塩を析出等させて分離した後、分離したジアステレオマー塩をアルカリ処理することにより行われる。次いで、得られた光学活性体を単離する。 なお、エステル化合物は蒸留操作によってシス体とトランス体とに分離することができるため、予め蒸留操作によってトランス体を除いたエステル化合物を得、次いで当該エステル化合物を加水分解して得られるカルボン酸化合物を使用することにより、光学分割の効率を高めることができる。 光学分割剤としては、（＋）および（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン、（＋）および（−）−α−メチルベンジルアミン、（＋）および（−）−α−エチルベンジルアミン、（＋）および（−）−（ｐ−トリル）エチルアミン、（＋）および（−）−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、（＋）および（−）−エリトロ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（＋）および（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（＋）および（−）−シス−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキサンメタノール、（＋）および（−）−α−メチル−ｐ−ニトロベンジルアミン等を使用することができ、目的とする２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の光学活性体に応じて適宜選択して用いることができる。 光学分割剤は、ジアルキルエーテル中で反応させることが好ましく、ジアルキルエーテルとしては、メチルｔ−ブチルエーテル、エチルｔ−ブチルエーテル、メチルｎ−ブチルエーテル、エチルｎ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等が挙げられ、中でもメチルｔ−ブチルエーテルが好ましく用いられる。 ジアステレオマー塩のアルカリ処理には、通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等の塩基が用いられる。 以下実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。 ２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２ａ）の製造−１ １−クロロ−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（第三級ブチルエステル；シス／トランス＝６２／３８、本願明細書においては１位のハロゲン原子の有無に関わらず、フッ素原子とカルボン酸エステル部分とがシクロプロパン環に対して同じ側にあるものをシスという；０．９７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（１６１ｍｇ、１０ｍｏｌ％）とをメチルｔ−ブチルエーテル（１．９４ｍＬ）に溶解して４０℃に加温した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム水溶液（濃度：１ｇ／２．６ｍＬ、１．４５ｍＬ）を攪拌羽根で攪拌しながらゆっくり添加した。添加後、４０℃にて２０時間攪拌羽根で攪拌した後、反応混合物に水を加えた。ジイソプロピルエーテルを加えて抽出し（３０ｍＬ×３）、標題化合物（２ａ）４２４ｍｇ（高速液体クロマトグラフィー定量値、収率５３％）を含むジイソプロピルエーテル溶液を得た。ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＭＥＲＣＫ Ｃｈｒｏｍｏｒｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ １００−４．６ｍｍ、移動相：ｐＨ４．２リン酸緩衝液／アセトニトリル＝７０／３０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ。また、ガスクロマトグラフィーにて分析したところ［分析条件；検出器：ＦＤＩ、ｃｏｌｕｍｕ Ｇｌｓｃｉｅｎｃｅ ＮＥＵＴＲＡ ＢＯＮＤ−５、３０ｍ×０．２５ｍｍ、試料気化室温度：２５０℃、検出部温度：２５０℃、キャリアーガス：窒素（８０ｋＰａ）、水素（６０ｋＰａ）、空気（５０ｋＰａ）］、シス／トランス＝９５／５であった。 ２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２ａ）の製造−２ 反応溶媒としてメチルｔ−ブチルエーテルの代わりにヘキサンを用いる以外は実施例１と同様の操作を行い、４０℃にて６時間攪拌した。その後、実施例１と同様の処理を行い、化合物（２ａ）のジイソプロピルエーテル溶液をＨＰＬＣにて分析したところ、収率５９％であり、ＧＣにて分析したところ、シス／トランス＝９６／４であった。 ２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２ａ）の製造−３ １−クロロ−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（シス／トランス＝６２／３８、３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）とトリオクチルメチルアンモニウムクロリド（１．２５ｇ、２０ｍｏｌ％）とをヘプタン（６ｍＬ）に溶解し、室温にてその溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．７５ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、そのままの温度にて、この溶液に水（４．５ｍＬ）を加え、３時間攪拌した。この反応液に水を加えた後、メチルｔ−ブチルエーテルを加えて抽出し（５０ｍＬ×３）、標題化合物（２ａ）２．２２ｇ（高速液体クロマトグラフィー定量値、収率８９％）を含むメチルｔ−ブチルエーテル溶液を得た。ＧＣにて分析したところ、シス／トランス＝９０／１０であった。 ２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２ａ）の製造−４ １−クロロ−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（シス／トランス＝６２／３８、１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）とトリオクチルメチルアンモニウムクロリド（４１５．３ｍｇ、２０ｍｏｌ％）とをヘプタン（２ｍＬ）に溶解し、４０℃にてその溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５８３．１ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、そのままの温度にて、この溶液に０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、７時間攪拌した。この反応液に水を加えた後、メチルｔ−ブチルエーテルを加えて抽出し（３０ｍＬ×３）、標題化合物（２ａ）６６３．７ｍｇ（高速液体クロマトグラフィー定量値、収率７７％）を含むメチルｔ−ブチルエーテル溶液を得た。ＧＣにて分析したところ、シス／トランス＝９１／９であった。 ２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２ａ）の製造−５ ０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えた後、２４時間攪拌する以外は実施例４と同様にして、標題化合物（２ａ）５４３．２ｍｇ（高速液体クロマトグラフィー定量値、収率６６％）を含むメチルｔ−ブチルエーテル溶液を得た。ＧＣにて分析したところ、シス／トランス＝８８／１２であった。 ２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２ａ）の製造−６ １−クロロ−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（シス／トランス＝６２／３８、１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）とトリオクチルメチルアンモニウムクロリド（４１５．３ｍｇ、２０ｍｏｌ％）とをトルエン（２ｍＬ）に溶解し、４０℃にてその溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５８３．１ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、そのままの温度にて、この溶液に水（１．５ｍＬ）を加え、２４時間攪拌した。この反応液に水を加えた後、メチルｔ−ブチルエーテルを加えて抽出し（３０ｍＬ×３）、標題化合物（２ａ）４７７．４ｍｇ（高速液体クロマトグラフィー定量値、収率５８％）を含むメチルｔ−ブチルエーテル溶液を得た。ＧＣにて分析したところ、シス／トランス＝８９／１１であった。 ２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２ａ）の製造−７ １−クロロ−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（シス／トランス＝６２／３８、１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）とトリオクチルメチルアンモニウムクロリド（４１５．３ｍｇ、２０ｍｏｌ％）とをシクロペンチルメチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、４０℃にてその溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５８３．１ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、そのままの温度にて、この溶液に水（１．５ｍＬ）を加え、２４時間攪拌した。この反応液に水を加えた後、メチルｔ−ブチルエーテルを加えて抽出し（３０ｍＬ×３）、標題化合物（２ａ）５３５．０ｍｇ（高速液体クロマトグラフィー定量値、収率６５％）を含むメチルｔ−ブチルエーテル溶液を得た。ＧＣにて分析したところ、シス／トランス＝８９／１１であった。 ２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２ａ）の製造−８ 溶媒をオクタンに変える以外は実施例７と同様にして、標題化合物（２ａ）６０９．１ｍｇ（高速液体クロマトグラフィー定量値、収率７４％）を含むメチルｔ−ブチルエーテル溶液を得た。ＧＣにて分析したところ、シス／トランス＝８９／１１であった。 ２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２ａ）の製造−９ 溶媒をヘキサンに変える以外は実施例７と同様にして、標題化合物（２ａ）５９２．６ｍｇ（高速液体クロマトグラフィー定量値、収率７２％）を含むメチルｔ−ブチルエーテル溶液を得た。ＧＣにて分析したところ、シス／トランス＝９０／１０であった。 ２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２ａ）の製造−１０ １−クロロ−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（シス／トランス＝６２／３８、１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムクロリド（２８５．６ｍｇ、２０ｍｏｌ％）とをメチルｔ−ブチルエーテル（３ｍＬ）に溶解し、４０℃にてその溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５８３．１ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、そのままの温度にて、この溶液に０．０２規定塩酸（１．５ｍＬ）を加え、２２時間攪拌した。この反応液に水を加えた後、メチルｔ−ブチルエーテルを加えて抽出し（３０ｍＬ×３）、標題化合物（２ａ）３９５．０ｍｇ（高速液体クロマトグラフィー定量値、収率４８％）を含むメチルｔ−ブチルエーテル溶液を得た。ＧＣにて分析したところ、シス／トランス＝９２／８であった。 ２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２ａ）の製造−１１ １−クロロ−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（シス／トランス＝６２／３８、１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート（３４９．０ｍｇ、２０ｍｏｌ％）とをメチルｔ−ブチルエーテル（３ｍＬ）に溶解し、４０℃にてその溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５８３．１ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、そのままの温度にて、この溶液に０．０２規定塩酸（１．５ｍＬ）を加え、２４時間攪拌した。この反応液に水を加えた後、メチルｔ−ブチルエーテルを加えて抽出し（３０ｍＬ×３）、標題化合物（２ａ）３９５．０ｍｇ（高速液体クロマトグラフィー定量値、収率５８％）を含むメチルｔ−ブチルエーテル溶液を得た。ＧＣにて分析したところ、シス／トランス＝９３／７であった。参考例１（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の製造 実施例に従って得られた化合物（２ａ）のエタノール溶液（６．８ｍＬ）に５規定水酸化ナトリウム水溶液（６．８ｍＬ）を加え、５０℃にて１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却後、エタノールを減圧留去した。得られた残渣に氷冷下、１規定塩酸をｐＨが２以下となるまで加え、メチルｔ−ブチルエーテル（１５ｍＬ×２）にて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧留去し、２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸のラセミ体を得た。このラセミ体をメチルｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解し、室温にて攪拌しながら、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン（１．０当量）を滴下した。析出した１，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸と（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンとのジアステレオマー塩をイソプロピルエーテル（４５ｍＬ）にて再結晶した（収量：１．５１ｇ、光学純度：９９％ｅ．ｅ．）。次いで、得られたジアステレオマー塩に２規定水酸化ナトリウム水溶液（４．７ｍＬ）を加え、クロロホルムで洗浄し（１０ｍＬ×２）、水層を６規定塩酸（５ｍＬ）で中和した。中和後、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧留去して標題化合物を得た（収量：４７８．３ｍｇ、光学純度：９９％ｅ．ｅ．）。 本発明の製造方法を用いることによって、２−ハロゲノ−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステルの脱ハロゲン化反応の反応時間を従来法に比較して大幅に短縮することができ、特に、工業的製造を想定した装置を使用した場合にも短時間で反応を終了させることが可能となった。また、本発明の製造方法は、反応溶媒としてジメチルスルホキシドを使用しないため、ジメチルスルフィドの発生という問題点も解決された。従って、本発明の製造方法は、ニューキノロン系抗菌剤の合成原料の製造方法として工業的利用が可能である。 下記式（１）：［式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し；Ｒ１は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数２〜８のアルケニル基、または炭素数６〜１２のアリール基と炭素数１〜６のアルキレン基とから構成されるアラルキル基を意味する。］で表わされる化合物に、相間移動触媒を存在させた二相系下、式（３） ＭＢＨｍＲ２ｎ （３）［式中、Ｍはアルカリ金属原子を示し、Ｒ２は水素原子、シアノ基、アルコキシ基またはアシルオキシ基を示し、ｍは１〜４の整数を示し、ｎは０〜３の整数を示し、ｍとｎとの和は４である。］で表される還元剤を反応させることを特徴とする、２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステルの製造方法。 式（１）のＸが、塩素原子である請求項１に記載の製造方法。 式（１）のＲ１が炭素数１〜８のアルキル基である請求項１または２記載の製造方法。 炭素数１〜８のアルキル基がｔ−ブチル基である請求項３記載の製造方法。 相間移動触媒が四級アンモニウム塩である請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。 四級アンモニウム塩がテトラブチルアンモニウムブロミドである請求項５記載の製造方法。 四級アンモニウム塩がテトラブチルアンモニウムクロリドである請求項５記載の製造方法。 四級アンモニウム塩がテトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェートである請求項５記載の製造方法。 四級アンモニウム塩がトリオクチルメチルアンモニウムクロリドである請求項５記載の製造方法。 還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである請求項１〜９のいずれか１項記載の製造方法。