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| タイトル： | 公開特許公報(A)_慢性疲労症候群罹患リスクの予測方法 |
| 出願番号： | 2003185130 |
| 年次： | 2005 |
| IPC分類： | 7,C12N15/09,A61K45/00,A61P3/00,C12Q1/68,G01N33/483 |
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倉恒 弘彦 渡辺 恭良 成田 正明 成田 奈緒子 JP 2005013147 公開特許公報(A) 20050120 2003185130 20030627 慢性疲労症候群罹患リスクの予測方法 株式会社総合医科学研究所 303030922 倉恒 弘彦 500210855 渡辺 恭良 596037367 田中 光雄 100081422 高山 裕貢 100103230 齋藤 みの里 100087114 倉恒 弘彦 渡辺 恭良 成田 正明 成田 奈緒子 7 C12N15/09 A61K45/00 A61P3/00 C12Q1/68 G01N33/483 JP C12N15/00 A A61K45/00 A61P3/00 C12Q1/68 Z G01N33/483 F 11 ＯＬ 13 2G045 4B024 4B063 4C084 2G045AA13 2G045BA11 2G045DA13 2G045FB05 2G045JA01 4B024AA11 4B024BA80 4B024CA02 4B024CA05 4B024HA11 4B024HA19 4B063QA12 4B063QA19 4B063QQ03 4B063QQ42 4B063QR32 4B063QR62 4B063QS16 4B063QS25 4C084AA17 4C084MA01 4C084NA14 4C084ZC212 4C084ZC542 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は、慢性疲労症候群に罹患するリスクを予測する方法に関連する。本発明はまた、慢性疲労症候群に罹患するリスクを予測する方法において使用する配列を含む核酸にも関連する。さらに、本発明は、慢性疲労症候群に罹患している患者の効果的な処置方法にも関連する。【０００２】【従来の技術】慢性疲労症候群（ＣＦＳ）とは、これまで健康に生活していた人が風邪などに罹患したことをきっかけに、原因不明の激しい全身倦怠感に襲われ、それ以降健全な社会生活が送れなくなる病気である。１９９９年、厚生省の疲労調査研究班が１５〜６５才の男女４，０００名を対象に疲労の疫学調査を行ったところ、３５．８％の人々が半年以上続く慢性的な疲労を認めており、その約半数の人が疲労のために以前に比べ作業能力が低下していることが明らかになった。また、日常生活や社会生活に重大な支障をきたすＣＦＳの診断基準を満たす人が日本国民の約０．３％認められることも判明した。従って、慢性的な疲労は現代社会の経済的損失という観点からも大きな社会問題である。【０００３】ＣＦＳの正確な病態生理学は今日まで未知であるが、サイトカイン、ニューロペプチドまたは神経伝達物質が、患者において見出される異常な免疫反応および視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸の乱れの原因であると考えられている（非特許文献１、非特許文献２）。本発明者らは、１つの仮説として、社会心理的ストレスが慢性の疲労感に至るカスケードの存在を提唱してきた（非特許文献３）。しかし、同程度のストレス環境にあっても慢性的な疲労を感じない人と感じる人、および慢性疲労症候群に罹患する人としない人が存在することが知られており、このような違いをもたらす原因は、遺伝的素因も含め未解明である。【０００４】ＣＦＳの病理メカニズムに関わると考えられている神経伝達物質の１つに、セロトニン（５−ＨＴ）が挙げられる。セロトニンは、中枢神経系では主として脳幹の縫線核を起源とする神経系に存在し、１４種の異なる５−ＨＴ受容体を介して覚醒や意識、情動などの様々な脳機能を調整し、睡眠、食欲、痛みおよび炎症を調節することが知られている。いくつかの５−ＨＴアゴニスト負荷試験により、ＣＦＳ患者では５−ＨＴ−ＨＰＡ軸相互作用が乱れていることが示された（非特許文献２）。しかしながら、現在まで、セロトニンシステムに注目したＣＦＳ罹患リスクの予測方法は存在しなかった。【０００５】【非特許文献１】エイ・ジェイ・アール・パーカー（Ａ． Ｊ． Ｒ． Ｐａｒｋｅｒ）、ほか２名、「サイコロジカル・メディシン（Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、（英国）、２００１年、第３１巻、ｐ．１３３１−１３４５【非特許文献２】倉恒弘彦、ほか１３名、「ニューロイメージ（ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ）」、（米国）、２００２年、第１７巻、ｐ．１２５６−１２６５【非特許文献３】倉恒弘彦、「疲労物質と慢性疲労症候群」、炎症と免疫、２００２年、第１０巻、第５号、ｐ．５７４−５８０【０００６】【発明が解決しようとする課題】本発明の技術的課題は、ＣＦＳ罹患リスクの正確な予測方法を確立することである。さらに、ＣＦＳ罹患リスクが高く、かつ実際にＣＦＳに罹患した患者における、効果的なＣＦＳ処置方法を提供することも本発明の課題である。【０００７】【課題を解決するための手段】本発明者らは、慢性疲労症候群の発症と５−ＨＴＴＬＰＲの多型との関連性を世界で初めて見出した。この知見に基づき、慢性疲労症候群に罹患するリスクを予測する方法を完成させた。【０００８】本発明の第１の態様は、慢性疲労症候群罹患リスクの予測方法である。その方法は、被験対象から採取した細胞のゲノム中の５−ＨＴＴＬＰＲの遺伝子型を判定することを含む。【０００９】本発明の第２の態様は、慢性疲労症候群罹患リスクを予測するためのデータを収集する方法である。その方法は、被験対象から採取した細胞のゲノム中の５−ＨＴＴＬＰＲの遺伝子型を判定することを含む。【００１０】本発明の第３の態様は、慢性疲労症候群罹患リスクの予測に使用するための核酸である。その核酸は、ａ）配列番号２ないし配列番号４のいずれかの５−ＨＴＴＬＰＲ配列、ｂ）配列番号２ないし配列番号４のいずれかの５−ＨＴＴＬＰＲ配列において、１個または数個のヌクレオチドが欠失、置換および／または付加された配列、のいずれかの配列、またはそれらの相補的配列の全長または一部を含む。【００１１】本発明の第４の態様は、慢性疲労症候群の処置方法である。この方法では、慢性疲労症候群に罹患している患者の５−ＨＴＴＬＰＲの遺伝子型がＬであると判定された場合に、該患者に対して選択的セロトニン再取込み阻害剤（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｒｅｕｐｔａｋｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ＳＳＲＩ）および／または５−ＨＴアゴニストを投与する。【００１２】【発明の実施の形態】以下に、本発明を詳細に説明する。慢性疲労症候群（ＣＦＳ）とは、これまで健康に生活していた人が、風邪などに罹患したことをきっかけに原因不明の激しい全身倦怠感に襲われ、それ以降疲労感とともに微熱、頭痛、脱力感や、思考力の障害、抑うつなどの精神神経症状などが長期にわたって続くため、健全な社会生活が送れなくなる疾患である。本発明における「慢性疲労症候群」または「ＣＦＳ」は、Ｆｕｋｕｄａ らが提唱した臨床基準（Ｆｕｋｕｄａ Ｋ， ｅｔ ａｌ． Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９４； １２１（１２）： ９５３−９）または米国疾患制御予防センターのガイドライン（Ｂｏｃｋ Ｇ， Ｗｈｅｌａｎ Ｊ 編、Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｗｉｌｅｙ； １９９３：８３−１０１ 中の Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ： ｔｈｅ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ）に該当する疾患と定義される。【００１３】ＣＦＳの病因論について種々の議論がなされているが、本発明者らは、セロトニン（５−ＨＴ）システムに着目した。前述のように、５−ＨＴ神経システムは様々な脳機能を調整し、非常に複雑であるが、単一のタンパク質である５−ＨＴトランスポーター（５−ＨＴＴ）によって制御されている。５−ＨＴＴは、細胞外環境からの５−ＨＴ再取込みを制御することにより、シナプスに存在する５−ＨＴの量を調節し、５−ＨＴおよびその受容体間の相互作用の期間と強度を調節する（Ｂｌａｋｅｌｙ ＲＤ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ；３５４：６６−７０， １９９１， Ｌｅｓｃｈ Ｋ−Ｐ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２７４；１５２７−３０：１９９６）。【００１４】５−ＨＴＴ遺伝子（５−ｈｔｔ）の転写開始点の約１ｋｂ上流にある、反復配列からなる領域（ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ 受託番号Ｙ１３１４７）には、多型が報告されている（Ａ． Ｈｅｉｌｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒａｌ． Ｔｒａｎｓｍ．， １０２， ２４７ （１９９５）； Ａ． Ｈｅｉｌｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ６６， ２６２１ （１９９６））。５−ＨＴＴ遺伝子関連多型領域（５−ＨＴＴＬＰＲ）とも呼ばれるその領域は、ｃｃｃｃｃｃｔｇｃａａｃｃｔｃｃｃ（配列番号１）の塩基配列またはこれに類似する配列が１４回（Ｓ型：配列番号２）または１６回（Ｌ型：配列番号３）反復した配列からなる。極めてまれに、それ以上の反復回数（１８回、２０回など）の配列も存在するが、それらは全てＸＬ型と分類されている（一例を配列番号４に示す）。本明細書では、５−ＨＴＴ遺伝子の翻訳開始点の上流に位置する調節領域を５−ＨＴＴ遺伝子５’上流領域と表し、５−ＨＴＴ遺伝子５’上流領域中の反復配列部分を５−ＨＴＴ遺伝子関連多型領域または５−ＨＴＴＬＰＲと表す。【００１５】本発明者らは、セロトニンシステムに関連する様々な遺伝子に関し、ＣＦＳを罹患している成人と健康な成人の遺伝子型を統計学的に比較して、ＣＦＳ患者に多い遺伝子型を見出した（実施例参照）。即ち、ＣＦＳ患者は、Ｌ型の５−ＨＴＴＬＰＲを有する割合が有意に高かった。他のセロトニンシステム関連多型である５−ＨＴ２Ａ受容体プロモーター多型と５−ＨＴＴイントロン２ＶＮＴＲ多型が、ＣＦＳ患者と対照との間に有意な差異を示さなかったことを考慮すると、５−ＨＴＴＬＰＲのＬ型とＣＦＳ罹患との間に強い関連があることは明らかである。【００１６】インビトロの転写アッセイにより、ヒト５−ｈｔｔの転写活性が５−ＨＴＴＬＰＲによって調節され、Ｌ型の転写活性がＳ型よりも高いことが示された（Ｋ． Ｐ． Ｌｅｓｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４， １５２７ （１９９６））。従って、理論によって制限されるわけではないが、Ｌ型の５−ＨＴＴＬＰＲを有するヒトでは、Ｓ型のヒトと比較して５−ＨＴＴ量が多く、セロトニン再取込み効率が高いことが推測される。即ち、Ｌ型のヒトではセロトニンが活発に再取込みされるため、５−ＨＴ受容体と相互作用できる有効なセロトニンが少ないと考えられる。【００１７】本発明は、上記の研究結果を利用して慢性疲労症候群罹患リスクの予測を可能にしたことを特徴としている。本発明における「慢性疲労症候群罹患リスク」とは、慢性疲労症候群に罹患しやすい傾向を意味し、該リスクを有するヒトは、有さないヒトと比較して、一定の環境においてＣＦＳを発症する可能性が高い。【００１８】以下に、本発明の各態様について具体的に説明する。本発明の慢性疲労症候群罹患リスクの予測方法は、被験対象から採取した細胞のゲノム中の５−ＨＴＴＬＰＲの遺伝子型を判定することを含む。本発明の「被験対象」とは、ＣＦＳに罹患する可能性のある哺乳動物、特にヒト、ウマ、愛玩動物を意味するが、ＣＦＳに罹患している対象に対しても本発明の方法を使用できる。細胞は被験対象のいかなる組織から採取してもよく、血液から採取するのが容易である。【００１９】５−ＨＴＴＬＰＲの遺伝子型の判定には、ａ）被験対象から採取した細胞からゲノムを抽出する段階、ｂ）５−ＨＴＴＬＰＲを含む遺伝子を増幅して核酸断片を得る段階、およびｃ）ｂ）で得られた核酸断片中の５−ＨＴＴＬＰＲの遺伝子型を判定する段階、が含まれる。段階ａ）では、市販の核酸抽出キットなどを使用して細胞中のゲノムを単離する。場合によっては、段階ｂ）で使用する核酸増幅用成分がゲノムに接近し得る程度に細胞を溶解するだけでよく、他の細胞成分からゲノムを単離しなくてもよい。【００２０】段階ｂ）では、ＰＣＲ法、ＲＮＡポリメラーゼを利用する核酸増幅法、鎖置換増幅法などで５−ＨＴＴＬＰＲ遺伝子を増幅する。最も一般的なＲＣＲ法による増幅では、５−ＨＴＴＬＰＲの上流および下流に位置する配列を有するオリゴヌクレオチドをプライマーとして使用して、５−ＨＴＴＬＰＲ部分の核酸を増幅させる。増幅させる核酸は、５−ＨＴＴ遺伝子５’上流領域中の、配列番号２ないし４のいずれかの５−ＨＴＴＬＰＲの配列を含んでいれば、どのような長さであってもよい。当業者は、５−ＨＴＴＬＰＲを含む核酸の増幅に使用するプライマーを適宜設計し、合成することができる。プライマーとして使用するオリゴヌクレオチドは、約１５個から約５０個、好ましくは約１５個から３５個のヌクレオチドからなる。一例として、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６； ２７４； １５２７−１５３０ の配列の場合、５−ＨＴＴ遺伝子５’隣接調節領域のヌクレオチド−１４１６位から−１３９７位、および−９１０位から−８８８位に基づくオリゴヌクレオチドプライマー、５’−ＧＧＣＧＴＴＧＣＣＧＣＴＣＴＧＡＡＴＧＣ（配列番号５）および５’−ＧＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＴＧＧＡＣＡＡＣＣＡＣ（配列番号６）を使用すると、各々Ｓ型、Ｌ型、またはＸＬ型の５−ＨＴＴＬＰＲに相当する、４８４、５２８ｂｐ、またはそれ以上の長さの断片が得られる。５−ＨＴＴＬＰＲ遺伝子の増幅に使用するプライマーのオリゴヌクレオチドは、段階ｃ）で遺伝子型を判定するために、蛍光物質や放射性同位元素などで標識化されていてもよい。【００２１】段階ｃ）では、ｂ）で得られた核酸断片中の５−ＨＴＴＬＰＲの遺伝子型を判定する。本発明の方法では、公知のＤＮＡシークエンス法やＤＮＡチップを使用する方法などいかなる手段で遺伝子型を判定してもよい。特に、最も簡便な方法は、当分野で日常的に使用されている電気泳動法（アガロースゲル電気泳動、アクリルアミド電気泳動など）である。５−ＨＴＴＬＰＲ多型間には約４４ｂｐずつの配列長の差異があるので、この方法により容易に遺伝子型を判定できる。【００２２】本発明では、５−ＨＴＴＬＰＲの遺伝子型がＬ型である被験対象は、慢性疲労症候群罹患リスクが高いと予測する。まれに見られるＸＬ型である被験対象も、Ｌ型と同様に慢性疲労症候群罹患リスクが高いと予測する。本明細書では、「遺伝子型がＳ型である」とは、対立遺伝子の両方ともがＳ型であることを意味し、「遺伝子型がＬ型である」とは、対立遺伝子の少なくとも一方がＬ型であることを意味し、同様に、「遺伝子型がＸＬ型である」とは、対立遺伝子の少なくとも一方がＸＬ型であることを意味する。但し、ＸＬ型とＬ型の両方の対立遺伝子を有する被験対象の遺伝子型は、ＸＬ型に含める。【００２３】本発明の第２の態様は、被験対象から採取した細胞のゲノム中の５−ＨＴＴＬＰＲの遺伝子型を判定することを含む、慢性疲労症候群罹患リスクを予測するためのデータを収集する方法である。その具体的方法は、上記の第１の態様と同様である。【００２４】本発明の第３の態様は、慢性疲労症候群罹患リスクの予測に使用するための配列であって、ａ）配列番号１ないし配列番号４のいずれかの５−ＨＴＴＬＰＲ配列、またはｂ）配列番号１ないし配列番号４のいずれかの５−ＨＴＴＬＰＲ配列において、１個または数個のヌクレオチドが欠失、置換および／または付加された配列、のいずれかの配列、またはそれらの相補的配列の全長または一部を含む核酸である。５−ＨＴＴＬＰＲを含む５−ＨＴＴ遺伝子５’隣接調節領域の塩基配列は、、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６； ２７４； １５２７−１５３０ で公開されている。この配列には、Ｓ型（配列番号２）、Ｌ型（配列番号３）およびＸＬ型（配列番号４など）が存在する。核酸は、デオキシリボヌクレオチドからなるＤＮＡ、リボヌクレオチドからなるＲＮＡ、またはデオキシリボヌクレオチドとリボヌクレオチドの両者からなる核酸であってよく、ヌクレオチド類似体を含有してもよい。これらの核酸は１本鎖または２本鎖であり得る。「全長または一部を含む核酸」とは、ａ）またはｂ）の配列の全長または一部に加えて、例えば５−ＨＴＴＬＰＲ隣接領域の配列、リンカー配列、ベクターの配列などの、５−ＨＴＴＬＰＲ配列の遺伝子型を判定するために必要とされる配列も含み得ることを意味する。【００２５】本発明の第４の態様は、慢性疲労症候群の処置方法である。この方法では、慢性疲労症候群に罹患している患者の５−ＨＴＴＬＰＲの遺伝子型がＬ型であると判定された場合に、該患者に対して選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および／または５−ＨＴアゴニストを投与する。これは、Ｌ型のヒトでは５−ＨＴＴ量が多く、セロトニンが活発に再取込みされるため、５−ＨＴ受容体と相互作用できる有効なセロトニンが少ないという本研究で得られた知見に基づく、効果的な処置方法である。本発明で使用するＳＳＲＩには、フルボキサミン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン水和物などが含まれ、これらの投与方法および用量は、処置にあたる医師の判断に従って任意に選択できる。【００２６】本発明は文部科学省科学技術振興調整費生活者ニーズ対応研究「疲労および疲労感の分子・神経メカニズムとその防御に関する研究」の成果である。【００２７】【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。【００２８】本研究では、我々はＣＦＳ患者および対照における５−ＨＴＴＬＰＲのヌクレオチド配列を調べた。大阪大学病院で処置された７８人の患者（３５．６７±８．２歳）が本研究に参加した。ＣＦＳの診断は、Ｆｕｋｕｄａ らが提唱した臨床基準（Ｆｕｋｕｄａ Ｋ， ｅｔ ａｌ． Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９４； １２１（１２）： ９５３−９）に基づいて行った。研究に先立ち、各患者から書面によるインフォームド・コンセントを得、大阪大学の倫理委員会の承認を受けた。対照は、５０人の健康なボランティア（２８．０±８．４歳）であった。【００２９】各患者および対照から血液を採取し、Ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ （Ｐｒｅｐｍａｎ Ｕｌｔｒａ， Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ， Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ， ＣＡ， ＵＳＡ） を使用して、ゲノムＤＮＡを抽出した。抽出したＤＮＡを、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ２００１； １０７（４）：６９０−６９２ に記載されているように、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）で増幅した。５−ＨＴＴＬＰＲに隣接し、５−ＨＴＴ遺伝子５’隣接調節領域のヌクレオチド−１４１６位から−１３９７位（配列番号５）および−９１０位から−８８８位（配列番号６）に相当するオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、各々Ｓ型、Ｌ型またはＸＬ型対立遺伝子に相当する、４８４、５２８または６１３ｂｐの断片を生成させた。２％アガロースゲル電気泳動、続く臭化エチジウム染色により、生じたＰＣＲ産物を可視化し、遺伝子型を判定した。遺伝子型の分布および５−ＨＴＴＬＰＲの対立遺伝子頻度を、ピアソンのχ２検定とフィッシャーの直接法により、ＣＦＳ患者と対照との間で統計的に分析した。結果を表１に示す。【００３０】【表１】【００３１】表１の通り、我々は、遺伝子型分布（ピアソンのχ２検定とフィッシャーの直接法によりｐ＜０．０５）と対立遺伝子頻度（ピアソンのχ２検定とフィッシャーの直接法によりｐ＜０．０５）の両方で、ＣＦＳ患者と対照との間に５−ＨＴＴＬＰＲ多型分布の有意な差異を見出した。我々が調べた他の２つの５−ＨＴ関連多型である、５−ＨＴ２Ａ受容体プロモーター多型と５−ＨＴＴイントロン２ＶＮＴＲ多型は、ＣＦＳ患者と対照との間に有意な差異を示さなかったので（データ不掲載）、我々は５−ＨＴＴＬＰＲがＣＦＳの病態生理と密接に関連していると考察する。【００３２】【発明の効果】本発明により、慢性疲労症候群罹患リスクを簡単かつ迅速に予測することが可能になる。このことは、慢性疲労症候群の処置や予防に有用である。【配列表】 被験対象から採取した細胞のゲノム中の５−ＨＴＴＬＰＲの遺伝子型を判定することを含む、慢性疲労症候群罹患リスクの予測方法。 遺伝子型がＬ型またはＸＬ型である場合に慢性疲労症候群罹患リスクが高いと予測する、請求項１に記載の予測方法。 細胞が血液から採取される、請求項１または２に記載の予測方法。 ＰＣＲ法により遺伝子を増幅させることを含む、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の予測方法。 遺伝子型の判定がＤＮＡの電気泳動度の比較により実行される、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の予測方法。 慢性疲労症候群罹患リスクを予測するためのデータを収集する方法であって、被験対象から採取した細胞のゲノム中の５−ＨＴＴＬＰＲの遺伝子型を判定することを含む方法。 細胞が血液から採取される、請求項６に記載の方法。 ＰＣＲ法により遺伝子を増幅させることを含む、請求項６または請求項７に記載の方法。 遺伝子型の判定がＤＮＡの電気泳動度の比較により実行される、請求項６ないし請求項８のいずれかに記載の方法。 慢性疲労症候群罹患リスクの予測に使用するための配列であって、ａ）配列番号２ないし配列番号４のいずれかの５−ＨＴＴＬＰＲ配列、またはｂ）配列番号２ないし配列番号４のいずれかの５−ＨＴＴＬＰＲ配列において、１個または数個のヌクレオチドが欠失、置換および／または付加された配列、のいずれかの配列、またはそれらの相補的配列の全長または一部を含む核酸。 慢性疲労症候群に罹患している患者の５−ＨＴＴＬＰＲの遺伝子型がＬであると判定された場合に、該患者に対してＳＳＲＩおよび／または５−ＨＴアゴニストを投与する、慢性疲労症候群の処置方法。 【課題】慢性疲労症候群罹患リスクを予測すること。【解決手段】ａ）被験対象から採取した細胞からゲノムを抽出する段階、ｂ）５−ＨＴＴＬＰＲを含む遺伝子を増幅して核酸断片を得る段階、およびｃ）ｂ）で得られた核酸断片中のセロトニントランスポーター遺伝子関連多型領域（５−ＨＴＴＬＰＲ）の遺伝子型を判定する段階、の各段階により、被験対象の５−ＨＴＴＬＰＲの遺伝子型を判定する。遺伝子型はＳ型、Ｌ型またはＸＬ型のいずれかであり、Ｌ型またはＸＬ型の場合に慢性疲労症候群罹患リスクが高いと予測される。【選択図】なし