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湯川 千代樹 村上 裕介 JP 2007153785 公開特許公報(A) 20070621 2005349564 20051202 ２−アセチル−１−ピロリンの製造方法 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 000175283 湯川 千代樹 村上 裕介 C07D 207/20 20060101AFI20070525BHJP JPC07D207/20 4 ＯＬ 8 4C069 4C069AB03 4C069BB02 4C069BB22 4C069CC10 4C069CC15 本発明は、２−アセチル−１−ピロリンを製造する極めて有効な製造方法に関する。 ２−アセチル−１−ピロリン（化２に示す）は、各種の天然植物精油の香気成分あるいは米などの穀物、あるいはその調理品に含まれている香気成分であることが知られている(非特許文献１、非特許文献２など)。この化合物は極めて特徴的な香りと非常に低い閾値を持っていることから、食品などの香料素材として注目されている化合物である。 一方、２−アセチル−１−ピロリンは熱や酸素などで非常に分解し易く不安定な化合物であり、製造工程中に分解を起こし高収率で得ることができなかった。 特徴的な香気特性を持ち香料調合素材として非常に有用な化合物であることから、２−アセチル−１−ピロリンの合成法について従来から多くの合成法が報告されている。例えば、R.G.Buttery (非特許文献３、特許文献１)らの方法、De Kempe (非特許文献４)らの方法、P. Srinivas (特許文献２)らの方法がある。J. Food Sci., 54, 343(1989).J. Food Sci., 55, 1466(1990).J. Agric. Food Chem., 1983, 31, 823-826.J. Agric. Food Chem., 1993, 41, 1458-1461.US 4,522,838US 6,723,856 B これらの方法の中で、R.G.Buttery (非特許文献３、特許文献１)らの方法は２-アセチルピロールから水素添加反応につづいて、炭酸銀による酸化により２−アセチル−１−ピロリンの合成が行われているが、反応に特殊な試薬を使用し操作が煩雑であるため収率が非常に低い方法である。 また、非特許文献４のDe Kempeらは、プロリンから誘導されるメチルプロリネートのグリニヤール反応で２−アセチル−１−ピロリンを合成あるいはプロリジンを出発原料として中間体のシアノ化合物を経るグリニヤール反応で、２−アセチル−１−ピロリンの合成を行っている。この非特許文献４に述べられている方法では、副生成物が多い場合や取扱い上危険な試薬を使用し工程が長く収率が悪い結果となっている。 同様の類似方法として特許文献２のP. Srinivasらの方法があるが、メチルプロリネート塩酸塩を調製するエステル化反応を−１５〜−５℃で行い、反応後精製に冷置工程があるため冷却のコストが必要である。また、メチルプロリネートの調製には大量のアルカリ溶液を使用していることは収率を低下させる。更に、最終工程のグリニヤール反応を０℃から室温で実施しているが、この反応条件では副生成物が大量に生成する。 このようにいずれの方法においても反応工程が長いことや、高価な試薬を使用するため高コストとなる、あるいは収率が低いなどの理由から、経済的で調合香料素材として使用できる製造方法は見受けられない。従来の方法は２−アセチル−１−ピロリンを高収率、高選択的に製造することは非常に困難であり、工業的に量産できる方法ではなかった。 本発明者は上述した如き課題に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、２−アセチル−１−ピロリンの製造工程において、化合物（１）プロリンを出発原料として、エステル化反応、ハロゲン化反応、脱ハロゲン化水素反応およびグリニヤール反応の工程を検討して、２−アセチル−１−ピロリンのみを選択的に高収率で経済的且つ安全に製造できることを見出した。また、本発明により製造された２−アセチル−１−ピロリンは食品用香料あるいは香粧品用香料の素材として有用なものであり、ここに本発明を完成するに至った。 即ち本発明は以下の項を提供する：項１．次の工程（Ａ）〜（Ｃ）を含むことを特徴とする化合物（４）２−アセチル−１−ピロリンの改良された製造方法；工程（Ａ）：化合物（１）プロリンに、塩化チオニルを用いて設定温度５〜１０℃の条件下でエステル化反応を行い、化合物（２）メチルプロリネートを得る工程。工程（Ｂ）：化合物（２）メチルプロリネートに、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライドを用いてＮ−塩素化を行い、つづいてアミンによる脱塩化水素反応により化合物（３）２−(メトキシカルボニル)−１−ピロリンを得る工程。工程（Ｃ）：化合物（３）２−(メトキシカルボニル)−１−ピロリンをハロゲン化マグネシウムメチルにより、設定温度−１０℃以下の温度条件でグリニヤール反応を行い、化合物（４）２−アセチル−１−ピロリンを得る工程。項２．工程（Ａ）中、生成するエステル化合物の塩酸塩の精製を結晶種を添加して、温度５〜２５℃で行う項１に記載の化合物（４）２−アセチル−１−ピロリンの製造方法。項３．工程（Ｃ）中、グリニヤール反応後、後処理分解温度が０℃以下である、項１に記載の化合物（４）２−アセチル−１−ピロリンの製造方法。項４．工程（Ｃ）中、グリニヤール反応後、蒸留精製工程でエタノールまたはその他の溶媒を添加して目的の化合物（４）２−アセチル−１−ピロリンをエタノールまたはその他の溶媒との共沸留出溶液として得る、項１に記載の化合物（４）２−アセチル−１−ピロリンの製造方法。 以下、本発明を詳細に説明する。 化合物（１）プロリンのエステル化反応工程において特許文献２では、塩化チオニルの滴下温度を−５〜−１５℃で行い、反応後濃縮し氷冷下に１２時間保存してメチルプロリネート塩酸塩を調製し、つづいて中和処理を行っているが、この方法では塩化チオニルの滴下温度を低く保つ必要があることと過剰な塩化チオニルが残存しているため中和工程に大量のアルカリを必要とすることからコストが高くなる。 本発明者らはこれらの問題点を解決するため検討した結果、塩化チオニルの滴下温度を５〜１０℃とし、好ましくは生成するエステル化合物の塩酸塩の精製において結晶種を添加して５〜２５℃の温度で短時間(０．５〜２．０時間)で行うことにより、メチルプロリネートを定量的に安価に製造する方法である工程（Ａ）を見出した。かかる方法によれば、塩化チオニルを−５〜−１５℃の低温に保持する必要がないため工業的にも有益であり、目的とするメチルプロリネートを効率よく製造できるというメリットも有する。 次いで、化合物（２）メチルプロリネートに、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライドを用いてＮ−塩素化を行い、つづいてアミンによる脱塩化水素反応により化合物（３）２−(メトキシカルボニル)−１−ピロリンを得る工程（Ｂ）を行う。この時使用できるアミンとしては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン等が例示できる。 次に、特許文献１および２では、２−(メトキシカルボニル)−１−ピロリンとハロゲン化マグネシウムメチルとのグリニヤール反応において、試薬の滴下および反応温度温度を０℃付近から室温で行い、反応後同温度で試薬を分解後処理を行っている。しかしながらこの条件下では目的の２−アセチル−１−ピロリンの生成が少なく副生成物のアルコール体が大量に生成することが判明した。この問題点を解決するため実験を重ね検討した結果、本工程（Ｃ）における反応温度を−１０℃以下、好ましくは−４０℃以下で反応した後、０℃以下で分解処理を行うことで副反応性生物をほとんど生成せず、選択的に目的とする２−アセチル−１−ピロリンを好収率で得ることが可能となる。この工程で使用できるハロゲン化マグネシウムメチルとしては、フッ化マグネシウムメチル、塩化マグネシウムメチル、臭化マグネシウムメチル、ヨウ化マグネシウムメチルが例示できる。 更に、上記グリニヤール反応後、蒸留精製工程でエタノールまたはその他の溶媒を添加して、目的の２−アセチル−１−ピロリンをエタノールまたはその他の溶媒との共沸留出溶液として得る操作を行っても良い。これらの方法によると熱や酸素などで非常に分解し易く不安定な２−アセチル−１−ピロリンを、安定な溶液として収率良く得ることができるため、工業的に非常に有用な製造方法である。この時使用するエタノールまたはその他の溶媒としては、メタノール、グリセリン等のアルコール類及びこれらの含水物の他、水や有機溶媒等を制限なく利用できる。 このようにして製造した２−アセチル−１−ピロリンの溶媒希釈溶液は、そのまま又は濃縮したもの、あるいは他の溶媒に転化した溶液として使用することができる。更には、香料素材として調合香料に使用することもできる。 本発明によれば、２-アセチル-１-ピロリンのみを選択的に高収率で経済的に製造できる。更に本発明おいては、煩雑な操作や危険な試薬を用いることなく、入手の容易な試薬を用いて工業的スケールで、安全に製造することができる製造方法が提供される。 また、本発明により製造された２−アセチル−１−ピロリンは食品用香料あるいは香粧品用香料の素材として有用な化合物であり、非常に有用で広い用途に使用できる。特に食品用香料の中でビールフレーバーやセイボリー系フレーバーなどに使用すれば、既存の香料製品が持っていない特徴的な香気を付与できる調合香料を製造することができる。 更には、本発明により製造された２−アセチル−１−ピロリンを飲食品に添加することもできる。具体的には、飲料、アイスクリーム、シャーベット等の冷菓、ゼリー、プリン、水ようかん、くずきり等のデザート類、クッキー、ケーキ、チョコレート、チューインガム、まんじゅう等の菓子類、菓子パン、食パン等のパン類、ジャム、フラワーペースト等のフィリング類、ラムネ、タブレット、錠菓類等が挙げられ、特に飲料が好ましく、果汁入り飲料、果汁入り炭酸飲料等に好ましく用いられる。これら飲食品に上記量添加することにより、元々の飲食品の風味を引き立て、果汁入りジュースなどでは、果汁感やボディ感を付与することができる。なお、飲食品以外に、歯磨き、マウスウオッシュ、リップクリーム、口紅等の経口組成物やその他石鹸、香水、芳香剤、シャンプーなどの化粧品、香粧品等にも適応することが出来る。 以下、本発明を実施例及び比較例を用いて具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。実施例１：２−アセチル−１−ピロリンの合成＜工程（Ａ）＞メチルプロリネートの調製:プロリンのメチルエステル化 Ｌ−プロリン２３０ｇを試薬特級メタノール６９０ｍｌに溶解し５〜１０℃で攪拌しながら塩化チオニル４３０ｇを滴下した。滴下後２０〜３０℃で２時間攪拌してメチルエステル化反応を行った。反応終了後メタノールを留去し、その残渣にメタノール４００ｍｌを加えて濃縮した。更にメタノール３００ｍｌを加えて濃縮することを２回繰り返し、反応混合物３５０ｇを得た。この反応混合物に試薬のメチルプロリネート塩酸塩の結晶を少量添加して３０分間室温に放置した。放置によって生成した白色結晶をエーテル２００ｍｌに分散しろ過した。このエーテル洗浄を更に２回繰り返しメチルプロリネー塩酸塩の白色結晶を３２５ｇを調製した。 つづいてメチルプロリネート塩酸塩３２５ｇを５０％炭酸カリウム１１５０ｇに０℃で３０分を要して添加した。添加後混合物を４００ｍｌで３回抽出してメチルプロリネートのエーテル溶液を得た。このエーテル溶液は硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、減圧化に蒸留してメチルプロリネート２０７ｇを調製した。＜工程（Ｂ）＞２−(メトキシカルボニル)−１−ピロリンの調製：メチルプロリネートの脱水素反応 メチルプロリネート２０７ｇを乾燥ジエチルエーテル１４００ｍｌに溶解して０℃に保ち攪拌しながらｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライド１８３ｇを３０分で滴下し、同温で１５分攪拌して塩素化反応を行い、つづいてトリエチルアミン１８５ｇを３０分で加え、２０℃で３時間攪拌して脱塩化水素反応を行った。反応後ジエチルエーテルで抽出、常法処理後蒸留して２−(メトキシカルボニル)−１−ピロリン１９６ｇを得た。＜工程（Ｃ）＞２−アセチル−１−ピロリンの調製：２−(メトキシカルボニル)−１−ピロリンのグリニヤール反応 金属マグネシウム８２．４ｇと乾燥ジエチルエーテル３００ｍｌの混合物に少量のヨウ素を加えヨウ化メチル５２９ｇと乾燥ジエチルエーテル４５０ｍｌの溶液を２０〜２５℃で４５分を要して滴下してヨウ化マグネシウムメチルを調製し、つづいて２−(メトキシカルボニル)−１−ピロリン１９６ｇと乾燥ジエチルエーテル２００ｍｌの溶液を−４５〜―４０℃の条件下で６０分間かけて滴下したあと、同温で２時間攪拌してグリニヤール反応を行った。反応後飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃以下でゆっくり加えて反応を終了した。反応液はエーテルで３回抽出して２−アセチル−１−ピロリンを含む反応油のエーテル溶液を得た。この反応油のエーテル溶液のＧＣ−ＭＳを測定し、そのトータルイオンクロマトグラム(図１)には目的の２−アセチル−１−ピロリン９１％が見受けられたが、副生成物は極わずかであった。エーテル溶液は減圧化に０℃付近で濃縮した。得られた濃縮物１７１ｇにエタノール２．７Ｌを加え、このエタノール溶液を減圧蒸留に付した。この蒸留の主留分として２−アセチル−１−ピロリン７％を含むエタノール溶液２０８０ｇを得た。このエタノール溶液には２−アセチル−１−ピロリン以外の成分は見受けられなかった。ここで得られた２―アセチル―１−ピロリンのマススペクトル(図２)およびGC保持指標（ＲＩ＝１３３４）は構造既知の２―アセチル―１−ピロリンのものと完全に一致した。比較例１：２-アセチル-１-ピロリンの合成＜工程（Ａ）＞メチルプロリネートの調製:プロリンのメチルエステル化 Ｌ−プロリン２２ｇを乾燥メタノール１５０ｍｌに溶解し−５℃で攪拌しながら塩化チオニル４５ｇを滴下した。滴下後２５℃で２時間攪拌してメチルエステル化反応を行った。反応終了後メタノールを留去し、その残渣を氷冷で１２時間保存した。生成した結晶を５０％炭酸カリウム水溶液２００ｍｌに０℃で添加し、ジエチルエーテル１５０ｍｌで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して蒸留してメチルプロリネート１４．５ｇを調製した。＜工程（Ｂ）＞２−(メトキシカルボニル)−１−ピロリンの調製：メチルプロリネートの脱水素反応 メチルプロリネート１４．５ｇを乾燥ジエチルエーテル９５ｍｌに溶解して０℃に保ち攪拌しながらｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライド１３．６ｇを１０分で滴下し、同温で１５分攪拌して塩素化反応を行い、つづいてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１４．１ｇを１０分で加え、２５℃で５時間攪拌して脱塩化水素反応を行った。反応後ジエチルエーテルで抽出、常法処理後蒸留して２−(メトキシカルボニル)−１−ピロリン１２．６ｇを得た。＜工程（Ｃ）＞２−アセチル−１−ピロリンの調製：２−(メトキシカルボニル)−１−ピロリンのグリニヤール反応 金属マグネシウム２．９ｇと乾燥ジエチルエーテル３０ｍｌの混合物に少量のヨウ素を加えヨウ化メチル２０．４ｇと乾燥ジエチルエーテル３３ｍｌの溶液を３５℃で１５分を要して滴下してヨウ化マグネシウムメチルを調製し、つづいて２−(メトキシカルボニル)−１−ピロリン１２．６ｇと乾燥ジエチルエーテル３３ｍｌの溶液を０℃で５分で滴下したあと室温で２時間攪拌してグリニヤール反応を行った。反応後希塩酸を加えエーテルで２回抽出して２−アセチル−１−ピロリンを含む反応油のエーテル溶液を得た。この反応油のエーテル溶液のＧＣ−ＭＳを測定すると、そのトータルイオンクロマトグラム(図３)には目的の２−アセチル−１−ピロリンは３５％であり、副生成物が多く含まれているとの結果が得られた。エーテル溶液の濃縮物は蒸留して２−アセチル−１−ピロリンの留分２．２ｇを得た。実施例２：ビール風味香料 実施例１で製造した２−アセチル−１−ピロリンを用いて下記処方通り配合し、常法にてビール風味香料を調製した。ビール風味香料処方 ビール風味香料に上記の処方のように２−アセチル−１−ピロリンを微量添加することにより、２−アセチル−１−ピロリンを添加しないフレーバーＢと比較して、より香ばしく幅のあるビール風味の特徴が強調されたフレーバーＡが得られた。実施例１におけるグリニヤール反応油のエーテル溶液のトータルイオンクロマトグラム実施例１における２―アセチル―１−ピロリンのマススペクトル比較例１におけるグリニヤール反応油のエーテル溶液のトータルイオンクロマトグラム 次の工程（Ａ）〜（Ｃ）を含むことを特徴とする化合物（４）２−アセチル−１−ピロリンの改良された製造方法。・工程（Ａ）：化合物（１）プロリンに、塩化チオニルを用いて設定温度５〜１０℃の条件下でエステル化反応を行い、化合物（２）メチルプロリネートを得る工程。・工程（Ｂ）：化合物（２）メチルプロリネートに、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライドを用いてＮ−塩素化を行い、つづいてアミンによる脱塩化水素反応により化合物（３）２−(メトキシカルボニル)−１−ピロリンを得る工程。・工程（Ｃ）：化合物（３）２−(メトキシカルボニル)−１−ピロリンをハロゲン化マグネシウムメチルにより、設定温度−１０℃以下の温度条件でグリニヤール反応を行い、化合物（４）２−アセチル−１−ピロリンを得る工程。 工程（Ａ）中、生成するエステル化合物の塩酸塩の精製を結晶種を添加して、温度５〜２５℃で行う請求項１に記載の化合物（４）２−アセチル−１−ピロリンの製造方法。 工程（Ｃ）中、グリニヤール反応後、後処理分解温度が０℃以下である、請求項1に記載の化合物（４）２−アセチル−１−ピロリンの製造方法。 工程（Ｃ）中、グリニヤール反応後、蒸留精製工程でエタノールまたはその他の溶媒を添加して目的の化合物（４）２−アセチル−１−ピロリンをエタノールまたはその他の溶媒との共沸留出溶液として得る、請求項１に記載の化合物（４）２−アセチル−１−ピロリンの製造方法。 【課題】２−アセチル−１−ピロリンを製造する極めて有効な製造方法を提供する。【解決手段】次の工程（Ａ）〜（Ｃ）を含む製造方法により、化合物（４）２−アセチル−１−ピロリンを製造する。工程（Ａ）：化合物（１）プロリンに、塩化チオニルを用いて設定温度５〜１０℃の条件下でエステル化反応を行い、化合物（２）メチルプロリネートを得る工程。工程（Ｂ）：化合物（２）メチルプロリネートに、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライドを用いてＮ−塩素化を行い、つづいてアミンによる脱塩化水素反応により化合物（３）２−(メトキシカルボニル)−１−ピロリンを得る工程。工程（Ｃ）：化合物（３）２−(メトキシカルボニル)−１−ピロリンをハロゲン化マグネシウムメチルにより、設定温度−１０℃以下の温度条件でグリニヤール反応を行い、化合物（４）２−アセチル−１−ピロリンを得る工程。

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