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北河 和隆 的場 博 槙野 正 JP 2006008667 公開特許公報(A) 20060112 2005149663 20050523 ビタミンＣ類を含む安定化された固形製剤 武田薬品工業株式会社 000002934 田中 光雄 100081422 元山 忠行 100116311 冨田 憲史 100122301 北河 和隆 的場 博 槙野 正 JP 2004156149 20040526 A61K 31/375 20060101AFI20051209BHJP A61K 9/20 20060101ALI20051209BHJP A61K 47/10 20060101ALI20051209BHJP A61K 47/32 20060101ALI20051209BHJP A61K 47/38 20060101ALI20051209BHJP A61P 3/02 20060101ALI20051209BHJP A61P 29/00 20060101ALI20051209BHJP JPA61K31/375A61K9/20A61K47/10A61K47/32A61K47/38A61P3/02 107A61P29/00 11 ＯＬ 18 4C076 4C086 4C076AA37 4C076BB01 4C076CC24 4C076DD29 4C076DD38 4C076DD41 4C076EE16 4C076EE30 4C076EE32B 4C076EE38 4C076FF04 4C076FF05 4C076FF06 4C076FF36 4C076FF63 4C076FF65 4C076GG03 4C076GG05 4C076GG11 4C076GG12 4C076GG14 4C086AA01 4C086BA18 4C086MA03 4C086MA05 4C086MA35 4C086MA52 4C086NA03 4C086ZC28 本発明はビタミンＣ類を含む安定化された固形製剤に関する。 アスコルビン酸は、水分の存在により変色することが知られている。そのため、ビタミンＣを含有する製剤の製造においては水分の厳密な管理が必要であり、水を透過しない包装材で包装することが要求される。また、アスコルビン酸は、他の成分との配合により変化しやすいため、アスコルビン酸が変色する場合が多い。そのため、ビタミンＣ含有製剤では、アスコルビン酸の安定性に留意しながら製剤を設計し、製造する必要がある。 特許文献１には、ビタミンＣ、ビタミンＥなどの薬効成分と、砂糖、澱粉糖、糖アルコ−ルなどの糖類と、前記糖類粒子が湿る程度の水分を含む混合物を打錠し、口腔内での崩壊性、溶解性が高く、適度な機械的強度を有する錠剤を得ることが開示されている。この特許文献１の実施例１には、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ｄ−α−トコフェロールなどを薬効成分とし、キシリトールを糖類とした錠剤が記載されている。特許文献２には、アスコルビン酸とマルチトールとの流動性の高い混合粉末組成物の製造方法が開示されている。この製造方法により共存するマルチトールによってアスコルビン酸の分解が抑制されるとの記載があるが、これらの先行文献には具体的なビタミンＣの安定化について記載されていない。特許文献３には、ビタミンＣ類とエリスリトールを含む組成物を練合して、押出造粒することによりビタミンＣ類が安定化した製剤を得ることが開示されているが、錠剤については記載されていない。特開平５−２７１０５４号公報特開平９−１５７２８５号公報特開平１１−１３０６７４号公報 本発明の目的は、アスコルビン酸またはその塩を安定に含有する組成物を提供することにある。本発明の他の目的はアスコルビン酸またはその塩を安定に含有する固形製剤およびその製造方法を提供することにある。 本発明者らは、アスコルビン酸またはその塩を含む製剤の安定化について種々検討を加えたところ、アスコルビン酸またはその塩としてアスコルビン酸カルシウム、特に、その造粒物である直打用アスコルビン酸カルシウムを用い、他の成分の群を造粒し、アスコルビン酸またはその塩と分離して配合すると安定化されること、さらには他の成分を造粒する際に用いる賦形剤、崩壊剤および結合剤として前記のものを選択することによって、さらにいっそう安定化することを見出した。 すなわち、本発明は、 （１）アスコルビン酸またはその塩と、糖アルコール、崩壊剤および結合剤を含有する造粒物とを配合してなることを特徴とするビタミンＣ類を含む安定化された固形製剤； （２）アスコルビン酸またはその塩が、造粒物である前記（１）記載の固形製剤； （３）アスコルビン酸またはその塩が、アスコルビン酸およびアスコルビン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩およびマグネシウム塩から選ばれる１種または２種以上である前記（１）記載の製剤； （４）アスコルビン酸またはその塩がアスコルビン酸カルシウムである前記（１）記載の製剤； （５）アスコルビン酸またはその塩が直打用アスコルビン酸カルシウムである前記（２）記載の製剤； （６）糖アルコールがＤ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトールおよびソルビトールから選ばれる１種または２種以上である前記（１）記載の製剤； （７）糖アルコールがマルチトールおよびエリスリトールから選ばれる１種または２種である前記（１）記載の製剤； （８）崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルメロースカルシウムから選ばれる１種または２種である前記（１）記載の製剤； （９）結合剤がポビドン（ポリビニルピロリドン）である前記（１）記載の製剤； （１０）糖アルコール、崩壊剤および結合剤を含有する造粒物中に他の薬効成分を含有する前記（１）記載の製剤； （１１）固形製剤が錠剤である前記（１）記載の製剤などを提供する。 本発明に従って、アスコルビン酸またはその塩を、他の成分を造粒し、アスコルビン酸とまたはその塩と分離して配合すること、さらには他の成分を造粒する際に用いる賦形剤、崩壊剤および結合剤として特定のものを選択することによって、非常に安定化されたアスコルビン酸またはその塩を含有する固形製剤、特に錠剤を製造することができる。発明を実態するための最良の形態 本発明におけるアスコルビン酸またはその塩（以下、単にビタミンＣ類と称する場合がある）は、医薬品上許容されるものであれば特に限定されるものではない。アスコルビン酸の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩等が挙げられ、これらは１種または２種以上を用いることができる。好ましくは、アスコルビン酸カルシウムが用いられる。 本発明では、好ましくは、ビタミンＣ類は造粒して使用する。例えば、造粒したアスコルビン酸カルシウムとしては、特開平３−４７１２１号公報に記載されるような、α化デンプン、水溶性セルロース類、水溶性高分子化合物などの水溶性結合剤を用いて、常法により造粒したアスコルビン酸カルシウム造粒物が好ましい。特に、造粒物１０ｇを１００ｍｌの水に溶解した場合の水溶液のｐＨが５．０〜７．０となる量の酒石酸、クエン酸等の有機固体酸（好ましくは脂肪族カルボン酸）を含有してなるアスコルビン酸カルシウム造粒物が好ましく、該造粒物の平均粒子径が約２００〜４００μｍのものがより好ましい。さらに好ましくは、直打用アスコルビン酸カルシウムが好ましい。直打用アスコルビン酸カルシウムとは、直接打錠することができる粒状アスコルビン酸カルシウムを意味し、このような直打用アスコルビン酸カルシウムは商業的にも入手可能である。また、特開平３−４７１２１号公報の記載に準じて製造することも可能である。 製剤中のビタミンＣ類の配合量は特に限定するものではなく、通常、ビタミンＣ類含有の固形製剤に使用される量でよく、例えば、製剤に対して１〜３０重量％、好ましくは、４〜２０重量％配合される。 本発明の製剤では、ビタミンＣ類を安定化させるために、他の成分をビタミンＣ類と分離して造粒し、配合する。 かかる造粒は、公知の賦形剤を用い、例えば、流動層造粒、押出造粒等の常法に従って行うことができる。本発明においては、この造粒を行う際に賦形剤として、特に、糖アルコール、崩壊剤および結合剤を用いる。好ましくは、糖アルコールとしては、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトールおよびソルビトールから選ばれる１種または２種以上、とりわけマルチトールまたはエリスリトールから選ばれる１種または２種を用いる。このような糖アルコールは、例えば、市販品（東和化成工業（株）の粉末還元麦芽糖水飴アマルティMR-100、日研化成（株）のエリスリトールなど）として入手できる。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースカルシウムから選ばれる１種または２種を用いる。このような崩壊剤は、例えば、市販品（信越化学（株）の低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、五徳薬品のECG-505など）として入手できる。また、結合剤としては、ポビドン（ポリビニルピロリドン）を用い、市販品（BASFのコリドンなど）として入手できる。このように賦形剤を選択することによって、ビタミンＣ類の経日的分解と製剤の外観変化が顕著に抑制され、製品の品質保証期間が長く、製品価値の高い固形製剤を得ることができる。 これら、賦形剤の配合量も特に限定するものではなく、通常、ビタミンＣ類含有の固形製剤に使用される量でよい。 本発明では、他の配合成分の造粒物に、所望により、他の薬効成分を含有させてもよい。かかる他の薬効成分は治療学的に有効な活性成分、あるいは予防学的に有効な活性成分であれば特に限定するものではなく、通常、ビタミンＣ類と併用される薬効成分の１種または２種以上が通常採用される配合量で用いられる。 このような薬効成分としては、例えば、イブプロフェン、アセトアミノフェン、ジクロフェナック、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、アスピリン、アスピリンアルミニウム、エテンザミド、アミノピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、イソプロピルアンチピリン、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、インドメタシン、フェナセチン、臭化ブチルスコポラミン、モルヒネ、エトミドリン、ペンタゾシン、フェノプロフェンカルシウム、ナプロキセン、セレコキシブ、バルデコキシブ、トラマドール、イブフェナック、セラチオペプチダーゼ、塩化リゾチーム、メフェナム酸、トラネキサム酸、ベラドンナ総アルカロイドなどの解熱、鎮痛及び/又は消炎剤;ジフェンヒドラミン又はその塩(例えば、塩酸塩など)、クロルフェニラミン又はその塩(例えば、D一マレイン酸塩など)、メキタジン、塩酸プロメタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、テオクル酸ジフェニルピラリン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸トリプロリジン、塩酸ホモクロルシクリジン、ナパジシル酸メブヒドロリン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸ジメチンデン、塩酸イプロヘプチン、テルフェナジンなどの抗ヒスタミン薬；塩酸クロペラスチン、コデイン類(例えば、リン酸ジヒドロコデイン及びリン酸コデインなど)、オキシメテバノール、塩酸エプラジノン、チペピジン、クエン酸チペピジン、塩酸エフェドリン、塩酸アロクラミド、フェン酸カルベタペンタン、ジブナートナトリウム、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、塩酸メトキシフェナミン、ノスカピン、塩酸ノスカピン、ジメモルファン又はその塩(例えば、リン酸塩、硫酸塩など)、塩酸ブロムヘキシン、デキストロメトルファンとその塩（例えば、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩など）、グアイフェネシンなどの鎮咳及び/又は去疾剤;フェニルプロパノールアミン、塩酸エフェドリン、プソイドエフェドリン又はその塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩）などの抗うっ血薬；d1一塩酸メチルエフェドリン、テオフィリン、アミノフィリン、フマル酸ホルモテロール、塩酸トリメトキノールなどの気管支拡張剤;カフェインとその誘導体、例えば、無水カフェイン、カフェイン(1水和物)、カフェインサイトレート、安息香酸ナトリウムカフェインなどのカフェイン類；甘草(カンゾウGlycyrrhizaeRadix)、セネガ、柴胡(サイコBupleuriRadix)、桂皮(CinnamomiCortex)、葛根(PherariaeRadix)、麻黄(EphedraeHerba)、ケイガイ(SchizonepetaeHerba)、レンギョウ(ForsythiaeFructus)、キョウニン(AmeniacaeSemen)、半夏(ハンゲPinellaeTuber)、シャクヤク(PaeoniaeRadix)、細辛(サイシンAsiasriRadix)、生姜(ショウキョウZingiberisRhizoma)、五味子(ゴミシSchisandraeFructus)、蘇葉(PerillaeHerba)、人参(GinsengRadix)、陳皮(AurantiiNobilisPericarpicm)などの漢方薬エキス;ビタミンB1誘導体(塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン等)、ビタミンB1(塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩等)、ビタミンB2(リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン等)、ビタミンB6(塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等)、ビタミンB12(シアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミン等)、ビタミンE(コハク酸d一α一トコフェロール、コハク酸d1一α一トコフェロールカルシウム、酢酸d一α一トコフェロール、酢酸d1一α一トコフェロール等)、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、パントテン酸カルシウムタイプS、ビオチン、ガンマーオリザノール、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニンなどのビタミン類;水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム[例えば、ノイシリン(商品名)]、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト[例えば、アルカマック(商品名)]、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物[例えば、クムライト(商品名)]、スクラルファートなどの制酸剤や粘膜保護剤;ミネラル;アミノ酸類などが挙げられる。 本発明の固形製剤は、常法により、例えば、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤（フィルムコーティング錠、薄層糖衣錠、糖衣錠等を含む）、カプセル剤等剤形とすることができ、前記の各成分と共に、滑沢剤や、必要に応じて、溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、可溶化剤、抗酸化剤、矯味剤、香料、着色剤等の慣用の製剤添加剤を適当量含有することができる。 本発明の固形製剤としては、特に錠剤が好ましく、例えば、フィルムコーティング錠の場合、フィルムコーティング基剤として、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＬ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＳ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミンアセテート、プルラン等が用いられる。 薄層糖衣錠の場合、薄層糖衣基剤として、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水飴、プルラン、酸化チタン、ポリエチレングリコール等が用いられる。 糖衣錠の場合、糖衣基剤としては、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水飴、プルラン等が用いられる。 以下、実施例、比較例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。 表１に示すようにアセトアミノフェン、イブプロフェン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、無水カフェイン、ヘスペリジンに結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、粉末還元麦芽糖水飴、トウモロコシデンプンを加えて転動流動層造粒機（パウレック製、MP-10型転動流動層造粒機）に入れ、給気温度70℃で、結合剤としてポビドン6％水溶液を噴霧して造粒後、乾燥して造粒末を製造した。 パワーミル（昭和化学機械製、スクリーンサイズ1.5mmφ）で粉砕して整粒末を得た後、直打用アスコルビン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを加えて粗混合後、タンブラー混合機（昭和化学機械製、TM-60S型）に入れ、15rpmで3分間混合した。そして、コレクト12HUK打錠機（菊水製作所製、30rpm）で13.5×6.8mm杵で1錠当たり405mgの重量、圧縮圧1000kg/杵当たりの条件で打錠して素錠を得た。 得られた素錠をフィルムコーティング装置（パウレック製、ドリアコーターDRC-500型）に入れ、調製したフィルムコーティング液を、回転数8rpm、給気温度70℃、給気量4m3/min、液供給速度13g/min、スプレー空気量4000Nl/hr、の条件で操作してフィルムコーティング錠を得た。 表２に示すようにアセトアミノフェン、イブプロフェン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、無水カフェイン、ヘスペリジンに結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、エリスリトール、トウモロコシデンプンを加えて転動流動層造粒機（パウレック製、MP-10型流動層造粒機）にて結合剤としてポビドン6％水溶液を噴霧して造粒後、乾燥して造粒末を製造した。 パワーミル（昭和化学機械製、スクリーンサイズ1.5mmφ）で粉砕して整粒末を得た後、直打用アスコルビン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを加えて粗混合後、タンブラー混合機（昭和化学機械製、TM-60S型）に入れ、15rpmで3分間混合した。そして、コレクト12HUK打錠機（菊水製作所製、30rpm）で8.5mmφR面杵で1錠当たり270mgの重量、圧縮圧1000kg/杵当たりの条件で打錠して素錠を得た。その後、実施例１と同様の操作を行ってフィルムコーティング錠を製した。 表３に示すようにアセトアミノフェン、イブプロフェン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、無水カフェイン、ヘスペリジンに結晶セルロース、カルメロースカルシウム、エリスリトール、トウモロコシデンプンを加えて転動流動層造粒機（パウレック製、MP-10型流動層造粒機）にて結合剤としてポビドン6％水溶液を噴霧して造粒後、乾燥して造粒末を製造した。 パワーミル（昭和化学機械製、スクリーンサイズ1.5mmφ）で粉砕して整粒末を得た後、直打用アスコルビン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、カルメロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウムを加えて粗混合後、タンブラー混合機（昭和化学機械製、TM-60S型）に入れ、15rpmで3分間混合した。そして、コレクト12HUK打錠機（菊水製作所製、30rpm）で8.5mmφR面杵で1錠当たり270mgの重量、圧縮圧1000kg/杵当たりの条件で打錠して素錠を得た。 その後、実施例１と同様の操作を行ってフィルムコーティング錠を製した。 表４に示すようにアセトアミノフェン、イブプロフェン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、無水カフェイン、ヘスペリジンに結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、粉末還元麦芽糖水飴、トウモロコシデンプンを加えて流動層造粒機（パウレック製、FD-5S型流動層造粒機）にて結合剤としてポビドン6％水溶液を噴霧して造粒後、乾燥して造粒末を製造した。 パワーミル（昭和化学機械製、スクリーンサイズ2.0mmφ）で粉砕して整粒末を得た後、直打用アスコルビン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムを加えて粗混合後、タンブラー混合機（昭和化学機械製、TM-60S型）に入れ、15rpmで3分間混合した。そして、コレクト12HUK打錠機（菊水製作所製、30rpm）で13.5×6.8mm杵で1錠当たり405mgの重量、圧縮圧1000kg/杵当たりの条件で打錠して素錠を得た。 その後、実施例１と同様の操作を行ってフィルムコーティング錠を得た。 表５に示すようにアセトアミノフェン、イブプロフェン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、無水カフェイン、ヘスペリジンに結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、粉末還元麦芽糖水飴、トウモロコシデンプンを加えて流動層造粒機（パウレック製、MP-10型流動層造粒機）にて結合剤としてポビドン6％水溶液を噴霧して造粒後、乾燥して造粒末を製造した。 同様にアスコルビン酸カルシウムに結合剤として酒石酸を溶かしたヒドロキシプロピルセルロース2910水溶液を噴霧して造粒後、乾燥して造粒末を製造した。 パワーミル（昭和化学機械製、スクリーンサイズ2.0mmφ）で各造粒末を粉砕して整粒末を得た後、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムを加えて粗混合後、タンブラー混合機（昭和化学機械製、TM-60S型）に入れ、15rpmで3分間混合した。そして、コレクト19KAWC打錠機（菊水製作所製、30rpm）で8.5mmφR面杵で1錠当たり270mgの重量、圧縮圧1000kg/杵当たりの条件で打錠して素錠を得た。 その後、実施例１と同様の操作を行ってフィルムコーティング錠を得た。比較例１ 表６に示すようにアセトアミノフェン、イブプロフェン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、無水カフェイン、ヘスペリジン、アスコルビン酸に結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、乳糖、トウモロコシデンプンを加えて転動流動層造粒機（パウレック製、MP-10型流動層造粒機）にて結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース6％水溶液を噴霧して造粒後、乾燥して造粒末を製造した。 パワーミル（昭和化学機械製、スクリーンサイズ1.5mmφ）で粉砕して整粒末を得た後、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを加えて粗混合後、タンブラー混合機（昭和化学機械製、TM-60S型）に入れ、15rpmで3分間混合した。そして、コレクト12HUK打錠機（菊水製作所製、30rpm）で8.5mmφR面杵で1錠当たり270mgの重量、圧縮圧1000kg/杵当たりの条件で打錠して素錠を得た。その後、実施例１と同様の操作を行ってフィルムコーティング錠を製した。比較例２ 表７に示すようにアセトアミノフェン、イブプロフェン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、無水カフェイン、ヘスペリジン、アスコルビン酸カルシウムに結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、乳糖、トウモロコシデンプンを加えて転動流動層造粒機（パウレック製、MP-10型流動層造粒機）にて結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース6％水溶液を噴霧して造粒後、乾燥して造粒末を製造した。 パワーミル（昭和化学機械製、スクリーンサイズ1.5mmφ）で粉砕して整粒末を得た後、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを加えて粗混合後、タンブラー混合機（昭和化学機械製、TM-60S型）に入れ、15rpmで3分間混合した。そして、コレクト12HUK打錠機（菊水製作所製、30rpm）で8.5mmφR面杵で1錠当たり270mgの重量、圧縮圧1000kg/杵当たりの条件で打錠して素錠を得た。その後、実施例１と同様の操作を行ってフィルムコーティング錠を製した。比較例３ 表８に示すようにアセトアミノフェン、イブプロフェン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、無水カフェイン、ヘスペリジンに結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、乳糖、トウモロコシデンプンを加えて転動流動層造粒機（パウレック製、MP-10型流動層造粒機）にて結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース6％水溶液を噴霧して造粒後、乾燥して造粒末を製造した。 パワーミル（昭和化学機械製、スクリーンサイズ1.5mmφ）で粉砕して整粒末を得た後、直打用アスコルビン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを加えて粗混合後、タンブラー混合機（昭和化学機械製、TM-60S型）に入れ、15rpmで3分間混合した。そして、コレクト12HUK打錠機（菊水製作所製、30rpm）で8.5mmφR面杵で1錠当たり280mgの重量、圧縮圧1000kg/杵当たりの条件で打錠して素錠を得た。その後、実施例１と同様の操作を行ってフィルムコーティング錠を製した。比較例４ 表９に示すようにアセトアミノフェン、イブプロフェン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、無水カフェイン、ヘスペリジンに結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトールを加えて転動流動層造粒機（パウレック製、MP-10型流動層造粒機）にて結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース6％水溶液を噴霧して造粒後、乾燥して造粒末を製造した。 パワーミル（昭和化学機械製、スクリーンサイズ1.5mmφ）で粉砕して整粒末を得た後、直打用アスコルビン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを加えて粗混合後、タンブラー混合機（昭和化学機械製、TM-60S型）に入れ、15rpmで3分間混合した。そして、コレクト12HUK打錠機（菊水製作所製、30rpm）で8.5mmφR面杵で1錠当たり270mgの重量、圧縮圧1000kg/杵当たりの条件で打錠して素錠を得た。その後、実施例１と同様の操作を行ってフィルムコーティング錠を製した。比較例５ 表１０に示すようにアセトアミノフェン、イブプロフェン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、無水カフェイン、ヘスペリジンに結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、マルチトールを加えて転動流動層造粒機（パウレック製、MP-10型流動層造粒機）にて結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース6％水溶液を噴霧して造粒後、乾燥して造粒末を製造した。 パワーミル（昭和化学機械製、スクリーンサイズ1.5mmφ）で粉砕して整粒末を得た後、直打用アスコルビン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを加えて粗混合後、タンブラー混合機（昭和化学機械製、TM-60S型）に入れ、15rpmで3分間混合した。そして、コレクト12HUK打錠機（菊水製作所製、30rpm）で8.5mmφR面杵で1錠当たり270mgの重量、圧縮圧1000kg/杵当たりの条件で打錠して素錠を得た。その後、実施例１と同様の操作を行ってフィルムコーティング錠を製した。比較例６ 表１１に示すようにアセトアミノフェン、イブプロフェン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、無水カフェイン、ヘスペリジンに結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、エリスリトールを加えて転動流動層造粒機（パウレック製、MP-10型流動層造粒機）にて結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース6％水溶液を噴霧して造粒後、乾燥して造粒末を製造した。 パワーミル（昭和化学機械製、スクリーンサイズ1.5mmφ）で粉砕して整粒末を得た後、直打用アスコルビン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを加えて粗混合後、タンブラー混合機（昭和化学機械製、TM-60S型）に入れ、15rpmで3分間混合した。そして、コレクト12HUK打錠機（菊水製作所製、30rpm）で8.5mmφR面杵で1錠当たり270mgの重量、圧縮圧1000kg/杵当たりの条件で打錠して素錠を得た。その後、実施例１と同様の操作を行ってフィルムコーティング錠を製した。試験例１ 錠剤の評価は外観変化の判定がしやすい素錠にて実施した。 実施例１〜５及び比較例１〜６で得られた素錠をガラス瓶に入れ、温度50℃で２週間、40℃４週間または８週間保存した時の錠剤の外観変化を色差計（スガ試験機製、S＆Mカラーコンピューター）により測色を行い、ハンターの式より白色度（ΔＥ）を算出することで評価した。 その結果を表１２に示す。 表１２に示すごとく、本発明の製剤はいずれの条件下においても比較例と比べてΔＥが５以下と小さく、外観変化も小さかった。 以上記載したごとく、本発明によれば、アスコルビン酸またはその塩を含む安定化された固形製剤、特に、錠剤を提供することができる。 アスコルビン酸またはその塩と、糖アルコール、崩壊剤および結合剤を含有する造粒物とを配合してなることを特徴とするビタミンＣ類を含む安定化された固形製剤。 アスコルビン酸またはその塩が、造粒物である請求項１記載の固形製剤。 アスコルビン酸またはその塩が、アスコルビン酸およびアスコルビン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩およびマグネシウム塩から選ばれる１種または２種以上である請求項１記載の製剤。 アスコルビン酸またはその塩がアスコルビン酸カルシウムである請求項１記載の製剤。 アスコルビン酸またはその塩が直打用アスコルビン酸カルシウムである請求項２記載の製剤。 糖アルコールがＤ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトールおよびソルビトールから選ばれる１種または２種以上である請求項１記載の製剤。 糖アルコールがマルチトールおよびエリスリトールから選ばれる１種または２種である請求項１記載の製剤。 崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルメロースカルシウムから選ばれる１種または２種である請求項１記載の製剤。 結合剤がポビドン（ポリビニルピロリドン）である請求項１記載の製剤。 糖アルコール、崩壊剤および結合剤を含有する造粒物中に、他の薬効成分を含有する請求項１記載の製剤。 固形製剤が錠剤である請求項１記載の製剤。 【課題】 アスコルビン酸またはその塩を含む安定化された固形製剤の提供。【解決手段】 アスコルビン酸またはその塩と、糖アルコール、崩壊剤および結合剤を含有してなる造粒物とを配合してなる安定化された固形製剤。また、この造粒物中に、他の薬効成分を含有する製剤。さらに、この固形製剤が錠剤であるビタミンＣ類を含む安定化された製剤。【選択図】なし

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