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二階堂 隆人 JP 2006327999 公開特許公報(A) 20061207 2005154867 20050527 機能性胃腸症治療剤 大正製薬株式会社 000002819 佐鳥 宗一 100115406 二階堂 隆人 A61K 31/4525 20060101AFI20061110BHJP A61K 36/18 20060101ALI20061110BHJP A61P 1/04 20060101ALI20061110BHJP C07D 317/60 20060101ALI20061110BHJP JPA61K31/4525A61K35/78 CA61P1/04C07D317/60 4 ＯＬ 6 4C022 4C086 4C088 4C022DA05 4C086AA01 4C086AA02 4C086BA13 4C086GA12 4C086MA04 4C086MA17 4C086MA35 4C086MA52 4C086NA14 4C086ZA68 4C086ZA69 4C088AB36 4C088BA08 4C088BA33 4C088MA17 4C088MA35 4C088MA52 4C088NA14 4C088ZA68 4C088ZA69 本発明は機能性胃腸症の治療剤に関する。 機能性胃腸症（ファンクショナルディスペプシア：Functional Dyspepsia）は、胃の不快感や痛みといった上腹部症状が繰り返しまたは持続的に認められるにもかかわらず、内視鏡診断や生化学検査等では症状を説明するに足る器質的異常を同定することができない場合に、潰瘍や癌のような器質的傷害を伴う消化器疾患と区別する意味で使用されるようになった新しい診断名である。機能性胃腸症の症状はHRQOL（health related quality of life）の低下を招くが、深刻な症状にはなりにくいため症状が存在しても病院を訪れていない罹患群も相当数いることが予想される。病院を訪れない罹患群も含めると、その罹患率は全人口の25%にも達するといわれている。 従来、日本では、器質的異常を伴わない上腹部不定愁訴に対して、慢性胃炎・神経性胃炎、もしくはアメリカ消化器病学会の定義に従いNon-Ulcer Dyspepsia（NUD）といった形で類別・診断を行ってきた。この疾患では胃排泄遅延が代表的な所見として認められたため、主に消化管運動賦活薬（prokinetics）による胃排泄促進を目指した治療、及びより消化管運動促進効果の強い5HT4受容体刺激薬、モチリン受容体刺激薬（モチライド）の開発が進められていた。 しかしその後の大規模な臨床試験の結果、これまでに消化管運動賦活薬が上腹部症状改善に有効性を示してきたことについて、消化管運動機能改善という機序だけで説明するのは極めて困難な状況となっている。また、消化管運動障害（胃排泄遅延等）は消化器症状誘発に至る過程で惹起されたものであり、消化器症状の原因ではない、との考え方が主流となりつつある。 以上のような現状と前後して、器質的異常が認められない消化器症候群としてFunctional Gastrointestinal Disorder（FGID）という概念が提唱され、これに伴い、NUDはFGIDの一つである「機能性胃腸症（ファンクショナルディスペプシア）」という診断名で呼ばれるようになった。この診断基準では、機能性胃腸症は「運動不全型・潰瘍症状型・非特異型」の3型に分類されており、いわゆる逆流性食道炎型は胃の痛みと食道の痛みとを区別する意味において除外されている。 上記のように、機能性胃腸症症状は消化管運動（胃排泄）促進によって十分に改善するとは言えず、プロトンポンプインヒビターであるランソプラゾール等の酸分泌抑制剤でも症状の改善効果は限られている。さらに、種々の消化器疾患との関連性が議論されているヘリコバクター・ピロリ感染と機能性胃腸症症状との関連性も明確ではない。 臨床実践の場において治療困難な問題領域とされ多くの病態研究が進められてきた中で、機能性胃腸症症状には、今までの考え方（消化管運動不全・酸分泌亢進など）とは異なる生物学的プロセス、すなわち胃痛覚閾値の低下および胃適応性弛緩の減弱が存在していることが認識されてきた。 機能性胃腸症は、機能性胃腸（管）障害の下位概念にあたり、症状が胃を中心とした上部消化器系に対する症状である。同じ機能性胃腸障害に含まれ、小腸・大腸を中心とする下部消化器系に対する症状である過敏性腸症候群(IBS)と機能性胃腸症とは異なる疾患である。 従来報告されている機能性胃腸症改善薬についてはキサンチン類の特定のグリコール誘導体についての報告（特許文献１）があるものの有効な薬物は開発されておらず、医療現場では対症療法を中心に薬剤が使用されていた。 従来、ピペリンとそれを含むブラックペッパーなどの生薬が、機能性胃腸障害の一部である過敏性腸症候群などの改善に有効であることは報告されている（特許文献２）。 また、コショウ科植物のヒハツ、コショウによる健胃作用（特許文献３）、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤（特許文献４）なども開示されている。特表2004-523559特表2002-513418特開2003-261462特開2000-154146 本発明は、未だ有効な薬剤がない機能性胃腸症に対して有効な薬剤を提供することにある。 本発明者らは種々検討した結果、ある種の成分およびそれを含む生薬が機能性胃腸症に対して有効であることを見出し本発明を完成した。 すなわち本発明は、１．ピペリンを有効成分とする機能性胃腸症治療剤。２．ピペリンを含有する生薬を有効成分とする機能性胃腸症治療剤。３．ピペリンを含有する生薬がコショウ科植物である２記載の機能性胃腸症治療剤。４．ピペリンを含有する生薬がヒハツまたはコショウである２記載の機能性胃腸症治療剤。である。 本発明は、従来有効な薬剤が存在しなかった機能性胃腸症に対して、ピペリンが優れた治療効果を有することが分かった。 本発明の有効成分であるピペリンは、化学的に合成したものの他、ピペリンを含有する生薬を用いることもできる。生薬としてはコショウ科植物が好ましく、特にピペリンの含有量が多いことからヒハツまたはコショウが好ましい。生薬を用いる場合は生薬末の他、水、アルコール、それらの混合液などの溶媒で抽出したエキス、乾燥エキスなどを用いることもできる。 本発明の有効成分であるピペリンの投与量は成人一日あたり100〜300mg程度の投与量が好ましい。また、本発明のピペリンを生薬成分で投与する際には原生薬換算量で2〜6ｇ程度の投与量であればよい。なお、投与量は体重、性別、症状等を考慮して適宜増減することができる。 本発明の有効成分であるピペリンおよびピペリンを含む生薬は、広く一般的に食されていることから十分な安全性を有している。 本発明の機能性胃腸症治療剤は一般的な製造法により製造することができ、液剤、散剤、粉剤、錠剤、カプセル剤などの医薬品の形態の他、飲料、食品などの一般的な形態により保健機能食品（特定保健用食品など）などで提供可能である。 以下、本発明を実施例および試験例によりさらに詳細に説明する。 コショウ（ブラックペッパー）に10倍量の30％エタノールを加え、約80℃で加熱抽出し、ろ過後減圧下でエタノールを留去した後、さらに濃縮を行なうことにより、軟エキスを得た。 ヒハツ（ロングペッパー）に10倍量の50％エタノールを加え、約80℃で加熱抽出し、ろ過後減圧下でエタノールを留去した後、さらに濃縮を行なうことにより、軟エキスを得た。 ピペリン（和光純薬工業株式会社製）を100mg/kg/2mL 、50mg/kg/2mLの濃度になるように2%アラビアゴムに懸濁させて被験薬を得た。試験例１ 胃腸を含めた管腔臓器では、伸展刺激が不快感や痛み（内臓痛）につながることが知られているが、機能性胃腸症患者に段階的な胃伸展刺激を与える（胃内に挿入したバルーンを伸展させ胃内圧を段階的に上昇させる）と、健常人と比較してより小さな段階で胃痛や不快感を感じること、つまり胃痛覚閾値が低下していることが報告されており、これが機能性胃腸症症状の背景にある重要な原因のうちの1つであると考えられている。従って、低下した胃痛覚閾値を上昇させる薬物が機能性胃腸症症状の改善に有効であると考えられる。 麻酔下のラットにおいて、胃や結腸の伸展刺激による痛みは、その大きさに応じた血圧低下反応（Depressor response、以下DRと訳す）を引き起こすことが報告されている。従って、胃痛を直接表現できない小動物において、DRを胃伸展刺激による胃痛の大きさの指標として解釈することが可能である。本試験では上記報告に準じ、DRを指標として、被験薬の胃痛覚閾値に対する効果を確認した。 ラット（SD系雄性、10週齢）は18時間以上絶食させてから実験に供した。水は自由摂取させた。ネンブタール麻酔（ペントバルビタール50mg/1mL/kg i.p.）下にて上腹部を開腹して胃を露出させ、食道を介して経口的に胃カテーテル、および薬物投与用十二指腸カテーテルを挿入した。その状態で噴門及び幽門を結さつすることにより胃を袋状にして閉じ、開腹部を縫合した。カテーテルには三方活栓を装着し、一方は圧トランスデューサと、もう一方は生理食塩水のボトルと連結することにより、胃内圧を計測しながら、ボトル内の生理食塩水を胃内に流入させて胃を伸展させ、内圧を上昇させた。胃内の生理食塩水を全て吸引することにより、上昇させた内圧を0mmHgに戻した。 また、血圧は左大腿動脈に施したカテーテルを血圧トランスデューサと連結することによってモニタリングした。 胃内圧を10mmHg、20mmHg、30mmHgと5分間隔で段階的に上昇させることにより、伸展刺激の大きさに応じて安定したDRが測定されることを確認した後に、被験薬を十二指腸内投与し、その30分後から10mmHg、20mmHg、30mmHg、40mmHgと5分間隔で段階的に内圧を上昇させ、それらに対応して起こるDRを測定した。 被験薬投与前の内圧30mmHg時におけるDRを100%とし、これに対する被験薬投与後のそれぞれの内圧に対応したDRの割合を「胃痛値」として算出することによって、被験薬の痛覚閾値に対する効果を検討した。 実験中は気道カテーテルを施して呼吸を確保し、左大腿静脈よりペントバルビタール（15mg/kg/hr, 40μL/min）を持続注入することにより麻酔の深度を一定に保持した。 コショウは原生薬換算で10g/ kg /2mL、ヒハツは原生薬換算で3g/kg/2mL、ピペリンは100mg/kg/2mL、50mg/kg/2mLとなるように調整して投与した。 結果は図1、2、3に示した。 図1から明らかなように、溶媒群において胃痛値は胃内圧に応じて増大したが、コショウはこれを有意に抑制した。従ってコショウは機能性胃腸症患者の胃痛覚閾値を上昇させ、症状改善効果を示すことが明らかになった。 図2から明らかなように、コショウ科植物であるヒハツは、胃痛値を有意に抑制した。従ってヒハツはコショウと同様に、機能性胃腸症患者の胃痛覚閾値を上昇させ、症状改善効果を示すことが明らかになった。 図3から明らかなように、コショウおよびヒハツの主成分であるピペリンは、胃痛値を有意に抑制した。従ってピペリンは機能性胃腸症患者の胃痛覚閾値を上昇させ、症状改善効果を示すことが明らかになった。 本発明は従来有効な治療法が見つかっていなかった機能性胃腸症に有効であり、食品として広く食されてきた安全性の高い成分なので、医薬品の他、おなかの調子を整える、胃部不快感などの表示を付した容器に入れた食品などとして利用可能である。胃伸展刺激の大きさに応じて増大する胃痛値に対する、コショウの影響を示した図であり、縦軸に胃痛値、横軸に胃内圧を示した。胃伸展刺激の大きさに応じて増大する胃痛値に対する、ヒハツの影響を示した図であり、縦軸に胃痛値、横軸に胃内圧を示した。胃伸展刺激の大きさに応じて増大する胃痛値に対する、コショウの影響を示した図であり、縦軸に胃痛値、横軸に胃内圧を示した。 ピペリンを有効成分とする機能性胃腸症治療剤。 ピペリンを含有する生薬を有効成分とする機能性胃腸症治療剤。 ピペリンを含有する生薬がコショウ科植物である請求項２記載の機能性胃腸症治療剤。 ピペリンを含有する生薬がヒハツまたはコショウである請求項２記載の機能性胃腸症治療剤。 【課題】 機能性胃腸症は、機能性胃腸（管）障害の下位概念にあたり、症状が胃を中心とした上部消化器系に対する症状である。同じ機能性胃腸（管）障害に含まれ、小腸・大腸を中心とする下部消化器系に対する症状である過敏性腸症候群(IBS)と機能性胃腸症とは異なる疾患である。機能性胃腸症に対しては有効な薬物は開発されておらず、医療現場では対症療法を中心に薬剤が使用されていた。 本発明は、未だ有効な薬剤がない機能性胃腸症に対して有効な薬剤を提供することにある。【解決手段】 ピペリンまたはピペリンを含有する生薬（コショウまたはヒハツ）を有効成分とする機能性胃腸症治療剤。【選択図】 なし

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