生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公表特許公報(A)_キキョウ抽出物の退行性脳疾患の予防および治療、または記憶力増進のための使用 |
| 出願番号： | 2003504983 |
| 年次： | 2005 |
| IPC分類： | 7,A61K35/78,A61K35/02,A61K35/32,A61K35/80,A61K35/84,A61P9/10,A61P25/14,A61P25/16,A61P25/28 |
特許情報キャッシュ
キム、ユン−スプ リュ、シ−ヨン キム、スン−キ ホー、ジュン−ヒー カン、ジョン−ソン JP 2005501018 公表特許公報(A) 20050113 2003504983 20020615 キキョウ抽出物の退行性脳疾患の予防および治療、または記憶力増進のための使用 コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジー 591199338 ＫＯＲＥＡ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ 鈴江 武彦 100058479 河野 哲 100091351 中村 誠 100088683 蔵田 昌俊 100108855 峰 隆司 100075672 福原 淑弘 100109830 村松 貞男 100084618 橋本 良郎 100092196 キム、ユン−スプ リュ、シ−ヨン キム、スン−キ ホー、ジュン−ヒー カン、ジョン−ソン KR 2001/33779 20010615 7 A61K35/78 A61K35/02 A61K35/32 A61K35/80 A61K35/84 A61P9/10 A61P25/14 A61P25/16 A61P25/28 JP A61K35/78 C A61K35/78 B A61K35/78 E A61K35/78 F A61K35/78 H A61K35/78 J A61K35/78 K A61K35/78 M A61K35/78 N A61K35/78 Q A61K35/78 R A61K35/78 T A61K35/78 U A61K35/78 V A61K35/02 A61K35/32 A61K35/80 Z A61K35/84 A A61P9/10 A61P25/14 A61P25/16 A61P25/28 EP(AT,BE,CH,CY,DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,LU,MC,NL,PT,SE,TR),JP,US KR2002001129 20020615 WO2002102397 20021227 41 20031215 テフロン 4C087 4C088 4C087AA01 4C087BB46 4C087MA02 4C087ZA02 4C087ZA15 4C087ZA16 4C087ZA36 4C087ZA54 4C088AA04 4C088AA15 4C088AA18 4C088AB02 4C088AB03 4C088AB12 4C088AB14 4C088AB18 4C088AB26 4C088AB30 4C088AB32 4C088AB33 4C088AB37 4C088AB38 4C088AB39 4C088AB40 4C088AB43 4C088AB47 4C088AB48 4C088AB52 4C088AB54 4C088AB58 4C088AB59 4C088AB60 4C088AB62 4C088AB71 4C088AB73 4C088AB81 4C088AB84 4C088AB85 4C088AB88 4C088AB89 4C088AD01 4C088AD13 4C088AD14 4C088BA08 4C088BA09 4C088BA10 4C088MA06 4C088MA07 4C088NA14 4C088ZA02 4C088ZA15 4C088ZA16 4C088ZA36 4C088ZA54 【技術分野】【０００１】本発明は、キキョウ（桔梗）抽出物の退行性脳疾患の予防および治療、または記憶力増進のための使用に関する。【背景技術】【０００２】退行性脳疾患は、脳神経細胞の死滅が主な原因となる疾患であって、老人性痴呆、パーキンソン病、脳卒中、ハンチントン病などの様々な疾患を含む。また、現代社会では老齢人口の急激な増加による老人性痴呆（senile dementia）などの退行性脳疾患の増加が深刻な社会問題として浮び上がっているが、現在までこの疾患の予防および治療のための効果的な薬剤や治療法は開発されていない。【０００３】代表的な退行性脳疾患である痴呆は全般的な認知機能の障害を示す脳疾患であって、通常慢性、または進行性脳疾患によって発生され、記憶、思考、理解、計算、学習、言語および判断など多数の高位大脳機能に障害が現れる。【０００４】しかし、このような痴呆の原因は正確に明らかにされておらず、ただ、大脳基底部のコリン（choline）性神経細胞の損傷、神経伝達物質の減少、炎症反応によるβ−アミロイド（β−amyloid）タンパク質蓄積、酸化ストレスなどのいくつかの推定要因が報告されている（Davies P., et al., Lancet, 21, 1403(1976); Rocher, A. E., et al., J. Biol. Chem., 273, 29719(1988); Coyle, J. T., et al., Science, 262, 689(1993)）。【０００５】最も好ましい痴呆治療剤は脳細胞の破壊と老化を遅延させて脳細胞を保護し、認知機能を回復させ、脳細胞の再生を促進させなければならないが、これらをすべて満たす医薬組成物は現在まで開発されていない。【０００６】したがって、本発明者らは痴呆の予防と治療に効果的な薬物を開発するために鋭意努力した結果、安全かつ毒性のなく、様々な薬理作用を果たすキキョウ抽出物が興奮性神経伝達物質であるグルタメートの過多生成を阻害してコリン性神経細胞の損傷を抑制するとともに、神経伝達物質であるアセチルコリンの効能を増強させることによって、認知機能と学習能力を高めるということを発見し、本発明を完成した。【０００７】キキョウ（Platycodon grandiflorum A. DC）は、長い間食用および薬用として使用されており、キキョウの主な薬理成分であるテルペン系サポニンは鎮咳、去痰作用、中枢神経抑制作用（鎮静、鎮痛、解熱効果）、急・慢性炎症に対する抗炎症作用、抗潰瘍および胃液分泌抑制作用、血管を拡張して血圧を低める抗コリン作用、血糖降下作用、コレステロール代謝改善作用などがあると報告されている(Toshiyuki Akiyama et al., Chem. Pharm. Bull., 20, 1952(1972); Akihito Tada et al., Chem. Pharm. Bull., 23, 2965(1975); Hiroshi Ishii et al., J. Chem. Soc., Perkin trans I, 661(1984); Eun Bang Lee, J. Pharm. Soc. Kor., 19, 164(1975))。【０００８】また、キキョウの熱水またはエタノール抽出物はカビのアフラトキシンを抑制し、イヌリン分画は食菌作用と固形癌および腹水癌に対する強力な抗腫瘍効能があり、４０％キキョウ抽出物はアルコール吸収抑制作用があると知られている（Hitokoto H. S. et al., Mycopathologia, 66, 16(1979); Michinori Kubo, et al., Shoyakugaku Zasshi, 40, 367(1986); Takaharu Nagao et al., Shoyakugaku Zasshi, 40, 375(1986); JPA 60-89427(1985); JPA3-264534(1991)）。【０００９】このような様々な薬理作用にもかかわらず、キキョウは栽培することが難しかったため、医薬品としての開発が容易でなかったが、最近は２０年生以上のキキョウを栽培できる技術（リ・ソンホ、「多年生キキョウ栽培方法、韓国特許第０４５７９１号」が開発されて大量生産が可能になったので、これを用いた研究が活発に進まれている。【００１０】２０年以上成長したキキョウを長生キキョウ（ジャンセンキキョウともいう）といい、これは高脂血症の治療活性（Kyung-sook Kim et al., J. Nur. Sci. Vitaminol, 41, 485(1995))、肝機能保護活性(Jeong H. K., et al., CANCER LETTERS, 174, 73(2001)）および免疫機能調節活性（Sang B. Han et al., International Immunopharmacology, 1, 1969(2001); Jeong H. K., et al., CANCER LETTERS, 166, 17(2001); Jeong H. K., et al., International Immunopharmacology, 1, 1141(2001)）を有すると報告されている。【００１１】しかし、これまでキキョウ抽出物の退行性脳疾患の予防および治療効果、および記憶力増進効果が報告されていない。【００１２】【特許文献１】日本特開昭６０−８９４２７号公報【００１３】【特許文献２】日本特開昭３−２６４５３４号公報【００１４】【非特許文献１】Davies P.ら著、１９７６年発行、Lancet, 21, 1403【００１５】【非特許文献２】Rocher, A. E.ら著、１９８８年発行、J. Biol. Chem., 273, 29719【００１６】【非特許文献３】Coyle, J. T.ら著、１９９３年発行、Science, 262, 689【００１７】【非特許文献４】Toshiyuki Akiyamaら著、１９７２年発行、Chem. Pharm. Bull., 20, 1952【００１８】【非特許文献５】Akihito Tadaら著、１９７５年発行、Chem. Pharm. Bull., 23, 2965【００１９】【非特許文献６】Hiroshi Ishiiら著、1984年発行、J. Chem. Soc., Perkin trans I, 661【００２０】【非特許文献７】Eun Bang Lee著、１９７５年発行、J. Pharm. Soc. Kor., 19, 164【００２１】【非特許文献８】Hitokoto H.S.ら著、１９７９年発行、Mycopathologia, 66, 16【００２２】【非特許文献９】Michinori Kubo,ら著、１９８６年発行、Shoyakugaku Zasshi, 40, 367【００２３】【非特許文献１０】Takaharu Nagaoら著、１９８６年発行、Shoyakugaku Zasshi, 40, 375【００２４】【非特許文献１１】Kyung-sook Kimら著、１９９５年発行、J. Nur. Sci. Vitaminol, 41, 485【００２５】【非特許文献１２】Jeong H. K.ら著、２００１年発行、CANCER LETTERS, 174, 73【００２６】【非特許文献１３】Sang B. Hanら著、２００１年発行、International Immunopharmacology, 1, 1969【００２７】【非特許文献１４】Jeong H. K. ら著、２００１年発行、CANCER LETTERS, 166, 17【００２８】【非特許文献１５】Jeong H. K. ら著、２００１年発行、International Immunopharmacology, 1, 1141【発明の開示】【発明が解決しようとする課題】【００２９】したがって、本発明の目的は、退行性脳疾患を効果的に予防および治療できる薬理活性物質を提供することである。本発明の他の目的は、記憶力を効果的に増進できる薬理活性物質を提供することである。【課題を解決するための手段】【００３０】本発明の一実施態様によって、本発明では、哺乳動物における退行性脳疾患を予防または治療するためのキキョウ抽出物の使用が提供される。本発明の他の実施態様によって、本発明では、哺乳動物における記憶力を増進させるためのキキョウ抽出物の使用が提供される。【発明を実施するための最良の形態】【００３１】以下、本発明をさらに詳細に説明する。【００３２】本発明に使用され得るキキョウとしては、キキョウ（Platycodon grandiflorum A. DC）、白キキョウ（Platycodon grandiflorum for. albiflorum Hara）などを挙げることができ、特にキキョウ（Platycodon grandiflorum A. DC）のうち２０年生以上の長生キキョウが好ましい。【００３３】本発明の抽出過程に用いられるキキョウ抽出物はキキョウを水または有機溶媒で抽出して得られるが、有機溶媒としては低級アルコール、アセトン、クロロホルム、塩化メチレン、エーテル、酢酸エチル、ヘキサンなどが例示できる。低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールが例示でき、エタノールが最も好ましい。【００３４】抽出時にキキョウは生キキョウ、乾燥キキョウまたはキキョウ粉末の形態で使用できるが、好ましくはキキョウ粉末を使用することがよく、さらに好ましくはキキョウを水分含量５％以下になるように乾燥した後粒径０．６ｍｍ以下に粉砕した粉末を使用することがよい。【００３５】具体的に、キキョウ粉末に水を５〜１５倍、好ましくは１０倍添加し、８０〜１００℃、好ましくは９０〜９５℃の温度で１〜２４時間、好ましくは４〜６時間抽出した後濾過してキキョウの熱水抽出物を製造できる。キキョウの有機溶媒抽出物はキキョウ粉末に１〜１５倍、好ましくは３倍の有機溶媒を添加し、室温で抽出した後濾過して得られた濾液を減圧濃縮して製造できる。前記抽出工程は必要に応じて２回以上繰り返して行ってもよく、濾過後得られた抽出物を減圧乾燥して粉末の形態に製造してもよい。【００３６】退行性脳疾患を予防および治療するために、または記憶力を増進させるために、キキョウ抽出物はそれを含む組成物の形態で哺乳動物に投与でき、この組成物は医薬組成物、食品組成物または飲料組成物の形態であり得る。【００３７】本発明の医薬組成物は薬理効果を増進させるために薬剤学的に許容可能な他の生薬材またはその抽出物をさらに含み得る。この場合、前記抽出方法に従って生薬材の抽出物を製造した後医薬組成物に加えるか、キキョウと生薬材を混合した後前記方法で抽出して得られた抽出物を組成物に含ませてもよい。【００３８】本発明の組成物に追加され得る生薬材は薬剤学的に許容可能な任意の生薬材であり、たとえば、藁本 (コウホン；Angelicae tenuissimae Radix)、天魔（テンマ；Gastrodiae Rhizoma）、紫胡（サイコ；Bapleuri Radix）、当帰(トウキ；Angelicae gigantis Radix)、桃仁（トウニン；Persicae Semen）、桂枝（ケイシ；Cinnamomi Ramulus）、大黄(ダイオウ；Rhei Rhizoma)、甘草（カンゾウ；Glycyrrhizae Radix）、川きゅう（センキュウ；Cnidii Rhizoma）、陳皮（チンピ；Aurantii nobilis Pericarpium）、沢瀉(タクシャ；(Alismatis Rhizoma)、黄連 （オウレン；Coptidis Rhizoma）、黄ごん （オウゴン；Scutellariae Radix）、茯苓（ブクリョウ；Hoelen）、芍薬(シャクヤク；Paeoniae Radix) 、白朮（ビャクジュツ；Atractylodis Rhizoma alba）、黄柏（オウバク；Phellodendri Cortex）、山梔子（サンシシ；Gardeniae Fructus）、半夏 (ハンゲ；Pinelliae Tuber) 、釣藤鈎(チョウトウコウ；Uncaria Ramuluset Uncus)、枳実（キジツ；Ponciri Fructus）、人参（ニンジン；Gingseng）、麦門冬（バクモンドウ；Liriopis Tuber）、遠志（オンジ；Polygalae Radix）、石菖蒲（セキショウブ；Acori graminei Rhizoma）、蒼朮(ソウジュツ；Atractylodis Rhizoma alba)、甘菊（カンギク；Chrysanthemi Flos）、防風（ボウフウ；Ledebouriellae Radix）、生姜（ショウガ；Zingiberis Rhizoma crudus）、芒硝(ボウショウ；Natrii sulfas)、大棗（タイソウ；Zizyphi Fructus）、丹参（タンジン；Salviae Radix）、桃仁(Persicae Semen)、牡丹皮（ボタンピ；Mautan Radicis Cortex）、地黄(ジオウ；Rehmanniae Radix)、薄荷(ハッカ；Menthae Herba)、山薬(サンヤク；Dioscoreae Rhizoma)、猪苓 (チョレイ；Polyporus)、何首烏 (カシュウ；Polygoni multiflori Radix)、韭菜子(Allii tuberosi Semen)、決明子(ケツメイシ；Cassiae Semen)、枸杞子（クコシ；Lycii Fructus）、和羌活(ワキョウカツ；Araliae cordatae Radix)、杜仲(トチュウ；Eucommiae Cortex)、白花蛇舌草（ビャッカジャゼッソウ；Hedyotis Herba）、三白草（サンパクソウ；Saururus Herba）、茵陳蒿(Artemisiae capillaris Herba)、知母（チモ；Anemarrhenae Rhizoma）、紅花 (コウカ；Carthami Flos)、黄耆(オウギ；Astragali Radix)、石松子(セキショウシ；Lycopodium)、銀杏の葉(Ginkgonis Folium)、黄精（オウセイ；Polygonati Rhizoma）、蓮肉（レンニク；Nelumbinis Semen）、竜骨(リュウコツ；Fossilia ossis Mastodi)、地骨皮（ジコッピ；Lycii radicis Cortex）、牛膝(ゴシツ；Achyranthis Radix)、熟地黄(ジュクジオウ；Rehmanniae Radix preparata)、黒ゴマ（Perillae Semen）、柏子仁 (ハクシニン；Thujae Semen)、麦芽(バクガ；Hordei Fructus germinatus)、菟絲子（トシシ；Cuscutae Semen）、巴戟天（ハゲキテン；Morindae Radix）、海松(Pini koraiensis Radix)まどを単独または配合して使用できる。特に、韭菜子、当帰、牡丹皮、芍薬、白朮、茯苓、山薬、石松子、遠志、銀杏の葉、猪苓、川きゅう、天魔、沢瀉、黄連をさらに含む組成物が好ましい。【００３９】本発明の医薬組成物はキキョウ抽出物を組成物の総重量の１０〜１００重量％、好ましくは３０〜７０重量％の量で含み、生薬材抽出物は組成物の総重量の０〜９０重量％、好ましくは３０〜７０重量％の量で追加することができる。【００４０】本発明に係る医薬組成物はグリシン結合サイトを効果的に抑制することにより、興奮性神経伝達物質であるグルタメートの過多生成による脳神経細胞の破壊を抑制するとともに、ムスカリン受容体においてコリン性神経伝達物質の効能を増強させて認知機能の減退を効果的に抑制することによって、痴呆、パーキンソン病、脳卒中、ハンチントン病などの退行性脳疾患に対して優れた予防および治療効果を示す。【００４１】また、本発明の医薬組成物を投与した動物テストにおいては学習と記憶力増進効果が著しく現れる。【００４２】前記のような有効性にもかかわらず、キキョウ抽出物を含有する本発明の医薬組成物はマウスを用いた試験において急性毒性などの毒性を全く示さず、肝機能に対する副作用を示さない。【００４３】本発明の医薬剤形は、通常の方法に従って製造することができる。剤形の製造において、活性成分であるキキョウ抽出物を担体とともに混合または希釈するか、カプセル、におい袋（sachet）またはその他容器形態の担体に封入することが好ましい。担体が希釈剤として働く場合には、活性成分に対するビヒクル、賦形剤または媒質として作用する固体、半固体または液状物質であり得る。したがって、剤形は、錠剤、丸剤、粉末、におい袋、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エーロゾル、軟質または硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射溶液、滅菌粉末などの形態であり得る。【００４４】適切な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラル油などを挙げることができる。剤形は、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などをさらに含むことができる。本発明の組成物は、患者に投与された後、活性成分の迅速、遅速または遅延放出を提供するために当業界で公知の方法を用いて剤形化することができる。【００４５】さらに、本発明の医薬組成物は、経口、経皮、皮下、静脈または筋肉内投与を含む種々の経路を通じて投与され得る。ヒトの場合、通常の１日投与量は１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは１０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、１回または数回に分けて投与し得る。しかし、活性成分の実際投与量は治療する疾患、選択された投与経路、患者の年齢、性別および体重、および患者の症状を含む色々な関連因子を考慮して決定され、したがって、前記投与量は本発明の範囲を制限しない。【００４６】したがって、本発明は有効量のキキョウ抽出物および追加の生薬抽出物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における退行性脳疾患を予防または治療する方法を提供する。また、有効量のキキョウ抽出物および追加の生薬抽出物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において記憶力を増進させる方法をまた提供する。【００４７】なお、本発明の前記キキョウ抽出物および追加生薬抽出物は各種の退行性脳疾患の予防または記憶力増進などの目的で食品または飲料に添加してもよい。この際、食品または飲料中の前記抽出物の量は一般的に健康食品の場合全体食品重量の０．１〜１５重量％、好ましくは１〜１０重量％で添加してもよく、健康飲料の場合１００ｍｌを基準に１〜３０ｇ、好ましくは３〜１０ｇの比率で添加してもよい。【００４８】本発明の健康飲料は指示された比率で必須成分として前記キキョウ抽出物および追加生薬抽出物を含有する他は液体成分に特別な制限はなく、通常の飲料のように種々の香味剤または天然炭水化物などを追加成分として含んでもよい。香味剤としては天然香味剤（タウマチン、ステビア抽出物（たとえば、レバウジオシドＡ、グリシルヒジンなど））、および合成香味剤（サッカリン、アスパルテームなど）を使用してもよい。前記天然炭水化物としては、単糖類、たとえば、ブドウ糖、果糖など；二糖類、たとえば、マルトース、スクロースなど；および多糖類、たとえば、デキストリン、シクロデキストリンなど；および糖アルコール、たとえば、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどを挙げることができる。前記天然炭水化物の比率は本発明の組成物１００ｍｌ当たり一般的に約１〜２０ｇ、好ましくは約５〜１２ｇである。【００４９】前記成分の以外に、本発明の食品または飲料組成物は種々の栄養剤、ビタミン、鉱物、合成香料、着色剤、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸化剤、果汁、野菜汁などを含有してもよい。このような添加剤の比率は本発明の組成物１００重量部当たり約０〜２０重量部の範囲で選択されることが一般的である。【００５０】健康補助食品の開発のために本発明の前記キキョウ抽出物および追加生薬抽出物を添加できる食品としては、たとえば、各種食品類、飲料水、ガム類、ビタミン複合剤などがある。【実施例】【００５１】以下、本発明を下記実施例および試験例によってさらに詳細に説明する。ただし、これらは本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。また、下記固体混合物中の固体、液体中の液体、および液体中の固体に対して下記に与えられた百分率は、別に言及しない限り各々重量／重量、体積／体積および重量／体積に基づいたものである。【００５２】実施例１：生薬抽出物およびそれを含む医薬組成物の製造（１）熱水抽出物の製造長生キキョウ（入手先：（株）長生キキョウ：慶尚南道晉州市金谷面亭子里）粉末０．２ｋｇに蒸留水２ｌを加え、９０〜９５℃で５時間２回抽出した後濾紙で濾過して長生キキョウ抽出物８０ｇを得た。なお、同様な方法に従って表１ａおよび１ｂに示す生薬材の抽出物を得、これを前記で得られた長生キキョウ抽出物と混合して医薬組成物を製造した。【００５３】（２）エタノール抽出物の製造長生キキョウと生薬材を表１ａおよび１ｂに示す量で混合した後３倍量のエタノールを加え、室温で２回抽出した。抽出物を合わせて濾紙で濾過した後濾液を減圧濃縮して医薬組成物を得た。【００５４】【表１ａ】【００５５】【表１ｂ】【００５６】実施例２：コリン性神経伝達物質アセチルコリンの効能増強効果実施例１で製造された組成物の神経伝達物質アセチルコリンの効能増強効果はムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプ１（Ｍ１）に対する受容体−リガンド結合に対する阻害効果を通じて確認した。【００５７】すなわち、放射性同位元素が標識されたリガンドを前記受容体と反応させた後ガラス繊維フィルタ（glass fiber filter）を用いて濾過する過程を経て結合していない余分のリガンドを除去した後洗浄したフィルタディスクに残存する同位元素の量を測定して受容体に対するリガンドの結合反応を定量し、これを用いて本発明に係る組成物の効果を決定した。【００５８】受容体としてはＣＨＯ（Chinese Hamster Ovary）細胞で発現された組換えヒトムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプ１（ｍＡＣｈＲ−Ｍ１，ＢＳＲ−ＭＭ１Ｈ，ＢＳＲ）を用いた。【００５９】−７０℃に冷凍保管された受容体分画２５０μｌをリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）１０ｍｌに懸濁し、タンパク質含量を１３０μｇ／ｍｌの濃度に調整した。【００６０】９６−ウェルマイクロタイタープレート（Inotech harvester）のウェルに放射線標識されたリガンドとして０．５ｎＭ［３Ｈ］Ｎ−メチル−スコポラミン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ，２４，６０５ＤＰＭ）（ＮＥＮ，ＮＥＴ−６３６）５０μｌと試験組成物１０μｌを加えた。これに、非特異的結合を補正するために５μＭアトロピン硫酸塩（atropine sulfate）５０μｌを加え、前記で製造された受容体懸濁液１００μｌを添加した後ＰＢＳで反応液の最終体積を０．２５ｍｌにした。反応液を２５℃で６０分間振盪しながら反応させた後冷たい０．９％食塩水中の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）０．５ｍｌを加えて反応を終了した。反応液を直ちにＷａｌｌａｃガラス繊維フィルタマットＧＦ／Ｃ（Wallac glass fiber filtermat GF/C、製作社：Wallac, P.O. Box 10, FIN-20101 Tutku, Finland）を用いたイノテック細胞培養システム（Inotech cell harvester system）で濾過し、冷たいＰＢＳで３回洗浄した。フィルタマットをマイクロ波オーブンで乾燥した後放射線量（radioactivity）を液体シンチレーションカウンター（MicroBeta 1450 Plus; Wallac, Finland）で測定して受容体に対するリガンドの結合率を算出した。実施例１の各組成物は少量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かしたＰＢＳで希釈し、反応液中のＤＭＳＯ濃度が０．１％未満になるようにした。すべての試料は２回測定して平均値を算出し、試験組成物を用いずに同様に行った対照群と比較して放射線量の減少程度を阻害活性％として表２に示す。標準対照薬物としては４−ＤＡＭＰメトヨージド（methiodide）を用い、この薬物は受容体に対するリガンドの結合を０．０２４μＭの濃度で５０％阻害することが観察された。【００６１】【表２】【００６２】前記表２から分かるように、組成物ＡＬ−３、ＡＬ−１３、ＡＬ−１４、ＡＬ−１６は０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で５０％以上のムスカリン受容体−リガンド結合阻害活性を示し、ＡＬ−１５、ＡＬ−１８およびＡＬ−１９もまた比較的高い阻害活性を示した。【００６３】このように本発明の医薬組成物はムスカリン受容体とリガンドの結合を効果的に抑制することによって、脳においてコリン性神経伝達物質の効能を増強させ、認知機能の減退を効果的に抑制する。【００６４】実施例３：神経細胞損傷抑制効果本発明に係る組成物の神経細胞損傷抑制効果は興奮性神経伝達物質として作用して神経細胞の損傷を誘導するＮＭＤＡ（N-Methyl-D-Aspartate）の作用と密接な関りのあるＮＭＤＡ受容体（グリシンサイト）において受容体−リガンド結合を阻害する効果を通じて確認した。【００６５】すなわち、過量の放射性同位元素標識されたリガンドを前記受容体と反応させた後ガラス繊維フィルタ（glass fiber filter）で濾過する過程を経て結合していない余分のリガンドを除去した後洗浄したフィルタディスクに残存する同位元素の量を測定して受容体に対するリガンドの結合反応を定量し、これを用いて本発明に係る組成物の効果を決定した。【００６６】（段階１）ラットの大脳からＮＭＤＡ受容体分画の分離雄スプラーグ・ドーリー（Sprague-Dawley）ラットの前脳を切り出して細断した後１０倍量の冷たいスクロース溶液（０．３２ｍＭ）を加えた。それをテフロン−ガラスホモゲナイザーを用いて均質化（５ストローク）した後１０００ｇ（１０分、４℃）で遠心分離して上澄液を得、この上澄液を２００００ｇ（２０分、４℃）で遠心分離して沈澱を得た。得られた沈澱に２０倍量の冷たい蒸留水を加えてブリンクマン・ポリトロン・ホモゲナイザー（Brinkman Polytron Homogenizer）で均質化し、４℃で３０分間撹拌した後、８０００ｇ（２０分、４℃）で遠心分離して上澄液を得た。この上澄液を３９８００ｇ（２５分、４℃）で遠心分離して沈澱を得、これを−７０℃のディープ・フリーザーに冷凍保管した。冷凍した沈澱物を室温で１０分間溶かした後２０倍量の０．０４％トリトンＸ−１００を含む５０ｍＭトリス−酢酸緩衝液（ｐＨ７．１）に均質化し、これを３７℃で２０分間撹拌し、３９８００ｇ（２０分、４℃）で遠心分離して沈澱を得た。得られた沈澱を２０倍量の５０ｍＭトリス−酢酸緩衝液（ｐＨ７．１）に均質化し、遠心分離する洗浄過程を３回繰り返した後同一の緩衝液に懸濁した。タンパク質濃度をブラッドフォード（bradford）の方法に従って測定し、懸濁液中のタンパク質の濃度を１ｍｇ／ｍｌに分株して−７０℃で保管した。【００６７】（段階２）神経細胞損傷抑制試験−７０℃で冷凍保管された受容体細胞分画を５０ｍＭトリス−酢酸緩衝液（ｐＨ７．１）に懸濁した。【００６８】９６−ウェルマイクロタイタープレート（Inotech harvester）のウェルに放射線標識されたリガンドとして４ｎＭ［３Ｈ］ＭＤＬ １０５，５１９（１４０，０００ＤＰＭ， Amersham Pharmacia Biotech）５０μｌと試験組成物１０μｌを加えた。これに、非特異的結合を補正するために５ｍＭグリシン５０μｌを加え、前記で製造された受容体懸濁液１００μｌを加えた後、５０ｍＭトリス−酢酸緩衝液を加えて反応液の総容量を０．２５ｍｌに調整した。この際、反応液中の受容体タンパク質の量は５μｇ／ウェルであった。反応液を２５℃で３０分間振盪しながら反応させた後冷たい０．９％食塩水中の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）０．２ｍｌを加えて反応を終了した。反応液を直ちにＷａｌｌａｃガラス繊維フィルタマットＧＦ／Ｃ（Wallac glass fiber filtermat GF/C、製作社：Wallac, P.O. Box 10, FIN-20101 Tutku, Finland）を用いたイノテック細胞培養システム（Inotech cell harvester system）で濾過し、冷たい５０ｍＭトリス−酢酸緩衝液で９回繰り返し洗浄した。フィルタマットをマイクロ波オーブンで乾燥した後放射線量（radioactivity）を液体シンチレーションカウンター（MicroBeta 1450 Plus; Wallac, Finland）で測定して受容体に対するリガンドの結合率を算出した。実施例１で得られた組成物は少量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含むＰＢＳで希釈し、反応液中のＤＭＳＯ濃度が０．１％未満になるようにした。すべての試料は２回測定して平均値を算出し、試験組成物を用いずに同一な方法で行った対照群に比べて放射線量の減少程度から確認した各組成物のＩＣ５０値を表３に示す。標準対照薬物としては５，７−ＤＣＫＡ（5,7-Dichlorokynurenic acid, RBI）を用い、この薬物のＩＣ５０値は１．０μＭであった。【００６９】【表３】【００７０】表３から分かるように、本発明の医薬組成物はＮＭＤＡ受容体のグリシン結合サイトにおいて１５〜５０μｇの濃度で受容体−リガンドの結合を強力に阻害した。【００７１】したがって、本発明に係る医薬組成物はＮＭＤＡ受容体のグリシン結合サイトを効果的に抑制することによって、興奮性神経伝達物質であるグルタメートの過多生成による脳神経細胞の破壊を抑制して認知機能の減退を効果的に抑制する。【００７２】実施例４：受動回避実験（１）実験方法１８〜２０ｇの雄ラットを２２±１℃で１２時間周期で明暗を調節しながら７日間飼育した。飼育時に水と飼料は自由に摂取するようにし、３日以上順化させた後実験に用いた。実施例１で製造した医薬組成物をツイーン８０（Tween 80（Polyoxyethylenesorbitan monooleate）：シグマ社）に溶かした後２５０ｍｇ／ｋｇの容量で毎日１回一週間経口投与した。陽性対照群にはタクリン（Tacrine；９−ａｍｉｎｏ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン（シグマ社））２．５ｍｇ／ｋｇを投与し、対照群には５％ツイーンを投与した。【００７３】受動回避実験はＰＡＣＳ−３０シャトルボックスシステム（コロンブス・インストルメント社）を用いて学習（learning）と実験（testing）に分けて２日連続（間隔：２４時間）して行った。【００７４】（１−１）学習試験最後の薬物投与３０分後に５０％エタノール溶液を３ｇ／ｋｇの容量で経口投与し、エタノールを投与してから１時間後、ラットを、照明を照らした明るい区画に置き、３０秒の探索時間後ギロチンドア（guillotin door）が開くと暗い区画に入るようにした。この際、ギロチンドアが開いて１２０秒以内に暗い側に入らないラットは実験から除いた。ギロチンドアが開いてからラットが暗い側に入らないまでの時間を自動的に測定した。一旦ラットが暗い側に入るとギロチンドアが閉じ、０．４ｍＡのスクランブルされたショックが５秒間格子状の床を通じて流れ、ラットはこれを記憶するようになる。【００７５】（１−２）実験実験は学習試験が終了してから２４時間後に行った。ラットが３０秒の探索時間後ギロチンドアが開かれ、暗い側に入るまでの到達時間（latency time）を３００秒まで測定した。その結果を表４に示す。到達時間が長いほど受動回避の学習と記憶がよいことを示す。【００７６】（２）実験結果表４から分かるように、本発明に係る組成物は対照群または陽性対照群に比べて記憶力増強効果が顕著であった。【００７７】【表４】【００７８】製剤実施例本発明の組成物は単独または薬剤学的に用いられる賦形剤とともに通常の方法に従って様々な医薬剤形の製造に使用できる。下記に製剤例を例示するが、本発明はこれに限定されるものではない。【００７９】＜製剤例１＞散剤の製造組成物ＡＬ−１の乾燥抽出物 ２ｇ乳糖 １ｇ前記の成分を混合し、気密包装に充填して散剤を製造した。【００８０】＜製剤例２＞錠剤の製造組成物ＡＬ−１６の乾燥抽出物 １００ｍｇトウモロコシ澱粉 １００ｍｇ乳糖 １００ｍｇステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ前記の成分を混合した後通常の錠剤の製造方法に従って打錠して錠剤を製造した。【００８１】＜製剤例３＞カプセル剤の製造組成物ＡＬ−１の乾燥抽出物 １００ｍｇトウモロコシ澱粉 １００ｍｇ乳糖 １００ｍｇステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ前記の成分を混合した後通常のゼラチンカプセルの製造方法に従ってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。【００８２】＜製剤例４＞注射剤の製造組成物ＡＬ−１６の乾燥抽出物 １００ｍｇ注射用蒸留水 適量ｐＨ調節剤 適量通常の注射剤の製造方法に従って活性成分を注射用蒸留水に溶解し、ｐＨを約７．５に調整した後全体を注射用蒸留水で２ｍｌ容量のアンプルに充填し、通常の方法に従って滅菌して注射剤を製造した。【００８３】＜健康飲料の製造＞健康飲料の総量を基準として実施例１で得られたＡＬ−１ １〜１０重量％、砂糖５〜１０重量％、クエン酸０．０５〜０．３重量％、カラメル０．００５〜０．０２重量％、ビタミンＣ０．１〜１重量％を混合し、これに蒸留精製水を加えてシロップを得た。前記シロップを８５〜９８℃で２０〜１８０秒間殺菌して冷却水と１：４の比率で混合した後炭酸ガスを０．５〜０．８２％注入してキキョウ抽出物を含有する炭酸飲料を製造した。一方、液状果糖（０．５％）、オリゴ糖（２％）、砂糖（２％）、食塩（０．５％）、水（７５％）のような副材料と実施例１で得られたＡＬ−１６を均質に配合して瞬間殺菌を行って健康飲料を製造した。 哺乳動物において退行性脳疾患を予防または治療するためのキキョウ抽出物の使用。 哺乳動物がヒトである請求項１記載の使用。 キキョウが２０年生以上の長生キキョウである請求項１記載の使用。 キキョウ抽出物がキキョウを水または有機溶媒で抽出したものである請求項１記載の使用。 キキョウ抽出物がキキョウ粉末に５〜１５倍の水を加えて８０〜１００℃で１〜２４時間抽出した後濾過して得られたものである請求項４記載の使用。 キキョウ抽出物がそれを含む組成物の形態で哺乳動物に投与され、この組成物は医薬組成物、食品組成物および飲料組成物からなる群から選ばれるものである請求項１記載の使用。 前記組成物が生薬材またはその抽出物をさらに含む請求項６記載の使用。 生薬材が、藁本、天魔、紫胡、当帰、桃仁、桂枝、大黄、甘草、川きゅう、陳皮、沢瀉、黄連、黄ごん、茯苓、芍薬、白朮、黄柏、山梔子、半夏、釣藤鈎、枳実、人参、麦門冬、遠志、石菖蒲、蒼朮、甘菊、防風、生姜、芒硝、大棗、丹参、桃仁、牡丹皮、地黄、薄荷、山薬、猪苓、何首烏、韭菜子、決明子、枸杞子、和羌活、杜仲、白花蛇舌草、三白草、茵陳蒿、知母、紅花、黄耆、石松子、銀杏の葉、黄精、蓮肉、竜骨、地骨皮、牛膝、熟地黄、黒ゴマ、柏子仁、麦芽、菟絲子、巴戟天、海松およびこれらの混合物からなる群から選ばれるものである請求項７記載の使用。 哺乳動物において記憶力を増進させるためのキキョウ抽出物の使用。 哺乳動物がヒトである請求項９記載の使用。 キキョウが２０年生以上の長生キキョウである請求項９記載の使用。 キキョウ抽出物がキキョウを水または有機溶媒で抽出したものである請求項９記載の使用。 キキョウ抽出物がキキョウ粉末に５〜１５倍の水を加え、８０〜１００℃で１〜２４時間抽出した後濾過して得られるものである請求項１２記載の使用。 キキョウ抽出物がそれを含む組成物の形態で哺乳動物に投与され、この組成物は医薬組成物、食品組成物および飲料組成物からなる群から選ばれる請求項９記載の使用。 前記組成物が生薬材またはその抽出物をさらに含む請求項１４記載の使用。 生薬材が藁本、天魔、紫胡、当帰、桃仁、桂枝、大黄、甘草、川きゅう、陳皮、沢瀉、黄連、黄ごん、茯苓、芍薬、白朮、黄柏、山梔子、半夏、釣藤鈎、枳実、人参、麦門冬、遠志、石菖蒲、蒼朮、甘菊、防風、生姜、芒硝、大棗、丹参、桃仁、牡丹皮、地黄、薄荷、山薬、猪苓、何首烏、韭菜子、決明子、枸杞子、和羌活、杜仲、白花蛇舌草、三白草、茵陳蒿、知母、紅花、黄耆、石松子、銀杏の葉、黄精、蓮肉、竜骨、地骨皮、牛膝、熟地黄、黒ゴマ、柏子仁、麦芽、菟絲子、巴戟天、海松およびこれらの混合物からなる群から選ばれるものである請求項１５記載の使用。 【課題】退行性脳疾患の効果的な予防および治療、および記憶力を効果的に増進させる薬理活性物質を提供すること。【解決手段】キキョウ（桔梗）抽出物の退行性脳疾患の予防および治療、または記憶力増進のための使用を提供する。