生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_皮膚角層水分量低下抑制剤 |
| 出願番号： | 2004167128 |
| 年次： | 2005 |
| IPC分類： | 7,A61K31/4415,A61K31/198,A61K31/375,A61K31/525,A61K38/00,A61P17/16 |
特許情報キャッシュ
中村 正敏 藤倉 さやか 槙野 正 JP 2005041861 公開特許公報(A) 20050217 2004167128 20040604 皮膚角層水分量低下抑制剤 武田薬品工業株式会社 000002934 田中 光雄 100081422 松谷 道子 100106518 元山 忠行 100116311 冨田 憲史 100122301 志賀 美苗 100127638 中村 正敏 藤倉 さやか 槙野 正 JP 2003272300 20030709 7A61K31/4415A61K31/198A61K31/375A61K31/525A61K38/00A61P17/16 JPA61K31/4415A61K31/198A61K31/375A61K31/525A61P17/16A61K37/02 4 ＯＬ 9 4C084 4C086 4C206 4C084AA02 4C084AA03 4C084BA01 4C084BA10 4C084BA15 4C084DC31 4C084MA02 4C084MA35 4C084MA41 4C084MA43 4C084MA52 4C084NA10 4C084ZA89 4C086AA01 4C086AA02 4C086BA18 4C086BC18 4C086CB09 4C086MA02 4C086MA03 4C086MA04 4C086MA52 4C086NA10 4C086ZA89 4C206AA01 4C206AA02 4C206FA53 4C206JA58 4C206MA03 4C206MA04 4C206MA10 4C206MA14 4C206MA17 4C206MA72 4C206NA10 4C206ZA89 本発明は皮膚角層水分量低下抑制剤、さらに詳しくは、皮膚における角層水分量の低下抑制作用を有し、肌あれを緩和する上で有用な内服用の総合ビタミン剤に関する。 肌あれは、角質機能（水分保持機能、皮膚バリア機能）の低下を伴った状態である。皮膚の水分保持機能には、ターンオーバー（皮膚の代謝）、角質細胞間脂質または、天然保湿因子が関与しており、皮膚水分保持機能が低下している皮膚は、ターンオーバーにみだれが生じていたり、角質細胞間脂質や天然保湿因子が減少している状態と言える。ターンオーバーの過程で、角質細胞間脂質や天然保湿因子が産生される（非特許文献１参照）。 一方、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６はターンオーバーが正常に行われるように作用すること、また、ビタミンＢ２は角質細胞間脂質の一種であるコレステロールの合成に関与していること（非特許文献２参照）。ビタミンＣは皮膚の基底層に存在し、水分を保持する作用を持つコラーゲンの生成に関与すること（非特許文献３参照）、Ｌ−システインは皮膚水分保持機能の低下によって生じたターンオーバーのみだれを正常化する作用を持つこと（非特許文献４）が知られている。 従来から、肌あれの緩和・改善には、上記のような水分保持機能を改善するための成分や、皮膚バリア機能を改善するための成分が用いられている。しかし、これらの成分は外用剤に配合されており、内服ビタミン剤で水分保持機能改善を標榜する薬剤はない。芋川玄爾、皮膚角層の保湿機能と角層成分の役割、ＦＲＡＧＲＡＮＣＥ ＪＯＵＲＮＡＬ 臨時増刊 Ｎｏ．１７ ２７−３９（２０００）松井千尋 ほか、尋常性ざ瘡の治療経験、基礎と臨床 ２１（６）、５６５−５６７（１９８７）日本ビタミン学会編、ビタミンの事典、３７４−３７５、朝倉書店（１９９６）阿部寛ほか、香粧品分野におけるアミノ酸の開発と応用、ＦＲＡＧＲＡＮＣＥ ＪＯＵＲＮＡＬ 臨時増刊（１５）、２−１４ （１９９６） 本発明の目的は、内服により肌あれに効果を発揮するビタミン製剤を提供することである。 本発明者らは、上記目的を達成するために種々検討を重ねた結果、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類、好ましくは、これらとアスコルビン酸およびＬ−システインを、さらに好ましくは、特定の割合で配合すると、内服で肌あれに効果を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は、 （１）ビタミンＢ２類およびビタミンＢ６類を配合することを特徴とする内服用皮膚角層水分量低下抑制剤、 （２）さらに、（ａ）Ｌ−システイン、グリシン、グルタミン酸およびグルタチオンより選ばれる少なくとも１種、ならびに（ｂ）ビタミンＣ類を含有する上記（１）記載の製剤、 （３）肌あれの予防・治療用である上記（１）記載の製剤、 （４）製剤中に、ビタミンＢ２類を３〜８重量％、ビタミンＢ６類を１０〜２８重量％、ビタミンＣ類を１８〜４０重量％およびＬ−システインを６〜１５重量％含有する内服肌あれ予防・治療剤等を提供するものである。 本発明によれば、内服により肌あれに優れた効果を発揮するビタミン製剤を提供することができる。 以下、本発明を具体的に説明する。 本発明で使用するビタミンＢ２類およびＢ６類にはそれらの塩類も包含される。ビタミンＢ２類としては、例えば、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン等が用いられる。ビタミンＢ６類としては、例えば、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等が用いられる。 本発明においては、製剤全量に基づいて、ビタミンＢ２類を３〜８重量％、好ましくは、３〜５重量％、ビタミンＢ６類を１０〜２８重量％、好ましくは１４〜１６重量％配合する。 本発明の製剤においては、好ましくは、ビタミンＢ２類およびビタミンＢ６類に加えて、（ａ）Ｌ−システイン、グリシン、グルタミン酸およびグルタチオンより選ばれる少なくとも１種、ならびに（ｂ）ビタミンＣ類を配合する。成分（ａ）にはそれらの塩類も包含され、成分（ａ）は製剤全量に基いて６〜１５重量％、好ましくは７〜１０重量％配合し、成分（ａ）としては、特に、Ｌ−システインが好ましい。また、成分（ｂ）は製剤全量に基いて１８〜４０重量％、好ましくは２０〜２４重量％配合する。 ビタミンＣ類にはその塩類も包含される。ビタミンＣ類としては、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム等が用いられる。 本発明の製剤には、上記の成分以外に、有効成分として他のビタミン類等を適宜配合してもよい。これらの成分としては、例えば、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ビオチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸カルシウムタイプＳ、ビタミンＢ１誘導体（塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン等）、ビタミンＢ１（塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩等）、ビタミンＥ（コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール等）、ガンマーオリザノール、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミン等）、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン等が挙げられ、これらは１種または２種以上を組み合わせて配合できる。 本発明の製剤は、内服に適した固形製剤の剤形であれば、その剤形は特に限定するものではなく、例えば、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤（フィルムコーティング錠、薄層糖衣錠、糖衣錠等を含む）、カプセル剤等の剤形を包含する。本発明の固形製剤は、上記のビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類、成分（ａ）および（ｂ）ならびに必要に応じて配合される有効成分、さらにそれぞれ必要に応じて配合される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、矯味剤、香料、着色剤等の慣用の製剤添加剤を適当量含有することができる。 賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなど）、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。 結合剤としては、例えば、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、デキストリン、プルランなどが挙げられる。 滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。 崩壊剤としては、例えば、乳糖、白糖、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなど）、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが挙げられる。 これらは自体公知の方法により製造できる。 本発明の製剤としては、特に錠剤が好ましく、例えば、フィルムコーティング錠の場合、フィルムコーティング基剤として、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＬ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＳ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミンアセテート、プルラン等が用いられる。 薄層糖衣錠の場合、薄層糖衣基剤として、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水飴、プルラン、酸化チタン、ポリエチレングリコール等が用いられる。 糖衣錠の場合、糖衣基剤としては、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水飴、プルラン等が用いられる。 成人１日当り、例えば、ビタミンＢ２類１０〜３０ｍｇ、ビタミンＢ６類５０〜１００ｍｇ、ビタミンＣ類１００〜２００ｍｇ、Ｌ−システイン等５０〜１６０ｍｇとなるように本発明の製剤を内服することにより、所望の肌荒れの予防、改善効果が得られる。 つぎに、試験例および実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。試験例１ モルモット（Ｓｔｄ：Ｈａｒｔｌｅｙ雄性モルモットを日本エスエルシー（株））の実験的乾燥皮膚モデルを用いて、本発明の製剤の肌荒れに対する改善度と、なりにくさについて検討した。 ０．５％ メチルセルロース（ＭＣ）水溶液を用いて、ビタミンＢ２（以下、ＶＢ２と略記）およびビタミンＢ６（以下、ＶＢ６と略記）の混合物ならびにＶＢ２、ＶＢ６、ビタミンＣ（以下、ＶＣと略記）およびＬ−システイン（以下、ｃｙｓと略記）混合物の投与液を調製した。 一方、５週齢のモルモットの腹部を除毛し，皮膚の電導度を０、３０、６０、９０および１２０秒後に皮表角質水分量測定装置（ＳＫＩＣＯＮ−２００、ＩＢＳ）を用いて測定した。得られた電導度より式：電導度曲線下面積（μＳ×秒）＝｛（０秒の電導度＋３０秒の電導度）×３０／２｝＋｛（３０秒の電導度＋６０秒の電導度）×３０／２｝＋｛（６０秒の電導度＋９０秒の電導度）×３０／２｝＋｛（９０秒の電導度＋１２０秒の電導度）×３０／２｝に従い、電導度曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、ＡＵＣを指標に表１の群構成表のとおり群分けした。表１ 群構成表 群分け後、ＡおよびＢ群については０．５％ＭＣ水溶液を、ＣおよびＤ群については投与液を１日１回２４日間（０〜２３日目）連続で経口投与した。また、Ｅ群については、試験開始１６日目までは０．５％ＭＣ水溶液を、１７日目からは投与液を連続で経口投与した。１３日目の投与前に、再度電導度を測定した。１３日目の電導度の測定後より、腹部の５×５ｃｍの部位に０．３％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）水溶液を４日間（１３〜１６日目）塗布し乾燥皮膚を作製した。ＳＤＳ塗布中も被験物質の投与は継続した。塗布終了後、２３日目まで投与液あるいは０．５％ＭＣ水溶液投与を継続した（１７〜２３日目）。Ｅ群については投与液を投与した．皮膚の電導度は１７、１９、２１および２３日目に測定し、１７および２４日目に肌荒れ面積を測定した。 その結果、無処置群では、試験期間中ほぼ同じ電導度推移が認められた。対照群では、ＳＤＳ塗布終了翌日より電導度の有意な低下が認められ、乾燥皮膚の作製が確認された。 ＶＢ２およびＶＢ６混合物およびＶＢ２、ＶＢ６、ＶＣおよびｃｙｓ混合物のＳＤＳ塗布開始２週間前よりの投与では，電導度の低下抑制および肌荒れ面積の縮小がみられ、皮膚乾燥に対する抑制効果が認められた。ＡＵＣの推移を図１に、１７日目の肌荒れ面積を測定した結果を図２に示す。 ＶＢ２、ＶＢ６、ＶＣおよびｃｙｓ混合物の、ＳＤＳ塗布終了後より１週間のみの経口投与では、皮膚乾燥に対する抑制効果は顕著に認められなかった。さらに、乾燥皮膚作製２週間前からの投与では、ＶＢ２およびＶＢ６混合液およびＶＢ２、ＶＢ６、ＶＣおよびｃｙｓ混合物間で統計学的な有意差がみられ、ＶＣおよびｃｙｓ配合による効果の増強が認められた。また、ＶＢ２、ＶＢ６、ＶＣおよびｃｙｓ混合物投与で、ＳＤＳ塗布２週間前からの投与と塗布終了後の投与間にも統計学的な有意差がみられ、前投与による効果の増強も認められた。試験例２ 試験例１と同様にして、ＶＢ２、ＶＢ６、ＶＣおよびｃｙｓの混合物の投与液を表２に示す投与量で、１日１回１９日連続投与し、ＡＵＣの推移を調べた。結果を図３に示す。結果は１０例の平均値±標準誤差で表している。表２ 群構成表 その結果、無処置群では、試験期間中ほぼ同じ電導度推移が認められた。対照群では、SDS塗布終了翌日よりAUCの有意な低下が認められ、乾燥皮膚の作製が確認された。VB2、VB6、VCおよびcys混合物を投与した群では、いずれもSDS塗布終了翌日で、対照群と比較してAUCが有意な高値を示し、保湿能の低下抑制が認められた。すなわち、投与群１（低用量投与群）に比較して、投与群２（中用量投与群）および投与群３（高用量投与群）では、その抑制効果がより顕著に認められた。また、投与群２および投与群３の抑制の程度はほぼ同等であり、VB2、VB6、VCおよびcysの示す乾燥皮膚に対する効果は投与群２で示す量が最適であると考えられた。 リボフラビン３００ｇ、塩酸ピリドキシン１０００ｇ、Ｌ−システイン（味の素・日本プロテイン社製）６００ｇ、アスコルビン酸１５００ｇ、ニコチン酸アミド６００ｇ、ビオチン０．７５ｇ、結晶セルロース３９１．２５ｇを流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液２３３０ｇを噴霧することにより、流動層造粒した。その後、整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末を得た。 得られた整粒末４０７８．８ｇ、低置換度ヒドロキシプルピルセルロース２１６ｇ、植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学）２５．２ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機で直径８．５ｍｍの臼、曲率半径７．０ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量２４０ｍｇ、厚み４．５ｍｍとなるように製錠し、素錠を得た。 得られた素錠を３２４０ｇにドリアコーター（ＤＲＣ−５００、パウレック）を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＭＷ）１０８ｇ、タルク１２ｇを精製水に溶解させた１０％水溶液を素錠に対して、コーティングし、２４５ｍｇ／錠のアンダーコーティング錠を得た。さらに、そのアンダーコーティング錠に、エリスリトール９５４ｇ、タルク５０４ｇ、酸化チタン３６ｇ、結晶セルロース９０ｇ、アラビアゴム末２１６ｇを精製水に溶解、懸濁させた３６％水溶液をコーティングし、３３５ｍｇ／錠のビルドアップコーティング錠を得た。さらに、そのビルドアップコーティング錠に、エリスリトール２７０ｇ、ポリエチレングリコール６０００ ３０ｇを精製水に溶解させた３６％水溶液をコーティングし、３５０ｍｇ／錠のシロップコーティング錠を得た。得られたシロップコーティング錠に、微量のワックス等で艶出しを行った。 本発明によれば、角層水分量低下からくる肌あれを総合ビタミン剤の内服によって改善することができる。試験例１におけるＡＵＣの推移を示すグラフである。試験例１における肌荒れ面積の測定結果を示すグラフである。試験例２におけるＡＵＣ推移を示すグラフである。符号の説明 図２中の符号は以下の意味を有する。 ＃＃ Ｐ＜０．０１、対照群と比較してＴｕｋｅｙの多重比較検定で有意差があることを示す。 ＄ Ｐ＜０．０５、前投与群１と比較してＴｕｋｅｙの多重比較検定で有意差があることを示す。 ＆＆ Ｐ＜０．０１、前投与群２と比較してＴｕｋｅｙの多重比較検定で有意差があることを示す。 ビタミンＢ２類およびビタミンＢ６類を配合することを特徴とする内服用皮膚角層水分量低下抑制剤。 さらに、（ａ）Ｌ−システイン、グリシン、グルタミン酸およびグルタチオンより選ばれる少なくとも１種、ならびに（ｂ）ビタミンＣ類を含有する請求項１記載の製剤。 肌あれの予防・治療用である請求項１記載の製剤。 製剤中に、ビタミンＢ２類を３〜８重量％、ビタミンＢ６類を１０〜２８重量％、ビタミンＣ類を１８〜４０重量％およびＬ−システインを６〜１５重量％含有する内服肌あれ予防・治療剤。 【課題】 角層水分量低下からくる肌あれを総合ビタミン剤の内服によって改善する。【解決手段】 ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類、ビタミンＣ類およびＬ−システインを配合する総合ビタミン剤を投与することによって、肌あれを緩和する。【選択図】なし