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| タイトル： | 特許公報(B2)_３，４−プロピノペルヒドロプリンを含む医薬組成物及び神経伝達遮断に対するその使用 |
| 出願番号： | 2003548844 |
| 年次： | 2013 |
| IPC分類： | A61K 31/519,A61K 8/49,A61P 21/02 |
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ウィルソン、ネストー アントニオ ラゴス JP 5331959 特許公報(B2) 20130809 2003548844 20021114 ３，４−プロピノペルヒドロプリンを含む医薬組成物及び神経伝達遮断に対するその使用 ファイトトックス リミテッド 506372885 矢口 太郎 100104411 ウィルソン、ネストー アントニオ ラゴス CL 2764-2001 20011115 20131030 A61K 31/519 20060101AFI20131010BHJP A61K 8/49 20060101ALI20131010BHJP A61P 21/02 20060101ALI20131010BHJP JPA61K31/519A61K8/49A61P21/02 C07D473/32 A61K31/519 A61K35/74 A61K38/00 REGISTRY CAPLUS MEDLINE BIOSIS EMBASE 国際公開第９８／４３６１９（ＷＯ，Ａ１） 国際公開第９８／５１２９０（ＷＯ，Ａ１） 国際公開第０１／３６５８８（ＷＯ，Ａ１） Ｄｅｒ Ｈａｕｔａｒｚｔ，１９９８，ｖｏｌ．４９，Ｎｏ．２，ｐ．８７−９０ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９８，ｖｏｌ．３３８，Ｎｏ．４，ｐ．２１７−２２０ 36 US2002036412 20021114 WO2003047589 20030612 2005515203 20050526 10 20051111 2010022045 20101001 内藤 伸一 増山 淳子 穴吹 智子 本発明は、複素環式グアニジン型化合物を含む医薬組成物及び神経伝達遮断に対するその使用に関するものである。具体的には、本発明は、三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンと神経伝達遮断に対するその使用に関するものである。 人の首や顔へのしわの出現は、社会からはネガティブな審美的効果と見做される。これらしわの現れは顔の老化を反映し、人の老化に対する主観的認識を増大させる。文明が始まって以来、この問題を軽減するため、天然あるいは合成の化学化合物が使用され、処置の方法が開発されてきた（すなわち、形成外科）。例えば、形成外科医や美容施設で、顔のしわを取り除くことで顔を若返らせる医薬組成物として、Ａ型ボツリヌス毒素が試みられ、使用されてきた。Ａ型ボツリヌス毒素は、化学的除神経（ｃｈｅｍｉｏｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ）、つまり神経筋プレート（ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｐｌａｔｅ）で神経伝達物質アセチルコリンのシナプス前放出を遮断し、そのため神経筋の伝達に干渉し、筋肉を麻痺させ、４ヵ月までの期間筋肉の収縮を阻害することによって作用する、神経毒素である。人の顔に局所的に注入した場合の効果は、前記毒素を注入してから７〜１０日以内に現れる顔の若返りであり、約４ヵ月間効果が持続する。Ａ型ボツリヌス毒素は、筋痙攣、局所ジストニア、括約筋弛緩（アカラシア及び裂肛）、多汗症、及び膀胱弛緩に伴う疾患の治療に用いられてきた。Ａ型ボツリヌス毒素は顔の若返りに効果的であるが、本来は不安定な酵素である。このように不安定なため、ボツリヌス毒素の使用と取り扱いは、複雑であまり望ましくないものである。実際、使用前に凍結する必要があり、容器開封後４時間以内に使用しなければならない。Ａ型ボツリヌス毒素は酵素であるため、連続注入によるその使用を妨げる抗体が生成し、アレルギー反応も誘導する可能性がある。さらに、その結果が見られるのは７〜１０日後になり、すぐに結果を期待している患者にとっては望ましくないものである。従って、安定しており、即効性があり、酵素ではない、顔の若返り薬が必要とされている。この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。米国特許第号４，００１，４１３明細書国際公開第９８／４３６１９号パンフレット国際公開第９８／５１２９０号パンフレット国際公開第００／２４４１９号パンフレット欧州特許出願公開第１３６３２７５号明細書欧州特許出願公開第１１９２９０３号明細書Ｚｈｏｕ，ＭＩＮＪＩＡＮＧ ｅｔ ａｌ："Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｒａｌｙｔｉｃ ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ ｐｏｉｓｏｎｓ （ＰＳＰ） ｉｎ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ａｇｅｎｔ" ＸＰ００２４５４９３８ ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ ｆｒｏｍ ＳＴＮ Ｄａｔａｂａｓｅ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ． ２００３：５４７９６０ＰＡＮ， ＸＩＮＧＵ： "Ｄｉｇｕａｎｉｄｉｎｏ ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｕｒｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｓａｘｉｔｏｘｉｎ， ｎｅｏｓａｘｉｔｏｘｉｎ ａｎｄ ｇｏｎｙａｕｔｏｘｉｎｓ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｄｒｕｇ ａｄｄｄｉｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ" ＸＰ００２４５４９３９ ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ ｆｒｏｍ ＳＴＮ Ｄａｔａｂａｓｅ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ． ２０００；２７３７１０ＭＡＲＩＡ Ｇ ｅｔ ａｌ："Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ ａｎｄ Ｓａｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ａｎａｌ ｆｉｓｓｕｒｅ" ＮＥＷ ＥＮＧＬＡＮＤ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＭＥＤＩＣＩＮＥ， ＴＨＥ ＭＡＳＳＡＣＨＵＳＥＴＴＳ ＭＥＤＩＣＡＬ ＳＯＣＩＥＴＹ， ＷＡＬＴＨＡＭ， ＭＡ ＵＳ， ｖｏｌ．３３８， ｎｏ．４， Ｊａｎｕａｒｙ １９９８（１９９８−０１）， ｐａｇｅｓ ２１７−２２０，Ｈｏ ｅｔ ａｌ："Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ Ａ ｉｎ ｔｈｅ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｆａｃｉａｌ ｗｒｉｎｋｌｅｓ： Ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｒｅｐｏｒｔ" ＯＴＯＬＡＲＹＮＧＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＨＥＡＤ ＡＮＤ ＮＥＣＫ ＳＵＲＧＥＲＹ， ＲＯＣＨＥＳＴＥＲ， ＵＳ， ｖｏｌ．１１７， ｎｏ．２，Ａｕｇｕｓｔ １９９７（１９９７−０８），ｐａｇｅ Ｐ１６１，Ｊｏｓｅｐｈ Ｌ． Ｅｄｍｏｎｄｓ， Ｊｒ．， ＭＤ， Ｅ．Ｂｒｕｃｅ Ｔｏｂｙ， ＭＤ， Ｋｅｖｉｎ Ｗ．Ｂｏｗｅｒｓ， ＭＤ， ａｎｄ Ｄｏｕｇｌａｓ Ａ．Ｇｉｒｏｄ， ＭＤ，"Ｔｏｒｓｉｏｎａｌ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｄｉｕｓ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｏｓｔｅｏｆａｓｃｉｏｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｆｒｅｅ Ｆｌａｐ Ｈａｒｖｅｓｔ Ｗｉｔｈ ａｎｄ Ｗｉｔｈｏｕｔ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｂｏｎｅ Ｐｌａｔｉｎｇ Ｋａｎｓａｓ ＣｉｔｙＰｈｉｌｉｐ Ｔ． Ｈｏ， ＭＤ， Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｍ．Ｇｏｒｕｐ， ＭＤ， ａｎｄ Ｍｏｎｔｅ Ｓ．Ｋｅｅｎ，ＭＤ，"Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ａ ｉｎ ｔｈｅ Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｆａｃｉａｌ Ｗｒｉｎｋｌｅｓ： Ａ Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｐｏｒｔ"，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ． 本発明の目的に従って、新規の医薬組成物及びその方法が提供される。本発明の１つの側面では、少なくとも１つの三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンの有効量を有し、神経伝達を阻害する医薬組成物が提供される。 本発明の第２の側面では、有効量の本発明の組成物及び顔用クリームを有する、顔の若返り用製剤が提供される。 本発明の第３の側面では、有効量の本発明の医薬組成物及びニューロンを接触させることを有する、神経伝達を阻害する方法が提供される。 本発明の第４の側面では、有効量の本発明の医薬組成物及び筋肉を接触させることを有する、筋肉を阻害する方法が提供される。 本発明によれば、複素環式グアニジン型化合物、より具体的には、三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンを有する組成物は、いかなる手術も行わず、いかなる副作用、アレルギー、免疫拒絶、血腫も生じずに、多くの美容あるいは臨床応用に利用可能であることが発見されている。本発明の組成物は、眼瞼痙攣、斜視、局所ジストニア、括約筋弛緩（アカラシア及び裂肛）、多汗症、膀胱弛緩、筋痙攣に伴う疼痛の管理、筋痙攣、創傷治癒力の向上、及び顔のしわの疾患治療に利用することができるが、これだけに限定されるものではない。本発明の筋弛緩は即効性があり、通常は５分未満で弛緩がみられる。 本発明の組成物は、下記構造で表される少なくとも１つの有効量の三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンであり、ここで、Ｒ１及びＲ５が個別にＨ或いはＯＨであり、Ｒ２及びＲ３が個別にＨ或いはＯＳＯ３であり、Ｒ４が個別にＣＯＯＮＨ２、ＯＨ、Ｈ、ＣＯＯＮＨＳＯ３、或いはＣＯＯＣＨ３である化合物と、薬学的に許容できる担体と、を有する医薬組成物である。 これらの三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンは渦鞭毛藻類や、ラン藻類から精製し、高度に汚染された軟体類でも蓄積されることがあり、局所的に注入した場合、一時的な筋弛緩剤にもなる。水だけに制限されるものではないが、水などの薬学的に許容できる担体を用いることができる。本発明の化合物は、通常、酢酸あるいは０．０９％の塩化ナトリウムの溶液に希釈する。 本明細書で用いられている「有効量」とは、神経筋プレート中の神経伝達物質アセチルコリンのシナプス前放出を遮断し、そのため伝達に干渉し、筋肉を麻痺させ、筋肉の収縮を妨げ、収縮した筋肉を弛緩させることによって神経伝達を阻害するのに十分な量のことである。例えば、本発明の組成物の有効量は、三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンの溶液１ミリリットル当たり、４０単位の１００〜８００マイクロリットルの用量である。本発明組成物の量の活性単位は、マウスの脚にある大腿二頭筋の筋収縮を１．５〜２．０時間遮断するために必要な量である。本発明の化合物は、通常、１０ｍＭ（ミリモル）、ｐＨ４の酢酸溶液で希釈される。本発明の１つの特別な実施例では、本発明の組成物は１０ｍＭ、ｐＨ４の酢酸溶液１ミリリットル当たり、４０単位を有する。 本発明の１つの実施例では、下記の表１を参照して、本発明の医薬組成物はサキシトキシンを有する。本発明の第２の実施例では、本発明の医薬組成物はゴニオトキシン２を有する。本発明の第３の実施例では、本発明の医薬組成物はゴニオトキシン３を有する。本発明の第４の実施例では、本発明の医薬組成物はゴニオトキシン４を有する。本発明の第５の実施例では、本発明の医薬組成物はゴニオトキシン５を有する。本発明の第６の実施例では、本発明の医薬組成物はネオサキシトキシンを有する。本発明の第７の実施例では、本発明の医薬組成物はゴニオトキシン１を有する。本発明の第８の実施例では、本発明の医薬組成物はデカルバモイルサキシトキシンを有する。 本発明の特別な実施例では、前記医薬組成物は三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンの混合物を有する。前記化合物は精製して個別に用いるか、一緒に混合される。１つの好適な実施例では、本発明の医薬組成物はゴニオトキシン２とゴニオトキシン３とサキシトキシンとの混合物を有する。別の好適な実施例では、本発明の医薬組成物はゴニオトキシン４とゴニオトキシン１とゴニオトキシン５とゴニオトキシン３とゴニオトキシン２との混合物を有する。さらに別の好適な実施例では、本発明の医薬組成物はネオサキシトキシンとゴニオトキシン２との混合物を有する。さらに別の好適な実施例では、本発明の医薬組成物はサキシトキシンとネオサキシトキシンとデカルバモイルサキシトキシンとゴニオトキシン３とゴニオトキシン２との混合物を有する。三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンの他の混合物及び組み合わせも本発明の範囲内であることは、当業者によって理解されるべきでものである。 本発明の１つの実施例では、本発明の化合物を有効量のＡ型ボツリヌス毒素と組み合わせて用いる。この実施例では、本発明の医薬組成物は有効量のＡ型ボツリヌス毒素及び少なくとも１つの三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンの有効量を有する。前記の組み合わせでは、Ａ型ボツリヌス毒素を利用する本発明の化合物を、美容あるいは臨床応用の全てに用いることが可能であり、例えば、眼瞼痙攣、斜視、局所ジストニア、括約筋弛緩（アカラシア及び裂肛）、多汗症、膀胱弛緩、筋痙攣に伴う疼痛の管理、筋痙攣、創傷治癒力の向上、及び顔のしわの除去に用いることができる。 このような本発明の医薬組成物は、眼瞼痙攣、斜視、局所ジストニア、括約筋弛緩（アカラシア及び裂肛）、多汗症、膀胱弛緩、筋痙攣に伴う疼痛の管理、筋痙攣、創傷治癒力の向上、顔のしわの除去、及びこれだけに限られるものではないが、多くの美容及び臨床応用に用いることができる。一般的に、本発明の医薬組成物は製剤の形で局所に注入する。製剤を形成するには、本発明の医薬組成物の有効量を、補助剤を備えた顔用クリームに加える。Ａ型ボツリヌス毒素と異なり、これらの製剤は室温で安定し、冷蔵を必要とせず、滅菌でき、抗体を生成せず、ペプチド性ではなく、即効性、且つ副作用を生じずに繰り返し注入できる。 理論に縛られる必要はないが、局所に注入する場合、これらの化合物は神経インパルス、つまり神経伝達の広がりを遮断し、逆に単一の生物分子受容体、つまりすべてのニューロン及び興奮性細胞にある電位依存性ナトリウムチャネルに結合することによって、鎮痙作用をもたらす。このチャネルに結合することによって、ナトリウムの神経細胞への入口がなくなり、脱分極が起こらず、そのためインパルスの伝搬が停止する。この作用機序では、前記神経筋プレートの神経伝達物質アセチルコリンのシナプス前放出を遮断し、そのため神経伝達を阻害し、筋肉を麻痺させ、筋肉の収縮を妨げるか或いは病的問題により収縮した筋肉を弛緩させる。この機序は、すべてがしわの形成に関連し、しわの原因となっている顔の筋肉の一部を収縮させず、それによって顔の若返りに求められる作用を生み出す為、特に美容目的に効率的である。 本発明の医薬組成物は、麻痺される或いは収縮が阻害される筋肉の周囲に局所的に注入する。この使用では、筋肉の周囲、特に神経支配が最も多い部位の周囲では、異なる場所に１ミリリットルを超えない量とする必要がある。本発明の組成物量の活性単位は、マウスの脚にある大腿二頭筋の収縮を１．５〜２時間遮断するために必要な量である。好ましい用量は、筋肉のサイズと、灌流（ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ）及び解剖学的部位によって、注入部位１箇所当たり１００〜８００マイクロリットルであるが、２０〜４０単位／ミリリットルの濃度を維持する。この効果はすぐに明らかとなり、通常は注入後最長でも３０秒で生じる。最大効果は１５分以内に見ることができる。その有効期間は、投与する量、問題になっている筋肉、また投与する量と特定の組成物によって決定される。これは、すべての臨床応用と病態に当てはまるパターンである。前記の注入は１ミリリットルのツベルクリン型使い捨て注射器を用い、２７〜３０ゲージの針で行うことができる。斜視の症例では、５０〜１００マイクロリットルの容積に２０〜４０単位の用量を括約筋に注入することができる。本発明の医薬組成物の使用は、１２歳を超える患者に限られる。妊婦に対する禁忌はない。 以下の例を参照することによって、本発明の利点を認めることができ、これは本発明を説明することを意図したものであって、いかなる方法においても制限されるものではない。 例 注入前に、治療を行う人の写真記録をとり、まず安静なリラックスした顔、次にしかめっ面で最大限顔を収縮させた写真を撮る。次に、前記製剤を注入する、その人の額と側面２箇所に氷を当てる。図２を参照し、注入は特定のパターンに従う必要がある。図２に示した黒い点それぞれのそばに一定量を注入する。医薬組成物は、ゴニオトキシン２とゴニオトキシン３とサキシトキシンの混合物（２：１：１容積／容積）を含む医薬組成物を４０単位／ミリリットルの用量で有する。１ミリリットルのツベルクリン型使い捨て注射器と２７〜３０ゲージの針で１回ずつ注入する。注入後、注入した所をジアルコール或いはその他の消毒液に浸したガーゼで消毒する。顔の治療を終えるのに必要な総量は、１．７ミリリットルである。 予想される結果は、顔を安静にしている時、すぐには顔をしかめて線を示すことができない点である。顔用のクリームマスクをしている時に感じるのと同様に、顔が伸びた感じがする。その後、注入した部位に５分間氷を当てる。氷を当ててから３０分後、患者は顔が伸びた感覚に慣れてくる。この時点において、患者には、目に見えるしわもなく、若返った表情で、顔にシミや血腫もなく、完全に正常で退院する。注入した患者がどの程度リラックスできたかによるが、顔の色は通常２０分以内に戻る。この注入処置全体でせいぜい１０分かかる程度で、処置には針と注入溶液による非常にわずかな痛みを伴う程度である。この痛みは、注射器を抜くとすぐに消える。いかなる種類の外傷もなく、いかなる後遺症もない。前記患者は、翌日及びその後１５日毎に診察すればよい。この用量においては、効果は１ヶ月持続する。最初の１ヶ月後、治療を必要なだけ繰り返すことができる。 上述の点を考慮すると、本発明の目的及び特徴すべてが達成されることが分かり、他にも有利な結果が得られる。本明細書に含まれる本発明の例と説明は、単に例示的であって、限定的意味を意図するものではない。図１は、ヒトの顔面治療に用いる注入パターンを図示するものである。 ゴニオトキシン１、ゴニオトキシン２、ゴニオトキシン３、ゴニオトキシン４、及びゴニオトキシン５から選択される少なくとも１つの化合物と、 薬学的に許容される担体と を有する組成物のしわを減少させるための薬剤を製造するための使用。 請求項１記載の使用において、前記組成物は、当該組成物の１ミリリットルあたり前記少なくとも１つの化合物を２０〜４０単位（ユニット）含むものであり、活性単位はマウスの下腿二頭筋（ｃｒｕｒａｌ ｂｉｃｅｐｔｓ）の筋収縮を１．５〜２．０時間阻害するのに有効な量である、使用。 請求項１〜２のいずれか１つに記載の使用において、前記組成物は、ゴニオトキシン１、ゴニオトキシン２、ゴニオトキシン３、ゴニオトキシン４、及びゴニオトキシン５から選択される２つの異なる化合物の混合物を含むものである、使用。 請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用において、前記担体は水である、使用。 請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用において、前記担体は０．０９％の塩化ナトリウム溶液である、使用。 請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用において、前記担体は、酢酸である、使用。 請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用において、前記組成物は、１回の注入量が１００〜８００マイクロリットルである、使用。 請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用において、前記組成物は、さらに、Ａ型ボツリヌス毒素を含むものである、使用。 請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用であって、前記組成物は、ゴニオトキシン２、ゴニオトキシン３、及びサキトキシンの混合物を含むものである、使用。 請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用において、前記組成物は、ゴニオトキシン２とネオサキシトキシンとの混合物を含むものである、使用。 請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用において、前記組成物は、ゴニオトキシン５を含むものである、使用。 請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用において、前記組成物は、ゴニオトキシン１、ゴニオトキシン２、ゴニオトキシン３、ゴニオトキシン４、及びゴニオトキシン５の混合物を含むものである、使用。 請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用において、前記組成物は、ゴニオトキシン１を含むものである、使用。 請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用において、前記組成物は、ゴニオトキシン２を含むものである、使用。 請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用において、前記組成物は、ゴニオトキシン３を含むものである、使用。 請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用において、前記組成物は、ゴニオトキシン４を含むものである、使用。 請求項１〜１５のいずれか１つに記載の使用において、前記組成物は、さらに、顔用クリームを含むものである、使用。 ゴニオトキシン１、ゴニオトキシン２、ゴニオトキシン３、ゴニオトキシン４、及びゴニオトキシン５から選択される少なくとも１つの化合物と、 薬学的に許容される担体と を有する、しわを減少させるための組成物。 請求項１８記載の組成物において、前記組成物は、当該組成物の１ミリリットルあたり前記少なくとも１つの化合物を２０〜４０単位（ユニット）含むものであり、活性単位はマウスの下腿二頭筋（ｃｒｕｒａｌ ｂｉｃｅｐｔｓ）の筋収縮を１．５〜２．０時間阻害するのに有効な量である、組成物。 請求項１８〜１９のいずれか１つに記載の組成物において、当該組成物は、ゴニオトキシン１、ゴニオトキシン２、ゴニオトキシン３、ゴニオトキシン４、及びゴニオトキシン５から選択される２つの異なる化合物の混合物を含むものである、組成物。 請求項１８〜２０のいずれか１つに記載の組成物において、前記担体は水である、組成物。 請求項１８〜２０のいずれか１つに記載の組成物において、前記担体は０．０９％の塩化ナトリウム溶液である、組成物。 請求項１８〜２０のいずれか１つに記載の組成物において、前記担体は、酢酸である、組成物。 請求項１８〜２３のいずれか１つに記載の組成物において、当該組成物の１００〜８００マイクロリットルを１回の注入量とするものである、組成物。 請求項１８〜２４のいずれか１つに記載の組成物において、当該組成物は、さらに、Ａ型ボツリヌス毒素を含むものである、組成物。 請求項１８〜２４のいずれか１つに記載の組成物において、当該組成物は、さらに、ゴニオトキシン２、ゴニオトキシン３、及びサキトキシンの混合物を含むものである、組成物。 請求項１８〜２４のいずれか１つに記載の組成物において、当該組成物は、ゴニオトキシン２とネオサキシトキシンとの混合物を含むものである、組成物。 請求項１８〜２４のいずれか１つに記載の組成物において、当該組成物は、ゴニオトキシン５を含むものである。 請求項１８〜２４のいずれか１つに記載の組成物において、当該組成物は、ゴニオトキシン１、ゴニオトキシン２、ゴニオトキシン３、ゴニオトキシン４、及びゴニオトキシン５の混合物を含むものである、組成物。 請求項１８〜２４のいずれか１つに記載の組成物において、当該組成物は、ゴニオトキシン１を含むものである。 請求項１８〜２４のいずれか１つに記載の組成物において、当該組成物は、ゴニオトキシン２を含むものである。 請求項１８〜２４のいずれか１つに記載の組成物において、当該組成物は、ゴニオトキシン３を含むものである。 請求項１８〜２４のいずれか１つに記載の組成物において、当該組成物は、ゴニオトキシン４を含むものである。 請求項１８〜２４のいずれか１つに記載の組成物において、当該組成物は、さらに、顔用クリームを含むものである、組成物。 請求項１８〜２４のいずれか１つに記載の組成物において、当該組成物は、化粧用製剤として外用投与されるものである、組成物。 請求項１８〜２４のいずれか１つに記載の組成物において、当該組成物は、化粧用製剤として、筋肉近傍に局部的に塗布されるものである、組成物。