生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_質量分析計 |
| 出願番号： | 2004297283 |
| 年次： | 2005 |
| IPC分類： | 7,G01N27/62,H01J49/42 |
特許情報キャッシュ
マシュー・エス・クレー JP 2005121654 公開特許公報(A) 20050512 2004297283 20041012 質量分析計 アジレント・テクノロジーズ・インク 399117121 ＡＧＩＬＥＮＴ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ， ＩＮＣ． 古谷 聡 100087642 溝部 孝彦 100076680 西山 清春 100121061 マシュー・エス・クレー US 10/682724 20031010 7G01N27/62H01J49/42 JPG01N27/62 BH01J49/42 10 2 ＯＬ 10 5C038 5C038JJ02 5C038JJ06 5C038JJ07 5C038JJ11 本発明は質量分析に関し、特に質量分析計の性能の改善に関する。 質量分析計は、公知である。質量分析計の一般的な形式である四重極質量分析計の一実施例を図１に示す。一実施態様において、一般にガスクロマトグラフからの揮発性化合物は、中性の状態で質量分析計に導入され、一般に参照符号150で示すソース又はイオン化室内でイオン化される。化合物は、求められる情報の種類に応じて化学イオン化、電子衝撃又はその他の手段によりイオン化される。イオン化プロセスにおいて、親分子もより小さなイオンに細分化される。イオン化の程度及び後続の細分化は、親分子の化学構造の特性であり、ソース又はイオン化室の構造及びソースに関連する制御パラメーター（一般にソースの幾何学的形状、温度、磁界、並びに電流及び電圧のような電界に関連する）に相当に依存する。この場合、ソース内で生成されるイオンは加速され、概して参照番号100で示す四重極マスフィルタ内に入り、このマスフィルタは、４本の同一ロッド110からなる四辺が対称平行なアレイを含む。 一般的な方法では、質量スペクトルを得るために、直流（DC）電圧及び重畳正弦変調無線周波数（RF）電圧を四重極マスフィルタのロッドに適用する。DC電圧及びRF電圧の振幅は、その電圧比が一定であるように相前後して走査される。より詳細には、正反対、対角上に対向するロッドの各対が互いに接続されている。正のDC成分及びRF成分を含む信号が一方の対のロッドに適用され、負のDC成分及び最初に記載した信号のRF成分と位相が反対のRF成分とを含む反対の信号が、他方の対のロッドに適用される。DC成分及びRF成分の信号は、振幅比が一定に保たれるように走査される。走査時、DC成分及びRF成分の信号は離散的な量でステップされ、信号測定は、対象とされている質量範囲が測定されるまで行われる。ソースを出てマスフィルタに入るイオン束は、各イオンの質量対電荷比（m/e）に応じて分割されて四重極マスフィルタから出て行く。DC電圧及びRF振幅成分を高い値から低い値まで（又は低い値から高い値まで）離散的なステップで走査することにより、各々が特定の質量対電荷比を有するとともに四重極マスフィルタの入射孔に同時に達する複数のイオンが、順次到着して、四重極マスフィルタの出射孔において特定の質量対電荷比に応じて配列される。DC電圧及びRF振幅を調整された仕方で高い値から低い値まで走査することによって、比較的高い質量対電荷比を有するイオンは、比較的低い質量対電荷比を有するイオンより先に四重極マスフィルタの端部に達する。DC電圧及びRF振幅を低い値から高い値まで走査する場合、より小さな質量対電荷比を有するイオンは、より高い質量対電荷比を有するイオンより先に出て行く。質量分析器を出ていくイオン束は、ファラデーカップ130のような検出器により検出される。 信号強度に対する質量対電荷の取得データアレイは質量スペクトルと呼ばれる。質量スペクトルは、親分子及びスペクトルが収集される条件の特徴である。再現可能な条件を利用してスペクトルを収集することによって、スペクトルは親成分の物質特有のパターン又は指紋を効果的に示す。サンプル中の未知試料を識別する一般的な方法は、サンプル中の成分の質量スペクトルを、既知のデータの参照ライブラリ190内にあるスペクトルと比較することである。何十年分もの識別された化合物を含む大型ライブラリが存在し、このライブラリは、特定のイオン形成、分離及び検出パラダイムの旧式の質量分析計を主に使用している。 質量分析計160をチューニング、同調させる従来の方法は、装置の質量範囲全体における特定の性能目標、例えば信号強度での妥協に相当する中間設定値に達する。この方法では、動作中の四重極質量分析計に相応する多くの電子パラメーターは、走査プロセス時に固定されている。これは、これらのパラメーターが手動制御された装置で調節されている質量分析の最初のパラダイムから生じる。質量分析計の性能を、固定された電子パラメーターを有する妥協設定値と同調させるというパラダイムは、代表的な四重極質量分析計において大いに採用されて維持されている。 現在の最大信号に重点が置かれている妥協値は、自動（例えば同調150）又は手動プロセスにより決定されている。各パラメーターに対して質量に依存する最適条件があるため、妥協値は、予め設定した範囲の最大応答と関連する値の単純平均又は加重平均に基づいて設定される。各パラメーター又は各値は、質量範囲の１点のみの最適条件に基づいて選択されている。 しかしながら、イオンの形成、収集及び分離の性質、並びに所定の質量分析計の構造における電子及びディジタル応答の特性が組み合わされ、質量範囲全体にわたるパラメーターの様々な最適値を生成する。つまり、低質量イオンの最大性能（例えば、信号、信号対雑音比、解像度、ダイナミックレンジなど）は、中程度の質量のイオン及び高質量のイオンに対するものとは異なる設定点を必要とする。今日、従来の「同調」プロセスは、対象となる質量範囲全体にわたる一般に許容可能な固定値をもたらすが、質量範囲全体にわたって最適な性能をもたらすことはできない。 今日、新しい質量分析計の構造は、古い装置とは異なるパラダイムに基づいて質量スペクトルを収集する可能性を有し、従来の構造と相対的な性能、及び固定された制御方法を改善するように最適化することができる。これらの改善は、電子的、機械的及び電気的構造における改善の組合せ、及び長期間の実際的な経験と非常に良く関連している。例えば、電子回路技術の改善は、比較的古い装置のターンポット及び手動制御装置をコンピュータ制御電子回路と置き換えることを可能にした。構造及び制御における改善により、これまでは固定されていたパラメーターを傾斜させ、装置の使用範囲全体にわたって質量分析計の性能を最大化する可能性が生じた。本発明は、パラメータを傾斜的に変化させることにより、装置の使用範囲全体にわたって性能を最大化することが可能な質量分析計を提供することを課題とする。 上記課題は、質量分析計の性能を改善するための方法であって、質量範囲全体にわたる各質量の質量分析計パラメーターを同調させるステップ、質量範囲全体にわたる個々の数学的関数にパラメーターを適合させるステップ、質量分析計の走査時に、個々の数学的関数にしたがって各々のパラメーターを動的に傾斜させるステップ、スペクトルの歪みを補正するステップからなる方法によって解決される。またこの方法を実施可能に構成されているシステムによって、上記課題は解決される。 本発明は質量分析計の性能を改善するためのシステム及び方法に関する。本発明の方法は、質量分析計パラメーターをある質量範囲全体にわたる各質量に対して同調させるステップ（305）と、そのパラメーターを質量範囲全体にわたってそれぞれの数学的関数に適合させるステップ（310）と、パラメーターの各々を、質量分析計の走査時にそれぞれの数学的関数に従って動的にランプさせるステップ（315）と、スペクトルの歪みを補正するステップとを含む。最高の信号又は信号対雑音比を対象とする質量範囲全体にわたって達成するために、質量分析計パラメータは動的にラップ、傾斜される。この構成により、質量分析計の性能を最大化することができる。 さらに、本発明の特徴、態様及び利点は、以下の説明、添付の特許請求の範囲及び添付の図面を参照することによって一層良く理解される。 本発明は、質量分析計の性能を改善するために使用されるシステム及び方法である。質量分析計は、種々の制御パラメーターを利用し、この制御パラメーターには、エミッション電流、電子エネルギー、リペラー電圧、イオン集束電圧、質量軸オフセット、質量軸ゲイン、amu（原子質量単位）オフセット、amuゲイン、入射レンズ電圧、電子増倍管電圧、及び出射レンズオフセットが含まれる。実例を示す目的上、以降、本発明を四重極質量分析計と関連させて説明するが、本発明は、他の形式の質量分析計、例えばイオントラップ質量分析計、磁場型質量分析計、飛行時間型質量分析計などと共働させて使用することもできる。 本発明は、対象とする質量範囲全体にわたる特定の最適化目標に限定されない。現在のパラダイムでは、信号強度が選択され、その信号強度から、対象とする質量範囲に関して妥協値が決定される。大部分の分析者は、信号対雑音比のような分析性能指数に関する最高性能に関心がある。その他の性能指数には、感度、ダイナミックレンジ、線形ダイナミックレンジ、再現性、精密度、正確さ、安定性、耐久性、バイアス、選択性、解像度などが含まれる。 実例を示す目的上、信号を最大化することに集中して、本発明を説明する。しかしながら、本発明はすべての性能指数を最適化することを含むということが理解されなければならない。これらの性能指数のどれか１つを最適化するように質量分析計を制御する手段は、結局他の性能指数を悪化させる場合があるので、質量分析計の性能の最適化は分析目標に関連付けられなければならない。例えば、高解像度の分析は、おそらく検出限界、再現性及びダイナミックレンジを悪化させるであろう。例えば、感度及び解像度に関する最高性能を与えるように質量分析計を最適化する場合、最適な信頼性は殆ど得られない。 最高S/N比（信号対雑音比）に関連する質量分析（MS）パラメーターの組は、多くの場合、最大信号のパラメーターの組と同じではない。一実施態様では、最高性能の条件は、適切な分析性能指数又は分析性能の測定基準（メトリク）により判定して、対象とする質量範囲全体にわたって決定される。 動的にランプ又は動的に傾斜させることにより利益がもたらされる制御パラメーターの多くは、ソース、イオン発生器又はイオン化室に関連する。これらのパラメーターには、エミッション電流（例えばフィラメント電流、光子又は電子のようなイオン化放射線束）、電子エネルギー（例えばイオン化電圧、イオン化エネルギー、光子エネルギー、電界強度）、磁界（例えば強度、方向、歪み）、リペラー電圧（すなわちイオンを質量分析器方向に偏向するレンズ）、レンズ電圧（すなわちイオンを質量分析器の入射孔に集中、集束及び移動させるために使用される任意の数のレンズ）、温度、圧力、電界イオン化目標電位が含まれる。特定の質量分析計、この場合には四重極質量分析計の、傾斜される他の制御パラメーターとして、ピーク幅及び質量数決定が挙げられる。これらのパラメーターは、対応するゲイン及びオフセット値を有し、質量軸走査に関連する線形傾斜関数又は線形ランプ関数を示す。線形の傾斜、線形ランプは、質量範囲全体にわたる最適な結果を維持するのに必要な変化を記述するために最善の関数に必ずしも対応しない。使用される電流の傾斜、電流ランプも、最適な形態ではない場合がある。 次に、図２を参照すると、図２は本発明の一態様による質量分析計を示す。質量分析計は、概して参照符号200により示され、以下においてより詳細に説明する。 図１の質量分析計100に関して説明したように、図２の質量分析計200は、イオンを形成して集束し、マスフィルタに方向付けるイオン化室又はソース、イオン発生器250と、イオンを質量対電荷比（m/e）に基づいて濾過／分離する４本のロッド210と、ファラデーカップとすることができるとともにイオンを受容する検出器230とを有する。質量分析計200は、先に説明したように、種々の制御パラメーターにより制御され、制御パラメーターには、エミッション電流、電子エネルギー、磁界、リペラー電圧、レンズ電圧、温度、圧力、電界イオン化目標電位、質量軸オフセット、質量軸ゲイン、amu（原子質量単位）オフセット、amuゲインのようなパラメーターが含まれる。 質量分析計200は、質量分析計100の同調プロセス160より複雑な同調プロセス260を最適化することにより最適化される。最適化プロセス260は、選択した性能の測定基準（メトリク）に応じて、分光計200を最適化して、対象とする質量範囲全体にわたって性能を最適にする。先に記載したように、可能な性能の測定基準（メトリク）として、最高の信号対雑音比、最小雑音、質量範囲、ピーク幅、感度、ダイナミックレンジ、線形ダイナミックレンジ、再現性、精密度、正確さ、安定性、耐久性、バイアス、選択性及び解像度を挙げることができる。 質量分析計200が最適化されると、必要なMS制御パラメーターは、走査制御装置270により走査するごとに、動的に傾斜制御、ランプ制御される。質量分析計は、走査時に測定を行うために、特定の制御パラメーターの動的な傾斜制御、ランプ制御は、離散的な段階的な仕方で行われ、質量分析計の最適なパラメーターが決定され、質量対電荷の関数として適用される。制御パラメーターは、同調プロセス260により導かれた数学的関数に応じて、質量分析計200の性能を最適化するために特定の性能パラメーターに対してランプ、傾斜される。走査制御装置270は、質量分析計200内に配置されるか、又は別個に配置される。 質量分析計100の場合のように、質量分析計200により得られた結果は、既知の広範な化合物の基準値を含む参照ライブラリ290と比較される。 次に、図３を参照する。図３は、本発明を実施する方法を示すフローチャートを示す。この方法のプロセスを、概して参照符号300により示し、以下において詳細に説明する。 最初、質量分析計は、対象とする質量範囲全体にわたる各々の特定質量に同調される（ステップ305）。同調は、対象とする測定基準、例えば信号対雑音比、信号強度又は雑音レベルにより判定されるように、変数を系統的に調節して最適性能を生じるように決定される。 次に、数学的関数が、各MS制御パラメーターに対して、質量範囲全体にわたるデータに適合される（ステップ310）。変数によってはそれ自体が線形関数を与え、他の変数は非線形関数を与え、さらに他の変数は対象とする特定の性能属性にわずかな影響しか有さない（単一の固定値で十分である）。 次に、各変数は、結果として得られる関係に応じて走査時に制御される（ステップ315）。一実施例では、少なくとも１つのソースパラメーター又はイオン化室のパラメーターは、別個に動的にランプ、傾斜され、他のソースパラメーターは固定的に又は静的に制御されるであろう。もう１つの実施例では、ソース、マスフィルタ及び検出器内のすべてのMS制御変数が、スペクトル取得時に従属した仕方で変化する。 最後に、何らかのスペクトルの歪みが補正される（同時に出願された「質量分析におけるスペクトル補正」（Mass spectrometry Spectral Correction）と題する米国特許出願10／682.725号参照）（ステップ320）。 さらに図４を参照する。図４は、応答が特定のMS制御パラメーターに依存することを示すグラフの一例を示す。図４は、数種類の質量に対して、リペラー電圧に対する応答の依存性を示す。図４のグラフは、リペラー電圧のボルトをｘ軸に、アバンダンス又は存在度をｙ軸に示す。各々の異なる曲線は異なる質量対電荷比を示し、各曲線は異なる最大値を有する。グラフが示すように、単一のリペラー電圧を利用することによって、すべてのイオンに対する信号は最大化されない。 質量分析計の質量範囲全体にわたる最大信号に対応するリペラー電圧の傾向を図５に示す。図５のグラフは、質量対電荷比をｘ軸に示し、最大信号に対するリペラー電圧（ボルト）をｙ軸に示す。グラフが示すように、質量範囲全体にわたる最大信号は、リペラー電圧を各々の走査時に動的にランプ、傾斜することにより達成される。 次に、図６を参照する。図６は、応答に関する制御パラメーターの関係をさらに示す。図６は、数種類の質量に対して、エミッション電流に対する応答の依存性を示す。図６のグラフは、エミッション電流をマイクロアンペア（μA）でｘ軸に示し、相対的な応答をｙ軸に示す。各々の異なる曲線は異なる質量対電荷比を示し、各曲線は異なる最大値を有する。グラフが示すように、単一のエミッション電流を利用することによって、すべてのイオンに対して質量範囲全体にわたる信号は最大化されない。 最大信号におけるエミッション電流及びリペラー電圧の傾向を図７に示す。図７のグラフは、エミッション電流による複数の質量対電荷比をマイクロアンペア（μA）でｘ軸に示し、最大信号に対するリペラー電圧（ボルト）をｙ軸に示す。グラフが示すように、質量範囲全体にわたる最大信号は、リペラー電圧を各走査時に動的にランプ、傾斜することにより達成される。 図４〜７に示すように、１つの制御変数を動的にランプ、傾斜することによって信号応答を増大させ、さらに１つの制御変数をランプすることによって信号応答をさらに増大させることができる。信号応答に対する影響の大きさは、多くの事柄の複雑な作用であり、この事柄としては、ソース、イオン化室、マスフィルタ及び検出器の特定の機械的及び電気的構造、ソースの圧力及び温度のような実験的な変数、存在する化学物質（意図的な又は意図的ではない）の種類及び濃度を挙げることができるが、これらに限定されない。 類似のプロセスが、質量分析計の動作変数の各々に対して続けられる。また、ある変数の変化が、他の変数の最適な設定値に影響することが多いため、類似のプロセスを、変数間の相互作用に基づいて性能を最適化するために続けることができる。 パラメーターを最適な性能に対して動的にランプさせる能力は、２つの用途を有する。各々の走査時、又は選択されたイオンを監視するモードにおいて動作する場合、各々の質量に関連する用途、並びにクロマトグラフ動作期間で、分析のある部分が例えば高解像度を要する期間における用途である。後者の場合、各部分は、その要件に応じて最適なパラメーターの異なる組を有し、パラメーターの適切な組は、クロマトグラフ動作の各部分に対して利用される。 本発明の上記の説明は、具体的に示して説明するものであるが、網羅し又は開示した正確な発明に本発明を限定する意図はない。変更及び変形は、上記の教示と一致させることが可能であり、本発明の実践から得られる。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲の記載及びその特許請求の範囲の記載と等価なものにより画定されることに注意されたい。公知の質量分析計を示す図である。本発明の一実施態様による質量分析計を示す図である。本発明の一実施態様の動作を示すフローチャートを示す。リペラー電圧に対する信号の依存性を示すグラフである。最大信号に対応するリペラー電圧と質量対電荷比との間の関係を示すグラフである。エミッション電流に対する信号の依存性を示すグラフである。複数の質量対電荷比におけるエミッション電流とリペラー電圧との間の関係を示すグラフである。符号の説明 １００ 質量分析計 １１０ ロッド １３０ ファラデーカップ １５０ ソース １６０ 質量分析計 １９０ 参照ライブラリ ２００ 質量分析計、イオンの質量対電荷比測定手段 ２１０ ロッド、マスフィルタ ２３０ 質量検出器 ２５０ ソース ２６０ 質量分析計性能の測定基準を最適化する手段 ２７０ 制御パラメーターを動的にランプさせる手段 ２９０ 参照ライブラリ 質量分析計の性能を改善するための方法であって、 少なくとも１つの質量分析計パラメーターをある質量範囲全体にわたって同調させるステップ（305）と、 前記少なくとも１つの質量分析計パラメーターを前記質量範囲全体にわたって数学的関数に適合させるステップ（310）と、 前記少なくとも１つの質量分析計パラメーターを、質量分析計の走査時に前記数学的関数に従って動的にランプさせるステップ（315）とを有する方法。 前記質量分析計パラメーターが、エミッション電流、電子エネルギー、磁界、リペラー電圧、レンズ電圧、温度、圧力、電界イオン化目標電位、質量軸オフセット、質量軸ゲイン、原子質量単位オフセット及び原子質量単位ゲインからなる群より選択されている請求項１に記載の方法。 １つの質量分析計パラメーターが走査時にランプされ、残る質量分析計パラメーターが固定されている請求項１に記載の方法。 ２つ又はそれ以上の質量分析計パラメーターが走査時にランプされ、残る質量分析計パラメーターが固定されている請求項１に記載の方法。 イオンの質量対電荷比を測定する手段（200）と、 ある質量範囲における複数の質量に対して、質量分析計の性能の測定基準を最適化する手段（260）と、 制御パラメーターを質量対電荷比の関数として動的にランプさせる手段（270）とを有する質量分析計。 前記制御パラメーターが、エミッション電流、電子エネルギー、磁界、リペラー電圧、レンズ電圧、温度、圧力、電界イオン化目標電位、質量軸オフセット、質量軸ゲイン、原子質量単位オフセット及び原子質量単位ゲインからなる群より選択されている請求項５に記載の質量分析計。 前記性能の測定基準が、最大信号対雑音比、最小雑音、感度、ダイナミックレンジ、線形ダイナミックレンジ、再現性、精密度、正確さ、安定性、耐久性、バイアス、選択性及び解像度からなる群より選択されている請求項５に記載の質量分析計。 イオン発生器（250）と、 マスフィルタ（210）と、 質量検出器（230）と、 同調制御デバイス（270）であって、走査時に少なくとも１つの制御パラメーターを動的にランプし、それによって性能の測定基準を最適化する同調制御デバイスとからなる質量分析計。 前記少なくとも１つの制御パラメーターが、エミッション電流、電子エネルギー、磁界、リペラー電圧、レンズ電圧、温度、圧力、電界イオン化目標電位、質量軸オフセット、質量軸ゲイン、原子質量単位オフセット及び原子質量単位ゲインからなる群より選択されている請求項８に記載の質量分析計。 前記性能の測定基準が、最大信号対雑音比、最小雑音、感度、ダイナミックレンジ、線形ダイナミックレンジ、再現性、精密度、正確さ、安定性、耐久性、バイアス、選択性及び解像度からなる群より選択されている請求項８に記載の質量分析計。 【課題】 性能を最大化することができる質量分析計を提供する。【解決手段】 本発明の質量分析計は、イオンの質量対電荷比を測定する手段（200）と、ある質量範囲における複数の質量に対して、質量分析計の性能の測定基準を最適化する手段（260）と、制御パラメーターを質量対電荷比の関数として動的にランプさせる手段（270）とを含むことを特徴とする。【選択図】 図２