生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_５−リポキシゲナーゼ阻害剤 |
| 出願番号： | 2005229099 |
| 年次： | 2007 |
| IPC分類： | A61K 31/085,A61K 31/235,A61K 31/121,A61P 43/00,C12N 9/99,A23L 1/30,A61P 9/10,A61P 19/02,A61P 17/06,A61P 37/08,A61P 29/00,A61K 8/35,A61K 8/34 |
特許情報キャッシュ
在原 重信 吉川 和子 加藤 久豊 山口 修平 JP 2007045717 公開特許公報(A) 20070222 2005229099 20050808 ５−リポキシゲナーゼ阻害剤 東亞合成株式会社 000003034 在原 重信 吉川 和子 加藤 久豊 山口 修平 A61K 31/085 20060101AFI20070126BHJP A61K 31/235 20060101ALI20070126BHJP A61K 31/121 20060101ALI20070126BHJP A61P 43/00 20060101ALI20070126BHJP C12N 9/99 20060101ALI20070126BHJP A23L 1/30 20060101ALI20070126BHJP A61P 9/10 20060101ALI20070126BHJP A61P 19/02 20060101ALI20070126BHJP A61P 17/06 20060101ALI20070126BHJP A61P 37/08 20060101ALI20070126BHJP A61P 29/00 20060101ALI20070126BHJP A61K 8/35 20060101ALI20070126BHJP A61K 8/34 20060101ALN20070126BHJP JPA61K31/085A61K31/235A61K31/121A61P43/00 111C12N9/99A23L1/30 ZA61P9/10 101A61P19/02A61P17/06A61P37/08A61P29/00A61K8/35A61K8/34 1 ＯＬ 11 4B018 4C083 4C206 4B018MD08 4B018ME07 4B018ME14 4C083AC171 4C083AC211 4C083AC331 4C083CC01 4C083EE11 4C083EE16 4C206AA01 4C206AA02 4C206CA27 4C206CB14 4C206DB15 4C206DB57 4C206MA01 4C206MA04 4C206NA14 4C206ZC02 4C206ZC20 本発明は、食品、医薬品、医薬部外品、及び化粧品等の分野で好適に使用可能な５−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する。 生体内の様々の組織に存在し、細胞膜を構成する不飽和脂肪酸のアラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼ又はリポキシゲナーゼが関与する代謝酵素によって、それぞれプロスタグランジンやロイコトリエン（ＬＴ）などの代謝産物を生成する。 リポキシゲナーゼ類には５−リポキシゲナーゼ、８−リポキシゲナーゼ、１２−リポキシゲナーゼ、及び１５−リポキシゲナーゼなど複数のリポキシゲナーゼの存在が確認されており、例えば炎症性疾患やアレルギー性疾患では５−リポキシゲナーゼが主に関与する。その代謝過程としては、５−リポキシゲナーゼがサイトカインなどの刺激によって酵素活性を発現し、基質であるアラキドン酸の５位を酸化し、５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）を生成する。この５−ＨＰＥＴＥから、ＬＴＡ4が生成し、次いでＬＴＢ4又はＬＴＣ4が生成する。さらにＬＴＣ4からはＬＴＤ4及びＬＴＥ4が生成する。 ＬＴの薬理作用は、気道抵抗上昇作用や気管粘膜分泌促進作用、その他炎症反応系では、血管透過性亢進作用や白血球遊走作用などの様々な作用を持っている（非特許文献１〜３）。例えば、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、ＬＴＥ4などからなるアナフィラキシー緩反応性物質（slow reacting substance of anaphylaxis,略号SRS-A）は、気管支喘息やアナフィラキシーなどのアレルギー性疾患の発現に関与しているといわれる。またＬＴＢ4は、低濃度で白血球に対して脱顆粒、血管透過亢進、遊走亢進、カルシウム輸送等を起こす生物活性が知られている。これらＬＴＢ4の作用は、例えばリューマチ、脊椎関節炎、痛風、乾癬、潰瘍性大腸炎、呼吸器疾患などの原因と考えられている（特許文献1）。 このように５−リポキシゲナーゼは関節炎、乾癬、アレルギー、喘息及び炎症の媒介物の生合成に重要な役割を演じており、５−リポキシゲナーゼの活性を阻止或いは抑制する薬剤は、これらのロイコトリエン由来の疾病の治療に有用であることが知られている。 また、動脈硬化では従来１２−あるいは１５−リポキシゲナーゼが関与すると言われていたが、最近、動脈硬化巣に存在するリポキシゲナーゼは、５−リポキシゲナーゼが大部分であることが報告され、５−リポキシゲナーゼの阻害により炎症と動脈硬化が抑制できる可能性が示唆されている（非特許文献４及び５）。 ５−リポキシゲナーゼに対して阻害作用を示す物質の具体例としては、ＡＡ−８６１（特許文献２）、ノルジヒドログアイアレチン酸（非特許文献６）、ヒドロキサム酸（特許文献３及び４）、カフェ酸などがあげられる。 一方、ジンゲロールはショウガオールと並び、生姜抽出物の主要成分であり、例えば、血行促進作用（特許文献５）、体臭抑制効果（特許文献６）、抗酸化効果（非特許文献７）、保湿効果（非特許文献８）、プロスタグランジン産生阻害作用（非特許文献９〜１１）を有することが知られている。 本発明者らは、以前にジンゲロールに類似した化学構造を有する化合物が、チロシナーゼ活性阻害作用（特許文献７）、過酸化脂質生成抑制作用（特許文献８）、及びシクロオキシゲナーゼ阻害作用（特許文献９）示すことを見出している。特開平８−１４３５２９号公報（特許請求の範囲）米国特許第４３９３０７５号明細書米国特許第４６０８３９０号明細書米国特許第４６２３６６１号明細書特開平６−１８３９５９号公報（特許請求の範囲）米国特許６２６４９２８号明細書特開２００３−３４２２２４号公報（特許請求の範囲）国際公開第ＷＯ０３／０９９７５２号（請求の範囲）特開２００３−２７９６０６公報（特許請求の範囲）Adams G. K., Lichtenstein L. M., J. Immunol., 122, 555-562(1979)Watanabe-Kohno S., Yasui K. et. al., Jpn. J. Pharmacol., 60, 209-216(1992)Coles s S. J., Neill K. H. et. al., Prostaglandins, 25, 155-170(1983)Lotzer K.，Habenicht A. J.，Arterioscler Thromb Vasc Biol.，23，E32-36(2003)Spanbroek R.，Grabner R.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，100，1238-1243(2003)Corey, E. J. et. al., J. Am. Chem. Soc., 106, 1503(1984)Kikuzaki,H.et al.,J.Food Sci.,58,6,1407-1410(1993)鈴木正人 監修、「新しい化粧品機能素材３００ 上巻」、３１１−３１２頁、シーエムシー出版（２００２）Kiuchi, F., Shibuya, M., Sankawa, U., Chem. Pharm. Bull., 30, 754(1982)三川潮、医学のあゆみ、１２６、８６７−８７４（１９８３）末川守他７名、日薬理誌、８８、２６３−２６９（１９８６） 本発明の目的は、上述のような状況をふまえ、食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等の分野で有用な５−リポキシゲナーゼ阻害剤を提供することにある。 本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で示されるジンゲロール類似化合物又は（２）で示されるジンゲジオール類似化合物が、優れた５−リポキシゲナーゼ阻害効果を有していることを見出し、本発明を完成した。 式（１）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ3は炭素数１〜４の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基を示す。 式（２）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ3は炭素数１〜４の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基を示す。 本発明のジンゲロール類似化合物及びジンゲジオール類似化合物は優れた５−リポキシゲナーゼ阻害効果を有しており、食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等の分野に利用することができる。○式（１）又は（２）で示される化合物について 式（１）又は（２）において、Ｒ1は炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ぺプチル基、オクチル基、２−エチルへキシル基、ノニル基、デシル基、ラウリル基、およびステアリル基等が例示できる。当該アルキル基としては、直鎖アルキル基が好ましく、さらに天然界に存在するジンゲロールの構造を考慮すると、Ｒ1の炭素数は偶数であることが好適である。具体的には、エチル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、およびデシル基が好適なものとして例示できる。 式（１）又は（２）において、Ｒ2は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、好ましくはメチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。 式（１）又は（２）において、Ｒ3は炭素数１〜４の分岐を有してもよいアルキル基あり、好ましくはメチル基またはエチル基である。 式（１）又は（２）において、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、好ましくはエチレン基またはブチレン基であり、さらに好ましくはエチレン基である。 一般式（１）で表わされる化合物、及び一般式（２）で表わされる化合物は、例えば特開２００３−３４２２２４号公報、国際公開第ＷＯ０３／０９９７５２号公報、及び特開２００３−２７９６０６号公報などに記載の方法に準じて製造することができる。 一般式（１）で表わされる化合物、及び一般式（２）で表わされる化合物は、後記する実施例からも明らかなように、５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有するため、食品、医薬品、医薬部外品や化粧品等の処方に配合して使用することができる。 医薬品として用いる場合は、本発明の化合物を単独か或いは製薬上受け入れられる腑形剤又は担体や他の添加剤と共に各種の製剤形態に調合され使用される。その割合および性質は選ばれる化合物の溶解度及び化学的性質、選ばれた投与経路、及び標準の製剤学的慣用法によって決定される。腑形剤又は担体は固体、半固体、又は液体物質であることができ、これらは活性成分のビヒクル又は担体としての役目をすることができる。適当な腑形剤又は担体は製剤学の分野で一般的なものである。製剤組成物は経口又は非経口の使用のために適合化することができ、錠剤、カプセル、坐薬、溶液、懸濁液などの形態で患者に投与することができる。 製剤組成物は経口的、例えば不活性希釈剤または食べることのできる担体と共に投与できる。これらはゼラチンカプセル中に包むか又は錠剤に圧縮することができる。経口投与を行うためには、本発明の化合物は腑形剤と共に混入させることができ、錠剤、トローチ、カプセル、エルキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用できる。錠剤、トローチ、カプセルなどは一つ又はそれ以上の助剤を含有することができる。助剤とは、結合剤、（例えば微結晶セルロース、トラガカントゴム、ゼラチン）、腑形剤（例えば、澱粉、乳糖）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、プライモゲル、コーンスターチ）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステロテックス）、滑剤（例えば、コロイド状二酸化シリコン）、甘味剤（例えば、ショ糖、サッカリン）、及び香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバー）などである。投与単位形がカプセルであるときには上記の種類の物質に加えて液体担体（例えば、ポリエチレングリコール、脂肪族油）を含有させることができる。他の投与単位系は投与単位の物理的形態を変更する他の物質（例えば、コーティング）を含有させることができる。このように錠剤又は坐薬は、糖、シェラック又は他の腸溶皮剤で被覆することができる。シロップは活性成分のほか、甘味剤としてショ糖及びある種の防腐剤、染料及び着色及び香味剤を含有させることができる。 非経口投与を行うためには、本発明の化合物は溶液又は懸濁液中に混入できる。溶液又は懸濁液は一つまたはそれ以上の助剤を含有することができる。助剤とは滅菌希釈剤（例えば、注射用水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコール、他の合成溶媒）、抗細菌剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラペン）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム）、キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩）、及び毒性を調製するための薬剤（例えば、塩化ナトリウム、デキストロース）などである。非経口製剤はアンプル、使い捨て注射、またはガラス又はプラスチック製の複数投与のバイアル中に封入することができる。 以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を示す。＜合成例１＞○ベンゾイル基保護の［６］−ショウガオール（化合物４）の合成 化合物１および化合物２を用いて化合物３を調製した。さらに化合物３をパラジウム触媒存在下で、脱Ｔｓ化することにより、化合物４を合成した。 具体的な合成法を以下に示した。［化合物１］［化合物２］［化合物３］［化合物４］ ５０ｍｌのテトラヒドロフランに３．４６ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の化合物１を溶かし、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．５０Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液９．１０ｍｌ（１３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。そして同温度で２０分間攪拌後、５０ｍｌのテトラヒドロフランに３．４９ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）の化合物２を溶かした溶液を滴下した。滴下後、同温度で１０分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−１０℃になったところで、メタノール２ｍｌを加えて反応を停止させた。この反応混合物に飽和食塩水３０ｍｌを加えて攪拌後、有機層を分取した。水層を酢酸エチル３０ｍｌで抽出し、合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の高粘度液状の化合物５．７９ｇ（収率７９％）を得た。 本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.72-0.89(3H,m)、0.98-1.24(4H,m)、1.52-2.04(4H,m)、2.45(3H,s)、2.82-2.94(2H,m)、3.16-3.64(1H,m)、3.79(3H,s)、4.04-4.65(2H,m)、5.03-5.85(2H,m)、6.70-6.84(2H,m)、6.96-7.05(1H,m)、7.32(2H,d)、7.45-7.75(5H,m)、8.20(2H,d)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3520,2950,2930,2870,1740,1600,1510,1450,1280,1260,1200,1140, 1120,1080,1060,1020,710であった。さらに、元素分析の結果は、炭素69.22%、水素6.55%であった。 以上の分析により、得られた化合物が化合物３であることを確認した。 １，２−ジクロロエタン３９ｇ、イソプロピルアルコール１３ｇおよびグリセリン１３ｇの混合溶媒に１．３１ｇ（２．５１ｍｍｏｌ）の化合物３を溶かし、これにトリエチルアミン１．０５ｍｌ（７．５３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３９．５ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム８７．０ｍｇ（０．０７５３ｍｍｏｌ）を加えてバス温１００℃で１８時間攪拌した。つぎに、溶媒等を留去した後、蒸留水５０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌおよび酢酸エチルエステル５０ｍｌを加えて分配し、有機層を分取した。この抽出後の水層を酢酸エチルエステル２０ｍｌで再抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、酢酸エチルエステルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒による再結晶を行い、無色結晶性の化合物６０３ｍｇ（収率６３％）を得た。 本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.91(3H,t)、1.25-1.60(6H,m)、2.21(2H,q)、2.85-3.00(4H,m)、3.82(3H,s)、6.16(1H,d)、6.79-6.94(3H,m)、7.05(1H,d)、7.45-7.68(3H,m)、8.20(2H,d)であった。また、本品の赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、2950,2930,2870,1730,1660,1600,1510,1470,1450,1420,1270,1200, 1150, 1060,710であった。さらに、本品のＣＨＮ元素分析の結果は、炭素75.56%、水素7.70%であった。 以上の分析により、得られた化合物が化合物４であることを確認した。＜合成例２＞○ジンゲロール類似化合物（化合物５）の合成 上述の合成例１で得た化合物４に水酸化ナトリウムの存在下でメタノールを付加させるとともに、ベンゾイル基の除去を行い、化合物５を合成した。［化合物５］ ３３０ｍｇ（０．８６７ｍｍｏｌ）の化合物４をイソプロピルアルコール２ｍｌに溶解した後、メタノール８ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．９ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した後、０．５Ｎ塩酸２ｍｌを加えて反応を停止させた。反応液中のメタノールを留去した後、飽和食塩水２５ｍｌを加え、酢酸エチルエステル２５ｍｌで２回抽出した。これらの酢酸エチルエステルを合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。この濃縮物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、無色液状の化合物１９１ｍｇ（７１％）を得た。 本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.89(3H,t)、1.20-1.83(8H,m)、2.34-2.89(6H,m)、3.28(3H,s)、3.57-3.70 (1H,m)、3.86(3H,s)、5.49(1H,s)、6.63-6.73(2H,m)、6.81(1H,d)であった。また、本品の赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3400,2930,2860,1710,1600,1510,1460,1450,1430,1370,1270,1230,1090,1030であった。さらに、本品の元素分析の結果は、炭素69.80%、水素8.98%であった。 以上の分析により、得られた化合物が化合物５であることを確認した。＜合成例３＞○ジンゲジオール類似化合物（化合物６）の合成 合成例２で得られた化合物５を還元して、化合物６を合成した。［化合物６］ １５４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の化合物５をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解した溶液を、水素化リチウムアルミニウム１９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液中に滴下し、室温で１６時間攪拌した。つぎに、蒸留水５ｍｌ、０．５Ｎ塩酸２ｍｌを滴下し、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、無色液状の化合物 １４６ｍｇ（９４％）を得た。 本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.89(3H,t)、1.20-1.87(12H,m)、2.52-2.81(2H,m)、3.30-3.55(4H,m)、3.72-4.00(4H,m)、5.55(1H,s)、6.65-6.75(2H,m)、6.81(1H,d)であった。また、本品の赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3390,2930, 2860,1600,1510,1460,1450,1430,1370,1270,1230,1080,1030であった。さらに、本品の元素分析の結果は、炭素69.74%、水素9.47%であった。 以上の分析により、得られた化合物が化合物６であることを確認した。＜実施例１＞ 合成例２で得られた化合物５及び合成例３で得られた化合物６について５−リポキシゲナーゼ阻害活性を測定した。 ５−リポキシゲナーゼ源としてラット好塩基性白血病細胞（ＲＢＬ−１）を使用し、これによるアラキドン酸から５−ＨＥＴＥへの転換率を酵素活性として算出した。活性測定は、以下のように行った。 ジメチルスルホキシド水溶液に溶解した被検試料５μＬに、２００ｍＭ塩化カルシウム水溶液１０μＬと２０ｍｇ／ｍＬのアラキドン酸−メタノール溶液を１０μＬ加え、３７℃で５分間プレインキュベーションした。これに、０．２５Ｍスクロース、１．０ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭグルタチオンを含有する５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中に１．５×１０７ｃｅｌｌ／ｍＬで分散させたＲＢＬ−１細胞縣濁液４７５μＬを添加して攪拌し、３７℃で３分間反応させた。その後、メタノールを５００μＬ加えて反応を停止し、この溶液を４℃、４０００ｒｐｍで２０分間遠心した。この上清４００μＬを分取して高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析をした。ＨＰＬＣ分析は、日立製ポンプＬ６２００、 日立製検出器Ｌ４０００ＵＶ、およびナカライテスク製カラムＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８−ＭＳ（内径４．６×長さ１５０ｍｍ）を用いて、０．０４％の酢酸を含む６０％アセトニトリル−水溶液で展開し、検出波長２３５ｎｍでピーク面積を測定した。 また、対照としてジメチルスルホキシド水溶液に溶解した６−ショウガオール５μＬ、またはノルジヒドログアイアレチン酸 （ＮＤＧＡ）を被検試料５μＬの代わりに用いた。被検試料無添加の場合のピーク面積と比較して、アラキドン酸から５−ＨＥＴＥへの転換率を算出した、｛１００％−転換率（％）｝を転換阻害率（％）とした。 転換阻害率と被検試料濃度との関係から、５−ＨＥＴＥへの転換を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を算出し、結果を表１に示した。 化合物５及び化合物６は、ＮＤＧＡには及ばないものの、濃度依存的に５−リポキシゲナーゼ阻害活性を示した。 本発明の一般式（１）又は（２）で表わされる化合物は優れた５−リポキシゲナーゼ阻害効果を有しており、食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等の分野に利用することができる 下記一般式（１）で示されるジンゲロール類似化合物又は（２）で示されるジンゲジオール類似化合物を含有することを特徴とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤。〔式（１）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ3は炭素数１〜４の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基を示す。〕〔式（２）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ3は炭素数１〜４の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基を示す。〕 【課題】 食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等の分野において好適に使用できる５−リポキシゲナーゼ阻害剤を提供する。【解決手段】 下記一般式（１）又は（２）で示される化合物を含有することを特徴とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤。【化１】〔式（１）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ3は炭素数１〜４の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基を示す。〕【化２】（２）〔式（２）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ3は炭素数１〜４の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基を示す。〕