生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_カルボン酸類の新規なエステル化方法 |
| 出願番号： | 2004248825 |
| 年次： | 2006 |
| IPC分類： | C07C 269/06,C07C 271/54,C07C 319/20,C07C 323/58,C07D 207/16,C07B 61/00 |
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高畑 廣紀 渡辺 公和 斉藤 有香子 大内 秀一 JP 2006063035 公開特許公報(A) 20060309 2004248825 20040827 カルボン酸類の新規なエステル化方法 高畑 廣紀 504327409 タマ化学工業株式会社 595137941 吉田 勝広 100077698 近藤 利英子 100098707 高畑 廣紀 渡辺 公和 斉藤 有香子 大内 秀一 C07C 269/06 20060101AFI20060210BHJP C07C 271/54 20060101ALI20060210BHJP C07C 319/20 20060101ALI20060210BHJP C07C 323/58 20060101ALI20060210BHJP C07D 207/16 20060101ALI20060210BHJP C07B 61/00 20060101ALN20060210BHJP JPC07C269/06C07C271/54C07C319/20C07C323/58C07D207/16C07B61/00 300 13 ＯＬ 13 特許法第３０条第１項適用申請有り ２００４年７月１２日から７月１４日 社団法人有機合成化学協会主催の「第２１回 有機合成夏季大学」において文書をもって発表 4C069 4H006 4H039 4C069AA18 4C069BD03 4C069CC18 4H006AA02 4H006AC48 4H006BA02 4H006BA06 4H006BA51 4H006BA69 4H006BB12 4H006BB25 4H006BC31 4H006BC34 4H006RA22 4H006RB34 4H006TA04 4H006TB52 4H039CA66 4H039CD30 本発明は、カルボン酸類の新規なエステル化方法に関する。 カルボン酸類のエステル化は、有機合成化学において基本重要反応の一つであり、これまでも種々のエステル化方法が知られていた。しかしながら、古典的なエステル化方法は、酸性、若しくは塩基性条件下で行われるのが通常であり、不安定な官能基を有する化合物や光学活性化合物などの基質（カルボン酸類、アルコール類）には適用できないことが多かった。いずれも当量のカルボン酸類とアルコール類から中性に近い条件でエステル化を進行させるために、これまでにも種々の脱水縮合剤が提案されてきた。 例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）は、よく知られた脱水縮合剤であり、種々のエステル化、およびアミド化に用いられている。しかしながら、縮合反応後に当モルのジシクロヘキシル尿素が副生することから、反応生成物からの目的物の単離、および経済性、環境面で問題があった。また、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）は簡便に使用できる縮合剤であるが、やはり当モルの使用が条件であり、イミダゾールの副生が避けられなかった。一方、Zacharieらは、新規な縮合剤として１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンを提案しているが、この化合物を脱水縮合剤としてエステル化を行った場合、遊離するエタノールにより、望ましくないエチルエステルが副生し、これを避けるためには基質としてのアルコール類を大過剰に用いる必要があった（非特許文献１）。 本発明者らは、既に新規なターシャリブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）化剤として、新規な化合物である、１−ターシャリブトキシ−２−ターシャリブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン（ＢＢＤＩ）が有用であることを見い出していた（非特許文献２）。 さらに、本発明者らはZacharieらの提案した新規縮合剤の欠点を克服すべく鋭意検討を進めた結果、ＢＢＤＩがアミノ基および水酸基のＢｏｃ化のみならず、中性条件下でカルボン酸類のカルボキシル基のＢｏｃ化にも適用可能であることを見い出した。すなわち、カルボン酸のＢｏｃ化体は、カルボン酸と炭酸エステルとの混合酸無水物であり、カルボン酸の活性化体とみなせる。本発明者らはさらに検討を進め、ＢＢＤＩをエステル化反応系に適用した場合、上記活性化体を経由して円滑にエステル化が進行し、所望のエステル化体が高収率で得られることを見い出した。この場合、カルボン酸を活性化しているＢｏｃ基と遊離するターシャリ−ブタノールの立体的かさ高さのためにターシャリブチルエステル化体の副生は抑えられ、Zacharieらの提案した縮合剤の欠点は克服されたのである。 J.Org.Chem.,60,7072(1995)Org.Lett.,4,585(2002) 本発明者らは、新規な縮合剤であるＢＢＤＩがエステル化反応に有用であることは既に見い出していた。しかしながら、従来法はＢＢＤＩをカルボン酸類に対して当モル量以上使用しており、当モル以上のイソキノリンの副生が避けられない。近年、有機合成プロセスは環境調和型を指向しており、アトムエコノミーの点からも問題があった。 そこで、本発明は、このような事情に鑑みて為されたもので、その目的とするところは、従来のカルボン酸のエステル化機能を有し、かつアトムエコノミーに優れた、環境調和型のエステル化方法を提供することにある。 本発明者らは、ＢＢＤＩ、若しくはイソキノリンを触媒量で用いて鋭意検討を行い、本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は、下記式（１）で表される１−ターシャリブトキシ−２−ターシャリブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン（ＢＢＤＩ）、若しくはイソキノリンの触媒量の存在下に、カルボン酸類、アルコール類、およびジターシャリブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ）を接触させることを特徴とするカルボン酸類のエステル化方法を提供する。 本発明によれば、従来のカルボン酸のエステル化機能を有し、かつアトムエコノミーに優れた、環境調和型のエステル化方法を提供することができる。本発明のエステル化方法は、特にアミノ酸のエステル化に最適である。 次に発明を実施するための最良の形態を挙げて本発明を詳細に説明する。 本発明者らは、ＢＢＤＩを縮合剤に用いてカルボン酸類（Ｒ1ＣＯＯＨ）をアルコール類（Ｒ2ＯＨ）でエステル化する際の反応機構を詳細に検討した結果、下記推定反応式に示すように、縮合反応後にはイソキノリンが副生すること、該イソキノリンとジターシャリブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ）の反応が極めて迅速に進行し、ＢＢＤＩが生成することを見い出した。これは、Ｂｏｃ2Ｏの存在下でＢＢＤＩ若しくはイソキノリンを触媒的に使用することでエステル化反応が可能であることを示唆しており、カルボン酸類（Ｒ1ＣＯＯＨ）とＢＢＤＩの反応による活性化体が生成し、および引き続き生じる活性化体とアルコール類（Ｒ2ＯＨ）の反応の総括の反応速度に対して、触媒のターンオーバー（回転数）が確保できれば、ＢＢＤＩを量論的に使用する従来法と同様なエステル化が生じるものと推定した。 本発明の方法は、従来公知のいずれのカルボン酸のエステル化にも有用であり、エステル化されるカルボン酸類は特に限定されないが、本発明の方法は、従来のエステル化では、エステル化時に変質する畏れがあるカルボン酸類やアルコール類を用いるエステル化や、エステル化時にラセミ化などにより光学活性が失われやすいカルボン酸類のエステル化に好適に用いることができる。 本発明の方法が特に有効であるカルボン酸類としては、アミノ酸類が挙げられる。アミノ酸としては、例えば、アラニン、フェニルアラニン、ロイシン、プロリン、メチオニンなどが挙げられる。これらのアミノ酸はエステル化時にそのアミノ基が変質されないように、アミノ基を保護した後にエステル化を行なうことが好ましい。アミノ基の保護基としては、例えば、ターシャリブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、および（９−フルオレニル）メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基などが挙げられる。 本発明の方法でエステル化に用いるアルコール類としては、アルコール性水酸基またはフェノール性水酸基を有する化合物であり、従来公知の飽和若しくは不飽和の脂肪族アルコール、置換若しくは無置換のフェノール、および置換若しくは無置換のアラルキルアルコールなどが挙げられる。特に好ましいアルコールとしては、例えば、アリルアルコール、メチルアルコール、エチルアルコール、フェノール、ｐ−メトキシフェノール、ベンジルアルコールなどが挙げられる。これらのアルコール類の使用量はカルボン酸類に対して１．０当量モル以上であり、大過剰に用いることもできるが、経済性を考慮すると１．０から１．５当量モルが好ましい。従って本発明の方法ではアルコール類を大過剰に使用する必要はなく、アルコールの回収は殆ど不要である。 本発明は、上記カルボン酸類と上記アルコール類とを用いるエステル化において、触媒としてＢＢＤＩ、若しくはイソキノリンを使用する点およびそれらの使用量に特徴を有する。用いる触媒の使用量は、エステル化反応においてその速度が維持できる量を選択できる。好ましい使用量は、使用するカルボン酸類に対して０．０１から０．１当量モルであり、さらに好ましくは０．１当量である。ジターシャリブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ）の使用量は、カルボン酸類に対して１．０から１．５当量モルであり、好ましくは１．０から１．１当量モルである。 上記エステル化反応は、触媒量の有機塩基の存在下に行うことも可能であり、その使用量はカルボン酸類に対して、０．０１当量モルから０．１当量モルが好ましく、０．１当量モルの使用がより好ましい。有機塩基としては、例えば、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）が好適に用いられる。 さらに、本発明のエステル化反応は、溶媒なしでも有機溶媒の存在下でも行うことが可能である。有機溶媒は、基質であるカルボン酸類、アルコール類、および触媒であるＢＢＤＩなどの溶解性を考慮して種々選択できる。例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングルコールジメチルエーテル、プロピレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの種々のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルフォルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジノン、ヘキサメチルホスホンアミドなどの非プロトン性極性溶媒が使用でき、ジオキサン、ジクロロメタンは反応性、経済性、および反応混合物の後処理の容易さから好適な溶媒である。 本発明のエステル化反応は、ほぼ中性条件下、穏和な条件で進行することから、不安定な官能基を有するカルボン酸類やアルコール類を基質として選択した場合に、その有用性が顕著に発揮できる。従来のエステル化の場合、特に光学活性な化合物を基質として使用するエステル化反応では、光学純度の低下が懸念されるが、本発明のエステル化反応はラセミ化が殆ど観測されない利点がある。 本発明のエステル化反応は、０℃から使用する溶媒の常圧における沸点の温度範囲で実施できるが、通常は室温でも十分に進行する。反応の進行は薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、およびガスクロマトグラフィーなどで追跡でき、基質の減少或いは消滅、および目的とするエステル類の生成量によって反応の終点を決定できる。 反応終了後の目的とするエステル化体の取り出しは、常法により可能である。例えば、反応混合物中に残存している触媒量のＢＢＤＩはクエンチしてイソキノリンに変換し、弱酸性水性条件で抽出して除去し、有機相に溶解しているエステル化体を結晶化、蒸留、或いはクロマトグラフィーなどの通常の手段で単離できる。 本発明は、触媒量の縮合剤の存在下、ほぼ当量のアルコール類を用いて穏和な条件で反応が進行し、特に、不安定、かつ立体障害の大きいＮ−保護アミノ酸類への適用が可能であることから、新規かつ有用なカルボン酸のエステル化方法である。 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。（実施例１） １００ｍｌの４つ口フラスコにジオキサン２０ｍｌ、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（出発物質ｓ１）３．０ｇ（０．０１ｍｏｌ）、アリルアルコール０．７０ｇ（０．０１２ｍｏｌ）、ＢＢＤＩ０．３０ｇ（０．００１ｍｏｌ）を仕込んで攪拌混合した。室温でジターシャリブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ）２．４０ｇ（０．０１１ｍｏｌ）を加え、室温で２４時間かき混ぜた。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えてｐＨを４に調整した後、ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した。抽出相を濃縮して、目的とするＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアリルエステル（生成物ｐ１）２．０ｇ（収率：５７％）を得た。反応式を以下に示す（ｓの番号は出発物質を、ｐの番号は生成物を示す。以下同じ）。（実施例２〜５） 実施例１と同様に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓ１）とアリルアルコールとのエステル化反応を表１に記載の条件で行ない表１に示す結果を得た。なお、実施例３および実施例５では、塩基触媒として４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）０．００１ｍｏｌを用いた。実施例１の内容も表１に示した。（実施例６〜１２） 実施例１と同様に、種々のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アミノ酸類とアリルアルコールを基質として選択し、触媒量（０．００１ｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に下記表２に記載の条件でエステル化反応を行い、表２の結果を得た。反応式を以下に示す（実施例６〜９の反応式は実施例１に同じ）。（実施例１３〜１９） 実施例１と同様に、種々のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アミノ酸類と、アルコール類としてメチルアルコール、エチルアルコール、フェノール、ｐ−メトキシフェノール、ベンジルアルコールを基質として選択し、触媒量（０．００１ｍｏｌ）のＤＭＡＰの存在下、ジクロロメタン溶媒中、室温で２４時間を要してエステル化反応を実施し、表３の結果を得た。反応式を以下に示す。（実施例２０〜２８） 実施例１と同様に、種々の立体障害の大きいＮ−保護−Ｌ−アミノ酸類と、アルコール類としてアリルアルコール、ベンジルアルコール、ｐ−メトキシフェノールを基質として選択し、触媒量（０．００１ｍｏｌ）のＤＭＡＰの存在下、ジクロロメタン溶媒中、室温で２４時間を要してエステル化反応を実施し、表４の結果を得た。 以上の表１〜４から明らかなように、本発明のエステル化方法は、温和な条件で高収率で進行し、特に塩基触媒を併用すると収率が顕著に向上する。 以上の通り、本発明によれば、従来のカルボン酸のエステル化機能を有し、かつアトムエコノミーに優れた、環境調和型のエステル化方法を提供することができる。本発明のエステル化方法は、特にアミノ酸のエステル化に最適である。 下記式（１）で表される１−ターシャリブトキシ−２−ターシャリブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン、若しくはイソキノリンの触媒量の存在下に、カルボン酸類、アルコール類、およびジターシャリブチルジカーボネートを接触させることを特徴とするカルボン酸類のエステル化方法。 １−ターシャリブトキシ−２−ターシャリブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン、若しくはイソキノリンの触媒量が、使用するカルボン酸類に対して０．０１から０．１当量モルである請求項１に記載のエステル化方法。 ジターシャリブチルジカーボネートの使用量が、カルボン酸類に対して１．０から１．５当量モルである請求項１に記載のエステル化方法。 アルコール類の使用量が、カルボン酸類に対して１．０から１．５当量モルである請求項１に記載のエステル化方法。 触媒量の有機塩基の存在下に行う請求項１に記載のエステル化方法。 有機塩基の触媒量が、カルボン酸類に対して０．０１から０．１当量モルである請求項５に記載のエステル化方法。 有機塩基が、４−（ジメチルアミノ）ピリジンである請求項５または６に記載のエステル化方法。 反応を有機溶媒の存在下に行う請求項１に記載のエステル化方法。 有機溶媒が、ジクロロメタン、若しくはジオキサンである請求項８に記載のエステル化方法。 カルボン酸類が、アミノ基の保護されたＮ−保護アミノ酸である請求項１に記載のエステル化方法。 アミノ酸が、アラニン、フェニルアラニン、ロイシン、プロリン、およびメチオニンから選ばれる少なくとも１種である請求項１０に記載のエステル化方法。 アミノ基の保護基が、ターシャリブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、および（９−フルオレニル）メトキシカルボニル基から選ばれる少なくとも１種である請求項１０に記載のエステル化方法。 アルコール類が、飽和若しくは不飽和の脂肪族アルコール、置換若しくは無置換のフェノール、および置換若しくは無置換のアラルキルアルコールから選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載のエステル化方法。 【課題】 従来のカルボン酸のエステル化機能を有し、かつアトムエコノミーに優れた、環境調和型のエステル化方法を提供すること。【解決手段】 下記式（１）で表される１−ターシャリブトキシ−２−ターシャリブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン（ＢＢＤＩ）、若しくはイソキノリンの触媒量の存在下に、カルボン酸類、アルコール類、およびジターシャリブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ）を接触させることを特徴とするカルボン酸類のエステル化方法。【選択図】 なし