生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_抗菌点眼剤 |
| 出願番号： | 2005136759 |
| 年次： | 2014 |
| IPC分類： | A61K 31/635,A61K 9/08,A61K 47/08,A61K 47/10,A61K 47/14,A61K 47/18,A61K 47/22,A61K 47/32,A61K 47/34,A61K 47/38,A61P 27/02 |
特許情報キャッシュ
力石 正子 仁井 洋子 小池 哲央 JP 5513702 特許公報(B2) 20140404 2005136759 20050509 抗菌点眼剤 ロート製薬株式会社 000115991 特許業務法人三枝国際特許事務所 110000796 力石 正子 仁井 洋子 小池 哲央 JP 2004138426 20040507 20140604 A61K 31/635 20060101AFI20140515BHJP A61K 9/08 20060101ALI20140515BHJP A61K 47/08 20060101ALI20140515BHJP A61K 47/10 20060101ALI20140515BHJP A61K 47/14 20060101ALI20140515BHJP A61K 47/18 20060101ALI20140515BHJP A61K 47/22 20060101ALI20140515BHJP A61K 47/32 20060101ALI20140515BHJP A61K 47/34 20060101ALI20140515BHJP A61K 47/38 20060101ALI20140515BHJP A61P 27/02 20060101ALI20140515BHJP JPA61K31/635A61K9/08A61K47/08A61K47/10A61K47/14A61K47/18A61K47/22A61K47/32A61K47/34A61K47/38A61P27/02 A61K9/00-9/72 A61K31/00-33/44 A61K38/00-49/22 特開２００３−５５２２７（ＪＰ，Ａ） 特開２００３−１８３１５７（ＪＰ，Ａ） 5 2005343894 20051215 14 20080421 2011026535 20111208 蔵野 雅昭 塩見 篤史 穴吹 智子 本発明は、スルファメトキサゾール等の抗菌薬の眼粘膜滞留性を高め抗菌力に優れた点眼剤に関する。また、本発明は、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール又はスルフイソミジンナトリウムから選ばれる少なくとも１種を含有する点眼剤において、スルファメトキサゾール等の結膜嚢内滞留濃度を顕著に増加させる方法に関する。 眼粘膜に適用される点眼剤においては、薬物の生物学的利用能を高めるために、眼粘膜への薬物滞留性を向上する必要がある。そこで、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース系粘稠化剤を配合して組成物に粘性をもたせることによって薬物滞留性を向上した製剤設計が行われている。 ところで、眼粘膜に起こる細菌感染症である結膜炎（はやり目）、ものもらい、眼瞼炎（まぶたのただれ）の治療には、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール又はスルフイソミジンナトリウムなどの抗菌薬を含有する点眼剤を眼粘膜に適用するのが一般的である。しかしながら、点眼した点眼液は速やかに排出されてしまうため抗菌成分が十分に薬効を発揮することができないという問題があった。さらに、薬物滞留性を付与するために点眼剤の粘度を高めすぎるとべたつきを生じて反って不快感を生じるうえ、点眼剤の保存安定性（防腐性）を減弱せしめるという問題があった。 これまでに、例えばホスホリルコリン類似重合化合物が角膜上にスルファメトキサゾール等の薬物を長時間滞留させることが知られている（特許文献１）。しかしながら、いまだ実用化には至っていない。特開平１１−３３５３０１号公報 抗菌薬の眼粘膜滞留性が高く抗菌力に優れた点眼剤を提供すること、また、薬物滞留性が付与されても、点眼剤の保存安定性（防腐性）が減弱しない使用感のよい点眼剤を提供することを課題とする。 本発明者らは、課題解決のために鋭意検討の結果、ａ）スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール又はスルフイソミジンナトリウムから選ばれる少なくとも１種、ｂ）非イオン性界面活性剤、ｃ）酢酸トコフェロール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールから選ばれる少なくとも１種、およびｄ）２０℃、２％水溶液の粘度が１００ｍＰａ・ｓ〜５００００ｍＰａ・ｓのヒドロキシエチルセルロース、平均分子量が５万〜５０万のメチルセルロース、平均分子量が１万〜１５万のポリビニルピロリドン又は平均分子量が５万〜５０万のヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース或いはその塩から選ばれる少なくとも１種を含有する点眼剤において、スルファメトキサゾール等の抗菌薬の眼粘膜滞留性が格段に向上することを見出し、本発明を完成するに至った。 本発明者は、かかる知見に基づいて開発されたものである。 すなわち、本発明は、下記（１）〜（７）に掲げる点眼剤である。（１） ａ）スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール又はスルフイソミジンナトリウムから選ばれる少なくとも１種、ｂ）非イオン性界面活性剤、ｃ）酢酸トコフェロール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールから選ばれる少なくとも１種、およびｄ）２０℃、２％水溶液の粘度が１００ｍＰａ・ｓ〜５００００ｍＰａ・ｓのヒドロキシエチルセルロース、平均分子量が５万〜５０万のメチルセルロース、平均分子量が１万〜１５万のポリビニルピロリドン又は平均分子量が５万〜５０万のヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース或いはその塩から選ばれる少なくとも１種を含有する点眼剤、（２）２０℃での粘度が２ｍＰａ・ｓ以上１０ｍＰａ・ｓ以下である（１）に記載の点眼剤、（３）酢酸トコフェロールが、０．０００１〜１０（ｗ/ｖ）％、酢酸レチノール又はパルミチン酸レチノールが０．０１万〜５０万単位／１００ｍｌである（１）又は（２）に記載の点眼剤、（４）非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類から選択される少なくとも１種の非イオン性界面活性剤である（１）乃至（３）に記載の点眼剤、（５）さらに、エデト酸又はその塩、グリチルリチン酸又はその塩、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン又はプロピレングリコールから選択される少なくとも１種を含有する（１）乃至（４）に記載の点眼剤、（６）さらに、メントール、ボルネール、カンフルから選択される少なくとも１種を含有する（１）乃至（５）に記載の点眼剤、（７）さらに、クロロブタノール、塩酸オキシブプロカイン、塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フラビンアデニンジヌクレオチド、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パンテノールカルシウム、パンテノールナトリウム、アミノエチルスルホン酸、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ブドウ糖、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化リゾチーム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン又は塩酸メチルエフェドリンから選ばれる少なくとも１種を含有する（１）乃至（６）に記載の点眼剤。 さらに、本発明は、下記（８）に掲げる方法である。（８） スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール又はスルフイソミジンナトリウムから選ばれる少なくとも１種を含有する点眼剤に、非イオン性界面活性剤とともに、酢酸トコフェロール、酢酸レチノール又はパルミチン酸レチノールから選ばれる少なくとも１種、及び２０℃、２％水溶液の粘度が１００ｍＰａ・ｓ〜５００００ｍＰａ・ｓのヒドロキシエチルセルロース、平均分子量が５万〜５０万のメチルセルロース、平均分子量が１万〜１５万のポリビニルピロリドン又は平均分子量が５万〜５０万のヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース或いはその塩から選ばれる少なくとも１種を配合することによって、前記スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール又はスルフイソミジンナトリウムの結膜嚢内滞留濃度を高める方法。 なお、本明細書中、特に言及しない限り、％はｗ／ｖ％を意味するものとする。 本発明の点眼剤は、スルファメトキサゾール等の点眼剤に汎用される抗菌薬の眼粘膜への滞留性が格段に向上し優れた抗菌力を発揮することができる。また、点眼剤の保存安定性（防腐性）が減弱することがなく使用感に優れた点眼剤が提供される。 本発明では、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール又はスルフイソミジンナトリウムから選ばれる少なくとも１種を含有する点眼剤において、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール又はスルフイソミジンナトリウムの眼粘膜での滞留性が高まり優れた抗菌点眼剤を提供することができる。これらのスルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール又はスルフイソミジンナトリウムはすべて公知の化合物であり、１種または２種以上を組み合わせて使用してもよい。 本発明の点眼剤中におけるこれらの薬物の含有量は、通常０．０１〜１０％程度であり、好ましくは０．１〜８％、より好ましくは０．５〜％、特に好ましくは１〜５％である。 本発明に用いる非イオン性界面活性剤としては、通常当業者が点眼剤に利用しうるものを用いることができ、例えばポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥともいう。）−ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰともいう。）ブロックコポリマー (例えば、ポロクサマー407 、ポロクサマー235 、ポロクサマー188 など) ；ポロキサミンなどのエチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物；モノラウリル酸ＰＯＥ(20)ソルビタン（ポリソルベート20) ，モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン (ポリソルベート80) ，ＰＯＥソルビタンモノステアレート（ポリソルベート60），ＰＯＥソルビタントリステアレート（ポリソルベート65） などのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ硬化ヒマシ油5 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油10 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油20 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油40 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油50、ＰＯＥ硬化ヒマシ油60 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油100などのＰＯＥ硬化ヒマシ油類；ＰＯＥ(9) ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4) セチルエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエーテル類などが挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。 なかでも好ましくは、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類又はＰＯＥ硬化ヒマシ油類から選ばれる非イオン性界面活性剤であり、特に好ましくは、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０である。 本発明の点眼剤において非イオン性界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類などによって異なるので一概に規定できないが、通常０．００１〜５％、好ましくは０．００１〜１％、より好ましくは０．００５〜０．５％程度で用いられる。 本発明に用いる酢酸トコフェロール、酢酸レチノール又はパルミチン酸レチノールとしては、ｄ体又はｌ体、酢酸トコフェロールではα、β、γ−トコフェロール等のいずれの化合物も用いることができ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることもできる。本発明の点眼剤に含有する酢酸トコフェロールの含有量は、本発明の効果を奏する限り特に制限されないが、通常０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％、より好ましくは０．００５〜１％、さらに好ましくは０．０１〜０．１％である。また、本発明の点眼剤に含有する酢酸レチノール又はパルミチン酸レチノールの含有量は、本発明の効果を奏する限り特に制限されないが、通常０．０１万〜５０万単位／１００ｍｌ、好ましくは０．１万〜１０万単位／１００ｍｌ、より好ましくは１万〜１０万単位／１００ｍｌである。 本発明の点眼剤では、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール又はスルフイソミジンナトリウムから選ばれる少なくとも１種を含有し、非イオン性界面活性剤の存在下で酢酸トコフェロール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールから選ばれる少なくとも１種と、特定の高分子化合物を併用することで、スルファメトキサゾールナトリウム等の眼内滞留性を改善することができる。本発明の特定の高分子化合物とは、２０℃、２％水溶液の粘度が１００ｍＰａ・ｓ〜５００００ｍＰａ・ｓのヒドロキシエチルセルロース、平均分子量が５万〜５０万のメチルセルロース、平均分子量が１万〜１５万のポリビニルピロリドン、又は平均分子量が５万〜５０万のヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース或はその塩から選ばれる少なくとも１種である。 本発明においては、点眼剤に用いる粘稠化剤として公知のヒドロキシエチルセルロースのうち、特に２０℃、２％水溶液の粘度が１００ｍＰａ・ｓ〜５００００ｍＰａ・ｓのものが用いられ、より好ましくは１０００ｍＰａ・ｓ〜５００００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは１０００ｍＰａ・ｓ〜３００００ｍＰａ・ｓののヒドロキシエチルセルロースを用いる。かかるヒドロキシエチルセルロースは市販のものを利用することができ、例えば住友精化株式会社から販売されているＨＥＣ−ＣＦ−Ｇ（２０℃、２％水溶液の粘度が３００ｍＰａ・ｓ〜６００ｍＰａ・ｓ）、ＨＥＣ−ＣＦ−Ｖ（２０℃、２％水溶液の粘度が５０００ｍＰａ・ｓ〜１００００ｍＰａ・ｓ）、ＨＥＣ−ＣＦ−Ｗ（２０℃、２％水溶液の粘度が１００００ｍＰａ・ｓ〜１６０００ｍＰａ・ｓ）等が利用できる。 本発明において点眼剤中のヒドロキシエチルセルロースの含有量は、好ましくは０．００１〜１０％、より好ましくは０．０１〜１０％、特に好ましくは０．１〜５％程度である。 本発明においては、点眼剤に用いる粘稠化剤として公知のメチルセルロースのうち、特に平均分子量が５万〜５０万のものが用いられる。さらに好ましくは平均分子量１０万〜５０万であり、特に好ましくは２０万〜５０万のメチルセルロースを用いる。かかるメチルセルロースは市販のものを利用することができ、例えば、メトローズＳＭシリーズとして信越化学工業株式会社から販売されている、ＳＭ−１５（平均分子量約７万）、ＳＭ−２５（平均分子量約９万）、ＳＭ−５０（平均分子量約１１万）、ＳＭ−１００（平均子量約１２万）、ＳＭ−４００（平均分子量約１７万）、ＳＭ−１５００（平均分子量約２９万）、ＳＭ−４０００（平均分子量約３６万）等が利用できる。 本発明において点眼剤中のメチルセルロースの含有量は、好ましくは０．０１〜１０％、より好ましくは０．１〜１０％、特に好ましくは０．１〜５％程度である。 本発明においては、点眼剤に用いる粘稠化剤として公知のポリビニルピロリドンのうち、特に平均分子量が１万〜１５万のものが用いられる。さらに好ましくは平均分子量２万〜１５万のポリビニルピロリドンを用いる。かかるポリビニルピロリドンは市販のものを利用することができ、例えば、コリドンシリーズとしてＢＡＳＦ株式会社から販売されている、コリドン１２ＰＦ（平均分子量約０．２万）、コリドン１７ＰＦ（平均分子量約９万）、コリドン２５（平均分子量約３万）、コリドン３０（平均子量約５万）、コリドン９０（平均分子量約１２万）等が利用できる。 本発明において点眼剤中のポリビニルピロリドンの含有量は、好ましくは０．００１〜１０％、より好ましくは０．０１〜５％、さらに好ましくは０．０５〜５％、特に好ましくは０．１〜３％程度である。 本発明においては、点眼剤に用いる粘稠化剤として公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースのうち、特に平均分子量が５万〜５０万のものが用いられる。さらに好ましくは平均分子量１０万〜５０万であり、特に好ましくは２０万〜５０万のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる。かかるヒドロキシプロピルメチルセルロースは市販のものを利用することができ、例えば、メトローズＳＨシリーズとして信越化学工業株式会社から販売されている、６０ＳＨ−１５（平均分子量約７万）、６０ＳＨ−２５（平均分子量約９万）、６０ＳＨ−５０（平均分子量約１０万）、６０ＳＨ−１００（平均分子量約１２万）、６０ＳＨ−４００（平均分子量約１７万）、６０ＳＨ−１５００（平均分子量約２０万）、６０ＳＨ−４０００（平均分子量約３０万）、６０ＳＨ−１００００（平均分子量約５０万）、６５ＳＨ−５０（平均分子量約１０万）、６５ＳＨ−４００（平均分子量約１１万）、６５ＳＨ−１５００（平均分子量約２０万）、６５ＳＨ−４０００（平均分子量約３０万）、９０ＳＨ−１００（平均分子量約１２万）、９０ＳＨ−４００（平均分子量約１１万）、９０ＳＨ−４０００（平均分子量約３０万）等が利用できる。 本発明において点眼剤中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量は、好ましくは０．０１〜１０％、より好ましくは０．１〜１０％、特に好ましくは０．１〜５％程度である。 本発明においては、点眼剤に用いる粘稠化剤として公知のカルボキシメチルセルロース又はその塩を用いる。塩は生理学的に許容される塩であれば制限なく用いることができるが、なかでもカルボキシメチルセルロースナトリウムが好ましい。本発明においては、カルボキシメチルセルロース或いはその塩は、好ましくは２５℃、２％水溶液の粘度が２０ｍＰａ・ｓ〜８０００ｍＰａ・ｓのものが用いられ、より好ましくは２０ｍＰａ・ｓ〜６０００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは２０ｍＰａ・ｓ〜３０００ｍＰａ・ｓのカルボキシメチルセルロースナトリウムを用いる。カルボキシメチルセルロースナトリウムのエーテル化度は、通常０．１〜３．０の範囲を用いることができるが、本発明の点眼剤には、好ましくは０．６〜１．０、より好ましくは０．６〜０．９、特に好ましくは０．７〜０．９を用いるとよい。かかるカルボキシメチルセルロースナトリウムは市販のものを利用することができ、例えば第一工業製薬株式会社から販売されているセロゲン（登録商標）シリーズＰＲ-Ｓ（２５℃、２％水溶液の粘度が２０ｍＰａ・ｓ〜４０ｍＰａ・ｓ、エーテル化度0.70〜0.85）、Ｐ−７１５Ａ（２５℃、２％水溶液の粘度が８０ｍＰａ・ｓ〜１４０ｍＰａ・ｓ、エーテル化度0.60〜0.70）、Ｆ−ＳＣ（２５℃、２％水溶液の粘度が３００ｍＰａ・ｓ〜４００ｍＰａ・ｓ、エーテル化度0.70〜0.85）、ＡＧ−ＧＵＭ（２５℃、２％水溶液の粘度が９００ｍＰａ・ｓ〜１５００ｍＰａ・ｓ、エーテル化度0.70〜0.85）等、ダイセル化学工業株式会社から販売されているＣＭＣダイセルシリーズ、日本製紙ケミカル株式会社から販売されているサンローズＦシリーズ等が利用できる。 本発明において点眼剤中のカルボキシメチルセルロース又はその塩の含有量は、好ましくは０．０１〜１０％、より好ましくは０．１〜１０％、特に好ましくは０．１〜５％程度である。 本発明のスルファメトキサゾールナトリウム等の薬物の眼内滞留性の改善効果は、点眼剤にメントール、カンフル又はボルネオールから選択される少なくとも１種を配合した場合に、更に顕著となる。これらの化合物はｄ体又はｌ体のいずれでもよい。 本発明の点眼剤においてこれらの化合物の含有量は、総量として通常０．０００５〜３％、好ましくは０．００１〜１％、特に好ましくは０．００１〜０．５％程度である。 本発明のスルファメトキサゾールナトリウム等の薬物の眼内滞留性の改善効果は、点眼剤にエデト酸またはその塩、グリチルリチン酸又はその塩、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン又はプロピレングリコールから選択される少なくとも１種を配合した場合に、更に顕著となる。 かかるエデト酸またはその塩としては、例えば、エデト酸（エチレンジアミン四酢酸，ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）などが例示できる。これらは、１種又は２種以上配合でき、薬理学的に又は生理学的に許容される塩（例えば、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム等）として使用してもよい。なかでも好ましくは、エチレンジアミン四酢酸またはその塩であり、例えばエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物（以下、エデト酸ナトリウムともいう。）である。グリチルリチン酸又はその塩としては、グリチルリチン酸ジカリウムなどである。 本発明の点眼剤中におけるエデト酸またはその塩の含有量は分子量や種類などによって異なるので一概に規定できないが、例えば０．０００１〜１％、好ましくは０．００１〜０．５％、特に好ましくは、０．００５〜０．３％程度である。 本発明の点眼剤中におけるグリチルリチン酸又はその塩の含有量は分子量や種類などによって異なるので一概に規定できないが、例えば０．０１〜１％、好ましくは０．０５〜０．７５％、特に好ましくは、０．１〜０．５％程度である。 本発明の点眼剤中におけるイプシロンアミノカプロン酸の含有量は、通常０．０１〜１０％、好ましくは０．１〜１０％、特に好ましくは、１〜８％程度である。 本発明の点眼剤中におけるアラントインの含有量は、通常０．００５〜５％、好ましくは０．０１〜１％、特に好ましくは、０．１〜０．８％程度である。 本発明の点眼剤中におけるプロピレングリコールの含有量は、通常０．０１〜１０％、好ましくは、０．０５〜５％、より好ましくは０．１〜３％程度である。 本発明の点眼剤は、スルファメトキサゾールナトリウム等の滞留効果の観点から、適切な粘度を設計することが望ましい。例えば点眼剤では２０℃における粘度が２ｍＰａ・ｓ以上に保持して設計することが好ましく、２〜１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは、２〜５０ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは２〜１０ｍＰａ・ｓ程度に設計する。本発明の点眼剤は、スルファメトキサゾールナトリウム等の抗菌薬以外にも、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有するのに適している。点眼剤に通常用いられる充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、糖類などが例示できる。具体的には、以下に挙げる成分が例示できる。 充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピンなど。抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなど。抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、トラニラスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウム、マレイン酸クロルフェニラミンなど。ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロールなど。 アミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。糖類：例えば単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、トレハロースなど。 多糖類又はその誘導体：例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）など。 局所麻酔薬成分：例えば、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなど。ステロイド成分：例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン（hydroxymesterone）、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなど。これらの成分のうち、本発明の点眼剤においては、クロロブタノール、塩酸オキシブプロカイン、塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フラビンアデニンジヌクレオチド、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パンテノールカルシウム、パンテノールナトリウム、アミノエチルスルホン酸、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ブドウ糖、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化リゾチーム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン又は塩酸メチルエフェドリンから選ばれる少なくとも１種を含有するのが特に好適である。 また、本発明の点眼剤には、発明の効果を損なわない範囲でその用途や形態に応じて、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を併用して含有させてもよい。それらの成分または添加物として、例えば、半固形剤や液剤などの調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、糖類、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐH調節剤、等張化剤、香料または清涼化剤、緩衝剤、などの各種添加剤を挙げることができる。 以下に本発明の点眼剤に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。 増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムなど。 糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリンなど。 糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。界面活性剤：例えば、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。 防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニドなど）、グローキル（ローディア社製 商品名）など。 ｐＨ調整剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンなど。 等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコールなど。 香料又は清涼化剤：例えば、上記したメントール、カンフル、ボルネオール以外の、ゲラニオール、リュウノウ、ウイキョウ油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。 緩衝剤：アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤など。具体的には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂 、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど。 安定剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウムなど。 溶解剤、基剤：オクチルドデカノール、酸化チタン、臭化カリウム、パラフィン、ヒマシ油、プラスチベース、ラノリン、ワセリンなど。 本発明の点眼剤は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧に調整して用いる。浸透圧は、１００〜１２００ｍＯｓｍ、好ましくは１００〜６００ｍＯｓｍ、特に好ましくは１５０〜４００ｍＯｓｍ程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、０．４〜４．１、好ましくは０．３〜２．１、特に好ましくは０．５〜１．４程度である。 本発明の点眼剤は、必要に応じて、生体に適用可能な範囲内の浸透圧に調整して用いる。ｐＨは、通常、ｐＨ６.５〜１０.０、好ましくは７．０〜９.５、特に好ましくは７.５〜９.０である。ｐＨの調整は、緩衝剤、前記ｐＨ調整剤などを用いて行うことができる。 ここで、緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤などが挙げられる。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩、ホウ酸とホウ酸塩との組み合わせが挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩、リン酸とリン酸塩との組み合わせが挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的には、ホウ酸又はその塩 (ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど) 、リン酸又はその塩 (リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウムなど）が挙げられる。緩衝剤として、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤を用いる場合、本発明の点眼剤中におけるこれらの緩衝剤の濃度は、例えば、０．０００１〜１０．０％程度である。 本発明の点眼剤は、公知の方法により製造できる。半固形剤、液剤は、基剤と各成分とを混合し、調製できる。さらに、必要により、ろ過滅菌処理工程や、容器への充填工程等を加えることができる。 また、本発明は、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール又はスルフイソミジンナトリウムから選ばれる少なくとも１種を含有する点眼剤に、非イオン性界面活性剤とともに、酢酸トコフェロール、酢酸レチノール又はパルミチン酸レチノールから選ばれる少なくとも１種、及び２０℃、２％水溶液の粘度が１００ｍＰａ・ｓ〜５００００ｍＰａ・ｓのヒドロキシエチルセルロース、平均分子量が５万〜５０万のメチルセルロース、平均分子量が１万〜１５万のポリビニルピロリドン又は平均分子量が５万〜５０万のヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース或はその塩から選ばれる少なくとも１種を含有することによって、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール又はスルフイソミジンナトリウムの結膜嚢内における濃度を高める方法である。ここで、本発明の方法における必須成分の種類や点眼剤中の含有量等は、本発明の点眼剤に関する前述の記載に従って行うことができる。 以下に、試験例及び実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。実施例および比較例の調製 試験に用いた各実施例及び試験例の調製は、表１または表２に示す処方に従った。具体的には、実施例１の調製方法を示す。０．２４ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズＳＨ ６５ＳＨ−４０００）を１００ｍｌの精製水中にて攪拌溶解した（調製液Ａ）。ヒドロキシプロピルメチルセルロース以外の成分を精製水５０ｍｌ中にて攪拌溶解した（調製液Ｂ）。調製液Ｂを調製液Ａに加え、さらに精製水を加えて全体を２００ｍｌとした（ｐＨ＝８．５）。さらに実施例１に従い、他の実施例及び比較例も調製した。粘度測定 各実施例及び試験例の粘度測定は円すい一平板形回転粘度計を用いる方法（第十四改正日本薬局法に記載の、一般試験法、45.粘度測定法、第２法回転粘度計法、「(3)円すい−平板形回転粘度計」の項に記載の方法）に従い、Ｅ型粘度計の1種であるＴＶＥ−20Ｌ形粘度計コーンプレートタイプ（トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日本））を用いて以下の測定条件の下で測定を行った。 TVE−20L形粘度計コーンプレートタイプに付属の標準コーンロータ（図１における円すい１に相当）（α＝1°34'、半径（Ｒ）＝2.4cm）をフルスケール・トルク67.37×10-6 Nm のスプリングを介してモータで回転させる。測定時、粘度計は回転軸が水平面に対して垂直になるように設置する。被検試料１mlをコーンロータの所定の位置（プレート、図１における平円板２に相当）に載置し、温度が20.0℃になるまで放置する。次いで、装置を被検試料の粘度に応じた回転数で回転させ、3分後に、表示された粘度を読み取る。高精度の測定結果を得るために、被検試料測定前に、JIS Z 8809 により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として用い、測定値が標準液の粘度に一致するように調整した。 使用ローター：標準ローター（1°34′、R=24mm） 回転数 ：５０ｒｐｍ 試料量 ：１ｍl 測定温度 ：２０℃ 時間 ：３分間後の粘度を測定値とした。点眼剤防腐試験 各実施例および比較例１０ｍｌに、Staphylococcus aureus ATCC6583を１．６×１０４又はPseudomonas aeruginosa ATCC9027を２．５×１０４を接種し、室温で２４時間インキュベートした後、菌数をカウントした。評価基準は、＋：接種菌数の１／１０以下に菌数が減少した。＋＋：接種菌数の１／１００以下に菌数が減少した。＋＋＋：接種菌数の１／１０００以下に菌数が減少した。として三段階で評価した。結膜嚢内滞留濃度測定 家兎の眼にスルファメトキサゾールナトリウム含有点眼剤を点眼し、スルファメトキサゾールナトリウムの滞留性について試験した。試験溶液（表１に示す比較例又は実施例）を家兎の眼にそれぞれ３０μｌずつ点眼し、経時的にキャピラリーにより結膜嚢から涙液１μｌをサンプリングした。そしてサンプリングした涙液中に含まれるスルファメトキサゾールナトリウムの濃度をＨＰＬＣで測定した（カラム、Inertsil OSD2）。試験は３回行い、平均測定値を表１又は表２に示す。点眼剤官能試験 試験溶液（表１に示す比較例又は実施例）を、無菌的に濾過し１０ｍｌずつ容器に充填して、専用パネラーによる使用感の官能試験を行った。点眼直後および点眼後３分後において使用感を評価した。評価基準は、◎：ねばつきがなく、瞬きに違和感がなく、目が潤う感じがする。○：ねばつきがなく、瞬きに違和感がない。△：ねばつきを、若干感じるが不快なほどではない。×：ねばつきを強く感じ、不快である。 試験の結果、表１に示すとおり、スルファメトキサゾールナトリウムの結膜嚢内滞留濃度は、非イオン性界面活性剤の存在下、酢酸トコフェロール又は酢酸レチノール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（平均分子量３６万又は平均分子量１１万）を含有することによって、顕著に増加することが確認された。また、本発明の実施例では、粘度が高く調整しても適用時のねばつきがなく使用感に優れていた。さらに、本発明の点眼剤は防腐性が減弱することなく保存安定性に優れていた。 さらに、表２に示すとおり、スルファメトキサゾールナトリウムの結膜嚢内滞留濃度は、非イオン性界面活性剤の存在下、酢酸トコフェロール又は酢酸レチノール、ヒドロキシエチルセルロース（２０℃での粘度が５０００ｍＰａ・ｓ〜１００００ｍＰａ・ｓ）、ポリビニルピロリドン（平均分子量約３万又は平均分子量約１２万）、メチルセルロース（平均分子量約３６万又は平均分子量約１１万）を含有することによって、顕著に増加することが確認された。また、本発明の実施例では、粘度が高く調整しても適用時のねばつきがなく使用感に優れていた。さらに、本発明の点眼剤は防腐性が減弱することなく保存安定性に優れていた。ａ）スルファメトキサゾールナトリウムｂ）ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０から選ばれる少なくとも１種、ｃ）酢酸トコフェロールおよびパルミチン酸レチノールから選ばれる少なくとも１種、ｄ）２０℃、２％水溶液の粘度が１００ｍＰａ・ｓ〜５００００ｍＰａ・ｓのヒドロキシエチルセルロース、平均分子量が５万〜５０万のメチルセルロース、平均分子量が１万〜１５万のポリビニルピロリドン又は平均分子量が５万〜５０万のヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース或いはその塩から選ばれる少なくとも１種を含有し、２０℃での粘度が２ｍＰａ・ｓ以上１０ｍＰａ・ｓ以下である点眼剤。酢酸トコフェロールが、０．０００１〜１０（ｗ/ｖ）％、パルミチン酸レチノールが０．０１万〜５０万単位／１００ｍｌである請求項１に記載の点眼剤。さらに、ｅ）エデト酸又はその塩、グリチルリチン酸又はその塩、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン又はプロピレングリコールから選択される少なくとも１種を含有する請求項１又は２のいずれか１項に記載の点眼剤。さらに、メントール、ボルネオール、カンフルから選択される少なくとも１種を含有する請求項１乃至３のいずれか１項に記載の点眼剤。さらに、クロロブタノール、塩酸オキシブプロカイン、塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フラビンアデニンジヌクレオチド、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パンテノールカルシウム、パンテノールナトリウム、アミノエチルスルホン酸、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ブドウ糖、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化リゾチーム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン又は塩酸メチルエフェドリンから選ばれる少なくとも１種を含有する請求項１乃至４のいずれか１項に記載の点眼剤。